直徑≤5 cm的臨床早中期非小細(xì)胞肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)學(xué)預(yù)測模型的建立

范懿魏 任衛(wèi)東 史宏?duì)N 束余聲 陸世春 孫超 王霄霖

揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院胸外科225001

隨著人們健康意識的增強(qiáng)和低劑量胸部CT在臨床的廣泛應(yīng)用,早期肺癌的檢出率明顯提高。據(jù)報道新診斷的肺癌病例中80%以上為直徑≤5 cm的臨床早中期肺癌[1]。對于沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者而言,根治性手術(shù)是獲得最佳預(yù)后的理想治療方案。但對于有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ期患者,即使接受了手術(shù)治療,其術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和死亡的風(fēng)險仍較高。從治療角度看,Ⅲ期肺癌可為可切除和不可切除兩大類。雖然目前外科手術(shù)技術(shù)不斷進(jìn)步,但對于可切除的局部晚期NSCLC(Ⅲa/N2)患者而言,單純手術(shù)切除術(shù)后5年生存率僅20%～35%[2],且術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率皆較高。近年來對于Ⅲa/N2期NSCLC患者的治療理念已經(jīng)從手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樾螺o助治療或者根治性同步放化療后再行手術(shù)[3]。因此,準(zhǔn)確的術(shù)前分期,特別是對縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的精準(zhǔn)評估,這對肺癌的治療及預(yù)后具有重要意義。

有報道稱Ⅲa/N2期NSCLC約占所有NSCLC的25%～33.3%[4],考慮到有創(chuàng)操作的潛在風(fēng)險、病理結(jié)果的假陰性及經(jīng)濟(jì)狀況等客觀因素,這一比例并不值得臨床醫(yī)師對所有NSCLC患者在術(shù)前常規(guī)進(jìn)行縱隔淋巴結(jié)準(zhǔn)確分期。因此如何在術(shù)前識別縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險患者,并指導(dǎo)臨床醫(yī)師進(jìn)行無創(chuàng)和/或侵入性的檢查成為推進(jìn)術(shù)前分期的關(guān)鍵。這也使得進(jìn)行術(shù)前縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估及建立預(yù)測模型顯得更有價值。

近年來國內(nèi)外學(xué)者通過對NSCLC患者資料的分析研究,建立了相關(guān)數(shù)學(xué)預(yù)測模型,如VA模型[5]、Fudan模型[6]。但這兩個模型建立時間較早,且都沒有進(jìn)行外部病例的驗(yàn)證,限制了其應(yīng)用價值。本研究擬在前人研究的基礎(chǔ)上,結(jié)合本地區(qū)NSCLC患者的臨床資料和影像特征,遴選出對直徑≤5 cm的臨床早中期NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有統(tǒng)計學(xué)意義的敏感而可靠的獨(dú)立危險因素,構(gòu)建數(shù)學(xué)預(yù)測模型,預(yù)測縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率,為制定其最佳診療決策提供重要的數(shù)據(jù)支持和臨床可行性分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2012年1月至2017年8月?lián)P州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院胸外科收治的經(jīng)手術(shù)治療的NSCLC患者737例。經(jīng)過篩選,符合入組標(biāo)準(zhǔn)的共608例,入組患者均簽署知情同意書。將入組的病例以3∶1的比例分為2組,分組方法采用SPSS隨機(jī)數(shù)字生成器分組法。前者為建模組456例,用于建立模型;后者為驗(yàn)證組152例,用于進(jìn)行模型的外部驗(yàn)證及與其他模型的比較。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤直徑≤5 cm,且病理明確診斷為NSCLC;(2)術(shù)前CT顯示縱隔淋巴結(jié)直徑≤1 cm且排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(3)經(jīng)手術(shù)治療并接受系統(tǒng)縱隔淋巴結(jié)清掃或采樣;(4)單發(fā)病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)證實(shí)有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(2)術(shù)前接受新輔助治療、靶向或其他治療;(3)既往有肺癌病史;(4)轉(zhuǎn)移性肺癌;(5)病例資料不完整者。本研究符合 《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 臨床病史資料 統(tǒng)計患者的一般資料,包括性別,年齡,臨床癥狀(包括咳嗽、痰血、胸痛、消瘦等),吸煙史,吸煙量,既往腫瘤史,肺癌家族史,肺部基礎(chǔ)病史(COPD、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等)。其中,有吸煙史為就診時未戒煙、己戒煙但既往曾吸煙。肺癌家族史僅限與患者具有血緣關(guān)系的直系親屬。

