地榆在創(chuàng)面修復(fù)中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

郇曉宇，孫 慶

地榆為薔薇科植物地榆（Sanguisorba of ficinalis L.）或長(zhǎng)葉地榆 （Sanguisorba of ficinalis L.var.Longifolia Bert.)的干燥根，“其性微寒，味苦、酸、澀，主歸肝經(jīng)、大腸經(jīng)”，地榆具有涼血止血、解毒斂瘡的功效。地榆始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，“主婦人乳痛，七傷，帶下病，止痛，除惡肉，止汗，療金瘡”；《名醫(yī)別錄》記載地榆“止膿血，諸惡瘡熱瘡，補(bǔ)絕傷，產(chǎn)后內(nèi)塞，可作金瘡膏，消酒，除渴，明目”；《證類本草》記載地榆“主婦人乳痛，七傷，帶下病，止痛，除惡肉，止汗，療金瘡，止膿血，諸惡瘡，熱瘡，消酒，除消渴，補(bǔ)絕傷，產(chǎn)后內(nèi)塞，可作金瘡膏”。故地榆常用來治療癰腫瘡毒、水火燙傷、血熱出血等癥，被譽(yù)為“水火燙傷之要藥”，是治療皮膚創(chuàng)傷損害的常用中藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，地榆含有皂苷、鞣質(zhì)、多糖、黃酮為主的多種活性成分，具有止血、抗炎消腫、抗菌、修復(fù)表皮等多種藥理作用。本文就地榆在創(chuàng)面修復(fù)中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 地榆對(duì)創(chuàng)面修復(fù)的間接作用

傷口愈合是指在各種損傷因素造成組織喪失后，通過再生、修復(fù)和重建等方法修復(fù)局部組織的一系列病理生理過程，主要包括凝血期、炎癥期和修復(fù)期。凝血期和炎性期指機(jī)體進(jìn)行止血、清除壞死組織的時(shí)期，故只有凝血期和炎性期順利完成，才有利于創(chuàng)面修復(fù)。

1.1 止血作用 在凝血期，傷口周圍的小血管、毛細(xì)血管收縮使血流量減少，隨后血管活性物質(zhì)促進(jìn)血小板聚集，最后啟動(dòng)內(nèi)源性及外源性凝血過程。地榆中的鞣質(zhì)可降低毛細(xì)血管通透性和抑制纖維蛋白溶酶，促進(jìn)凝血系統(tǒng)激活，達(dá)到止血的目的[1]。周瀅等[2]分別測(cè)定生地榆、地榆炒炭及地榆鍛炭對(duì)小鼠出血時(shí)間和凝血時(shí)間的影響，結(jié)果表明三者均有明顯的止血和凝血作用，且地榆炒炭和地榆鍛炭的止血效果較生地榆明顯。俞浩等[3]通過測(cè)定地榆炒炭后鞣質(zhì)含有量和吸附力的變化，研究得出地榆炒炭后止血能力優(yōu)于地榆。

1.2 抗炎消腫作用 壞死組織和創(chuàng)面的致病菌可以引起炎性反應(yīng)，導(dǎo)致組織腫脹，炎性期能夠清除壞死組織，并刺激成纖維細(xì)胞增殖分化。適度的炎性反應(yīng)可以抗感染促進(jìn)創(chuàng)面愈合，但如果過度的炎癥反應(yīng)則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積和組織纖維化[4]。炎癥反應(yīng)是機(jī)體自身的防御反應(yīng)，其貫穿于創(chuàng)面修復(fù)的全過程，因此抗炎消腫是創(chuàng)面修復(fù)的重要組成部分。俞浩等[5]證明生地榆和地榆炭提取物高、低劑量組對(duì)二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹均具有抑制作用，與空白對(duì)照組相比有顯著差異（P＜0.01），且地榆水提物對(duì)小鼠耳廓腫脹的抑制作用強(qiáng)于地榆碳水提物；該實(shí)驗(yàn)證明對(duì)于冰醋酸導(dǎo)致的小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增高，生地榆和地榆炭提取物高、低劑量均可起到明顯的抑制作用，并且生地榆水提物較地榆炭水提物的抑制作用強(qiáng)；生地榆和地榆炭水提物高、低劑量對(duì)蛋清導(dǎo)致的大鼠足跖腫脹均有明顯的抑制作用，可以降低大鼠足跖中前列腺素E2的含量，生地榆水提物的抑制作用強(qiáng)于地榆炭水提物，并且生地榆水提物可以抑制炎性因子白細(xì)胞介素1β的生成或釋放。Jo等[6]通過觀察地榆根甲醇提取物（MESR）對(duì)二硝基氟苯（DNFB）誘導(dǎo)的接觸性皮炎小鼠的影響，以期探討地榆根對(duì)接觸性皮炎小鼠的抗炎作用，結(jié)果表明MESR可以抑制DNFB誘導(dǎo)的接觸性皮炎小鼠炎癥組織增生等，改善了小鼠皮膚損傷。