1.3 影像學(xué)特征 統(tǒng)計患者的影像學(xué)資料,包括腫瘤部位(左肺或右肺、上葉或中下葉、周圍型或中央型),腫瘤直徑,特征性影像學(xué)表現(xiàn)(分葉、邊界、毛刺、胸膜牽拉征)。本研究術(shù)前CT影像學(xué)評估由2位高年資主治及以上職稱的影像科醫(yī)師進(jìn)行。腫瘤中心位于肺實(shí)質(zhì)內(nèi)1/3范圍者為中央型肺癌,位于肺實(shí)質(zhì)外2/3范圍者為周圍性肺癌。腫瘤直徑指CT測量的腫瘤最大橫斷面長徑,單位為cm。

1.4 病理結(jié)果及淋巴轉(zhuǎn)移情況 統(tǒng)計患者術(shù)后病理情況(病理類型、分化程度、脈管浸潤),淋巴轉(zhuǎn)移情況(累及站數(shù)及個數(shù))。病理分期依據(jù)國際肺癌研究學(xué)會更新的第八版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[7]。病理類型分為腺癌或腺鱗癌及非腺癌(鱗癌、類癌、大細(xì)胞癌等)。淋巴結(jié)分組方法參照MD-ATS肺癌區(qū)域淋巴結(jié)分布圖[8]。系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃的標(biāo)準(zhǔn)為：清掃上縱隔淋巴結(jié)(右側(cè)2R和4R組,左側(cè)第4L、第5和第6組)、隆凸下淋巴結(jié)(第7組)、下縱隔淋巴結(jié)(第8和第9組)、肺內(nèi)淋巴結(jié)(第11、12組)、肺門淋巴結(jié)(第10組),清掃至少3站縱隔淋巴結(jié),6個以上縱隔淋巴結(jié)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。在單因素分析中,計量資料以表示,符合正態(tài)分布、方差齊的計量資料,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),不符合正態(tài)分布的計量資料間比較采用秩和檢驗(yàn);計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用Pearson'sχ2檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn)。建模組資料通過單因素分析法判斷影響直徑≤5 cm的臨床早中期NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素,P＜0.2的變量進(jìn)入多因素分析[9]。通過多因素Logistic回歸后退分析法遴選出判斷直徑≤5 cm的臨床早中期NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。根據(jù)篩選得到的條件建立二元Logistic回歸數(shù)學(xué)模型。采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評估模型的擬合程度。通過受試者工作特征曲線下面積(area under the curve,AUC)評估預(yù)測模型的準(zhǔn)確性。通過約登指數(shù)確定最佳cut-off值。驗(yàn)證組患者資料帶入本模型,利用χ2檢驗(yàn)判斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移實(shí)際與預(yù)測的一致程度,并用Kappa值評價一致率。針對各模型的不同危險因素,將驗(yàn)證組資料帶入各模型,計算AUC,比較各模型的預(yù)測能力。

2 結(jié)果

2.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 建模組患者中男240例(52.63%),女216例(47.37%);年齡(60.14±9.62)歲,年齡范圍為28～82歲。所有患者均行手術(shù)治療,并接受系統(tǒng)縱隔淋巴結(jié)清掃或采樣。清掃縱隔淋巴結(jié)站數(shù)為(3.95±0.79)站。其中有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的共55例(12.06%),按是否有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移組即p N2(+)組和未轉(zhuǎn)移組即p N2(-)組。

2.2 單因素分析結(jié)果 單因素分析顯示p N2(+)組和p N2(-)組患者年齡分別為(57.45±6.94)歲和(60.51±9.88)歲,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.88,P=0.008)。p N2(+)組和p N2(-)組患者腫瘤直徑分別為(3.10±0.87)cm和(2.44±1.08)cm,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-4.38,P＜0.001)。中央型患者出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率明顯高于周圍型患者(19.75%比10.97%,χ2=3.14,P=0.076)。腫瘤位于中下葉患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率高于上葉(15.60%比8.82%,χ2=4.92,P=0.027)。胸部CT見有胸膜牽拉征的患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率高于無牽拉征者(17.51%比8.60%,χ2=8.11,P=0.004)。病理類型為腺癌或腺鱗癌的患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率高于非腺癌患 者(13.37%比7.22%,χ2=2.73,P=0.099)。術(shù)后病理有脈管浸潤患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率高于無脈管浸潤者(38.10%比10.80%,χ2=11.61,P=0.002)。見表1。由于本研究建立模型的意義是前瞻性預(yù)測直徑≤5 cm的臨床早中期NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率,因此最終納入多因素Logistic回歸的變量應(yīng)為術(shù)前可明確的指標(biāo),故脈管浸潤未納入多因素分析。

2.3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果 上述6項(xiàng)危險因素納入多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示患者年齡、腫瘤直徑、腫瘤部位(中央型或周圍型)、胸膜牽拉征、病理類型5項(xiàng)因素在直徑≤5 cm的臨床早中期NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的差異有統(tǒng)計學(xué)意義,是判斷直徑≤5 cm的臨床早中期NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素(表2)。