1.3 抗氧化作用 創(chuàng)面許多細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生自由基來促進(jìn)傷口愈合，自由基中的活性氧能夠抗炎抗菌，但發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí)，促氧化劑和抗氧化劑的平衡被破壞，從而產(chǎn)生過多活性氧會(huì)造成細(xì)胞和組織的損害，因此適度地給予抗氧化治療有助于創(chuàng)面的愈合。李娃等[7]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究地榆的藥理活性和作用機(jī)制，結(jié)果表明地榆中最主要的兩個(gè)活性為抗氧化作用和抗腫瘤作用，并且地榆中槲皮素可能是抗氧化作用的主要靶點(diǎn)。魏智蕓等[8]研究地榆提取物的抗氧化性、抗過敏性以及其兩者之前的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)地榆的3種提取物對(duì)羥自由基、H2O2有不同的清除效果，且呈量效關(guān)系，地榆的提取物與1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）的清除呈正相關(guān)，結(jié)果預(yù)測(cè)地榆的抗過敏性與其氧自由基清除作用相關(guān)。還有實(shí)驗(yàn)研究表明地榆提取物能夠升高老化加速小鼠（SAM）的谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽的含量比值，提高過氧化氫酶的活性及降低肝中丙二醛（MDA）的含量，說明地榆提取物可以提高SAM小鼠的抗氧化保護(hù)能力[9]。

1.4 抗菌作用 大量的細(xì)菌可以造成創(chuàng)面污染，炎性物質(zhì)釋放增多，阻礙創(chuàng)面愈合，在臨床中污染創(chuàng)面最常見的細(xì)菌金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等。彭丹等[10]觀察地榆等40多味中藥對(duì)臨床常見的6種菌株的體外抑菌活性，結(jié)果表明，地榆對(duì)金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎鏈球菌均有抑制作用，并且地榆的抗菌范圍最大。高詠涵等[11]通過實(shí)驗(yàn)證明當(dāng)環(huán)丙沙星與一定濃度的五倍子、黃柏和地榆聯(lián)合使用后，能夠明顯降低環(huán)丙沙星對(duì)金黃色葡萄球菌的防耐藥變異濃度。周本宏等[12]探究地榆鞣質(zhì)提取物的體外抗菌活性以及其對(duì)金黃色葡萄球菌的抑菌機(jī)制，結(jié)果表明地榆鞣制對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有明顯的抑制作用，其可以使金黃色葡萄球菌細(xì)胞膜的通透性改變，并破壞細(xì)胞的完整性。

1.5 免疫調(diào)節(jié)作用 免疫系統(tǒng)的功能狀態(tài)與創(chuàng)面愈合密切相關(guān)，其中免疫細(xì)胞中的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞能夠抗感染，清除壞死組織、釋放炎性因子，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。研究表明，地榆顆粒和地榆皂苷單體都具有增強(qiáng)免疫功能的體外免疫調(diào)節(jié)作用。吳娟等[13]通過實(shí)驗(yàn)證明地榆能夠升高大鼠外周血白細(xì)胞數(shù)目，尤其是中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)目顯著升高，增加胸腺皮質(zhì)及骨髓DNA含量，增強(qiáng)健康大鼠的免疫功能，該實(shí)驗(yàn)表明地榆總?cè)侥軌蚴姑庖吡Φ拖滦∈蟮奶剂＠逯笖?shù)和吞噬指數(shù)升高，大幅度提高單核巨噬細(xì)胞的吞噬能力，從而增強(qiáng)小鼠非特異性免疫功能。