2.4 建立數(shù)學(xué)預(yù)測模型 通過對建模組資料進(jìn)行相關(guān)分析,建立的數(shù)學(xué)預(yù)測模型為P=ex/(1+ex),x=-2.831+(0.825×腫瘤直徑)+(1.53×中央型)+(0.779×胸膜牽拉征)+(1.883×病理類型)-(0.06×年齡),其中e為自然對數(shù),年齡單位為年,腫瘤直徑單位為cm。腫瘤部位中“1”代表中央型,“0”代表周圍型。病理類型中“1”代表腺癌或腺鱗癌,“0”代表非腺癌。胸膜牽拉征中 “1”為有,“0”為無。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示預(yù)測值和觀察值之間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.139)。

2.5 受試者工作特征曲線及cut-off值的選取 本研究模型的AUC為0.763(95%CI：0.697～0.829),見圖1。本研究的約登指數(shù)為0.419,但本研究旨在術(shù)前預(yù)測縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險,提高術(shù)前高風(fēng)險患者的篩查能力,所以在cut-off值的選取上對敏感度要求更高,綜合考慮后設(shè)定本研究的最佳cut-off值為0.3。當(dāng)P＞0.3時為縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險患者,P≤0.3時為低風(fēng)險患者。

表1 建模組患者單因素分析結(jié)果

表2 建模組患者多因素分析結(jié)果

表3 驗(yàn)證組患者一致性檢驗(yàn)情況分析結(jié)果(例)

圖1 本研究模型的受試者工作特征曲線

2.6 數(shù)學(xué)模型的一致性驗(yàn)證 驗(yàn)證組患者中男82例(53.95%),女70例(46.05%);年齡(61.41±9.21)歲,年齡范圍為32～79歲。清掃縱隔淋巴結(jié)站數(shù)為(3.93±0.8)站。其中有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的共16例(10.53%)。將驗(yàn)證組資料代入本研究模型中,以P=0.3為cut-off值。本組資料中縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險患者21例(13.82%),低風(fēng)險患者131例(86.18%),預(yù)測結(jié)果與實(shí)際病理結(jié)果進(jìn)行交叉分析評價一致性。由表3可以得出,該模型的敏感度為68.75%(11/16),特異度為92.65%(126/136)。一致性檢驗(yàn)Kappa值為0.54(95%CI：0.336～0.744,P＜0.001),具有中等強(qiáng)度一致性。

2.7 各模型間的比較 本研究建立的模型為x=-2.831+(0.825×腫瘤直徑)+(1.53×中央型)+(0.779×胸膜牽拉征)+(1.883×病理類型)-(0.06×年齡)。VA模型為x=-1.806+(0.955×腺癌)+(0.876×異常胸片)+(0.749×中央型)+(0.485×臨床癥狀)+(0.435×腫瘤直徑)-[0.408×(年齡＞65)][5]。Fudan模型為x=-3.449+(1.018×腫瘤直徑)+(1.164×中心型)+(1.263×腺癌)-(0.026×年齡)[6]。

將驗(yàn)證組資料帶入本模型及VA模型中,繪制ROC曲線并計算AUC,本模型的AUC(0.769,95%CI：0.615～0.924)高于VA模型(0.665,95%CI：0.516～0.814),見圖2。由于Fudan模型研究對象是腫塊直徑≤3 cm的NSCLC患者,所以選取驗(yàn)證組中直徑≤3 cm患者101例,對本模型和Fudan模型進(jìn)行比較,本模型的AUC(0.722,95%CI：0.52～0.924)高于Fudan模型(0.714,95%CI：0.53～0.898),見圖3。

圖2 驗(yàn)證組資料在本模型和VA模型中驗(yàn)證的受試者工作特征曲線比較

3 討論

過去的30年中,疾病預(yù)測模型在公共衛(wèi)生和臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域不斷發(fā)展,除了最初的心血管病外,高血壓、糖尿病、癌癥等其他疾病研究領(lǐng)域也都開始了對預(yù)測模型的探索[10]。預(yù)測模型很重要的一個應(yīng)用是對人群疾病發(fā)病風(fēng)險按照概率大小進(jìn)行分層,如高危和低危,對風(fēng)險概率不同的群體進(jìn)行有針對性的處理。臨床工作者在臨床實(shí)踐中應(yīng)用預(yù)測模型,可以快速準(zhǔn)確的篩選出高?；颊?進(jìn)行有針對性的干預(yù)。

本研究通過對建模組資料的分析,篩選出年齡、腫瘤部位(中央型或周圍型)、腫瘤直徑、胸膜牽拉征、病理類型這5項(xiàng)獨(dú)立危險因素。我們發(fā)現(xiàn)年齡越小、腫瘤直徑越大、中央型腫瘤、有胸膜牽拉征、腺癌或腺鱗癌的患者發(fā)生縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率越大,這與國內(nèi)外文獻(xiàn)中相關(guān)報道類似[11-15]。但本研究較其他模型增加了影像學(xué)特征的分析,結(jié)果顯示胸膜牽拉征是直徑≤5 cm的臨床早中期NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。胸膜牽拉征是由于腫瘤內(nèi)反應(yīng)性纖維化、瘢痕形成,收縮牽拉臨近臟層胸膜所致。有學(xué)者認(rèn)為原發(fā)腫瘤病灶若發(fā)生局部胸膜侵犯會對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移造成影響,這可能與腫瘤的局部微轉(zhuǎn)移有關(guān)[14]。本研究中有胸膜牽拉征的患者縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率明顯高于無牽拉征者(17.51%比8.60%,P=0.004)。

圖3 驗(yàn)證組資料在本模型和Fudan模型中驗(yàn)證的受試者工作特征曲線比較

在與其他兩個模型的比較中,我們發(fā)現(xiàn)本研究建立的數(shù)學(xué)預(yù)測模型的準(zhǔn)確率更高。VA模型的樣本中只有不到一半的患者接受了CT掃描。而X線胸片對縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度及特異度均較低,這限制了其模型的預(yù)測能力和準(zhǔn)確性。同時該模型認(rèn)為腫瘤直徑≥3.6 cm以及年齡≤65歲是縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素,且在模型中這兩個變量為二分類變量,這使得不同年齡、不同腫瘤大小的患者很難通過此模型得到一個精確的個體化預(yù)測概率值。而且本研究發(fā)現(xiàn)年輕的患者出現(xiàn)侵襲性的可能性更高,所以65歲的cut-off值可能導(dǎo)致較多的假陰性結(jié)果。Fudan模型研究對象是腫塊直徑≤3 cm的NSCLC患者,而本模型的研究對象是直徑≤5 cm的臨床早中期NSCLC患者,較Fudan模型適用范圍更廣。同時本模型較Fudan模型增加了影像學(xué)特征的分析,準(zhǔn)確性較之更高。

本研究模型與用于計算孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性的臨床預(yù)測模型類似[17-18]。孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性預(yù)測模型已廣泛應(yīng)用,并被肺結(jié)節(jié)診治中國專家共識(2018年版)[19]推薦使用,甚至已有相關(guān)應(yīng)用軟件被開發(fā)。本研究設(shè)計的模型將在手術(shù)前給患者和臨床醫(yī)師提供治療決策的支持。有研究表明,目前用于評估縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢查方式包括單一檢查(胸部CT)、雙重檢查(胸部CT+PET/CT)或三重檢查(胸部CT+PET/CT+有創(chuàng)檢查)。盡管很多學(xué)者推薦采用雙重或三重方法進(jìn)行分期,但有數(shù)據(jù)顯示采用雙重方法分期的患者不到30%,而采用三重方法進(jìn)行分期的患者僅為5%[20]。本預(yù)測模型對符合要求的NSCLC患者進(jìn)行術(shù)前縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測,對篩選出的高風(fēng)險患者建議進(jìn)一步明確縱隔淋巴結(jié)性質(zhì)。對檢查方法的選擇,我們的建議是既要考慮所在醫(yī)院的硬件設(shè)施及技術(shù)水平,又要考慮患者的經(jīng)濟(jì)、健康狀況。

在設(shè)置cut-off值時,我們需要權(quán)衡假陽性和假陰性結(jié)果出現(xiàn)的危害。假陽性結(jié)果會造成不必要的有創(chuàng)檢查和加重患者的緊張情緒。而假陰性結(jié)果往往會造成過度手術(shù),增加患者的痛苦。本研究設(shè)置的cut-off值為0.3。對此不同的外科醫(yī)師可能選擇不同的cut-off值,但不可否認(rèn)的是本模型提供了量化的預(yù)測概率,可以將其納入決策過程,并有助于診斷策略的成本效益選擇。

隨著預(yù)測模型的不斷深入研究,越來越多的影響因素將被納入,模型的準(zhǔn)確性將會大大提升。盡管數(shù)學(xué)預(yù)測模型并不能夠代替病理診斷,但不容否認(rèn),它為直徑≤5 cm的臨床早中期NSCLC縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷提供了更加客觀的依據(jù),成為一種重要的臨床評估手段,對診斷與治療方案的選擇具有重要價值和臨床應(yīng)用潛力。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突