2 地榆對(duì)創(chuàng)面修復(fù)的直接作用

創(chuàng)面的修復(fù)期主要包括細(xì)胞增殖分化、肉芽組織形成和組織重建三個(gè)階段，地榆對(duì)這三個(gè)階段均有不同程度的影響。

2.1 對(duì)上皮組織的影響 上皮細(xì)胞增生移行后覆蓋創(chuàng)面。地榆中的有效成分維生素A類物質(zhì)能夠促進(jìn)上皮生長(zhǎng)，加快創(chuàng)面的修復(fù)[14]。陳晨等[15]觀察地榆七柏湯灌腸對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的療效，結(jié)果表明地榆七柏湯能降低血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）的水平，促進(jìn)結(jié)腸組織創(chuàng)面的修復(fù)，其中地榆不僅可以消炎抗菌，還對(duì)上皮組織有一定的作用。鄭曉麗[16]觀察黃榆油膏治療75例燒燙傷患者的療效表明黃榆油膏具有止痛、抗感染和促進(jìn)上皮細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

2.2 對(duì)肉芽組織的影響 新生的肉芽組織能夠填補(bǔ)組織的缺失，是創(chuàng)面修復(fù)的關(guān)鍵。曹波等[17]觀察芪榆油膏對(duì)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面肉芽組織中表皮生長(zhǎng)因子(EGF) 的mRNA表達(dá)的影響，結(jié)果可見觀察組術(shù)后第7天創(chuàng)面肉芽組織中EGF的mRNA基因表達(dá)都明顯超過對(duì)照組和凡士林組，觀察組的創(chuàng)面愈合時(shí)間也明顯少于對(duì)照組和凡士林組，提示芪榆油膏可以作用于EGF來影響肉芽組織，從而促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。楊帆等[18]觀察地榆大黃散對(duì)大鼠淺Ⅱ度燙傷的療效，結(jié)果表明在創(chuàng)面的修復(fù)期，地榆大黃散可以促進(jìn)肉芽組織、鱗狀上皮及毛細(xì)血管的增生，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。

2.3 對(duì)膠原的影響 膠原是構(gòu)成修復(fù)組織的主要細(xì)胞外基質(zhì)成分。Kim等[19]測(cè)定地榆根提取物的自由基清除活性、彈性蛋白酶抑制活性、基質(zhì)金屬蛋白酶1（MMP-1）在體外的表達(dá)及人成纖維細(xì)胞I型膠原合成作用，結(jié)果表明地榆提取物皂苷Ⅰ不僅可以防止膠原纖維降解，又可以促進(jìn)I型膠原蛋白的生成。柏沖飛等[20]通過實(shí)驗(yàn)證明地榆成分3,3’-二甲氧基逆沒食子酸-4-木糖苷(DEAX)可以促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）的表達(dá)來促進(jìn)小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(NIH3T3)增殖、遷移，促進(jìn)成纖維細(xì)胞分泌膠原蛋白，進(jìn)而促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。

綜上，地榆為外科創(chuàng)面修復(fù)的常用藥，具有止血、抑制炎性介質(zhì)、抗菌消腫、增強(qiáng)免疫功能、抗氧化的作用，局部可以促進(jìn)上皮組織生長(zhǎng)、肉芽組織增生及膠原蛋白的生成。臨床上應(yīng)用單味地榆治療創(chuàng)傷疾病較少，大多運(yùn)用地榆復(fù)方制劑治療，并且大多數(shù)研究主要集中在觀察地榆復(fù)方的臨床療效方面，對(duì)單味地榆修復(fù)創(chuàng)面的機(jī)制研究較少，因此還需要對(duì)地榆中成分進(jìn)一步分離和探究。另外用藥劑量和給藥途徑的不同也會(huì)導(dǎo)致臨床療效的差異。地榆在創(chuàng)面修復(fù)中的作用機(jī)制還需進(jìn)一步深入、全面的研究，為臨床合理有效地應(yīng)用地榆修復(fù)創(chuàng)面提供參考。