骨質(zhì)疏松癥的治療及柚皮苷抗骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展

劉朝暉 馬劍雄 馬信龍*

1.天津市天津醫(yī)院骨科研究所，天津 300050 2.天津醫(yī)科大學(xué)，天津 300070

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種全身性骨代謝疾病，特征是患者骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)退化及破壞，骨質(zhì)脆性增加，日常生活中輕微外力導(dǎo)致的骨折風(fēng)險(xiǎn)上升[1]。隨著全球老齡化進(jìn)程的發(fā)展，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率顯著上升，已經(jīng)成為老年人致死致殘的主要疾病之一[2]。當(dāng)前藥物治療主要是通過恢復(fù)骨代謝的動(dòng)態(tài)平衡達(dá)到治療目的，本文主要綜述了該病的流行病學(xué)、診斷技術(shù)、經(jīng)典藥物的作用機(jī)制以及中藥提取物柚皮苷對(duì)骨代謝的積極作用。

1 流行病學(xué)

目前全球約有2億人患骨質(zhì)疏松癥，骨折是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥。2015年我國骨質(zhì)疏松性骨折約為269萬例次，預(yù)計(jì)2035年達(dá)到483萬例次，2050年將達(dá)到599萬例次；我國在2015年、2035年和2050年用于治療骨質(zhì)疏松性骨折的費(fèi)用將分別達(dá)到720億元、1 320億元和1 630億元[3]。從2005年到2025年美國骨質(zhì)疏松性骨折相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用將累計(jì)達(dá)4 740億美元。預(yù)計(jì)2025年美國骨質(zhì)疏松性骨折將高達(dá)300萬人次[4]。隨著人口老齡化進(jìn)程的加劇，骨質(zhì)疏松癥的醫(yī)學(xué)和社會(huì)學(xué)意義將進(jìn)一步提高[5]。

2 診斷與治療

2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

骨質(zhì)疏松癥的診斷以骨密度為主要標(biāo)準(zhǔn)，主要包括雙能X線吸收檢測法、定量計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)、外周定量計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)和定量超聲等。目前公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然是雙能X線吸收檢測法[3]，世界衛(wèi)生組織規(guī)定：骨密度低于峰值1至2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨量低下；骨密度低于峰值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差及以下為骨質(zhì)疏松癥[6]。

2.2治療方法

目前常用藥物包括：雙膦酸鹽類、核因子κB受體活化因子配體抑制劑(RANKL inhibitor)、激素替代治療(HRT)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、特立帕肽、新型藥物阿巴洛帕肽(Abaloparatide)和EVENITYTM(romosozumab-aqqg)[7]。

2.2.1骨吸收抑制劑

雙膦酸鹽類藥物與羥基磷灰石親和力高，與骨重建活躍的骨表面特異性結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞，減緩骨量流失[3]。其安全性已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可，但長期服用仍然有一些不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、腎臟毒性、甚至是罕見的下頜骨壞死及非典型骨折。考慮到該類藥物半衰期長，與骨質(zhì)親和力較強(qiáng)，為了減少不良反應(yīng)，治療一段時(shí)間后可以考慮停藥。停藥后體內(nèi)的殘余藥量仍繼續(xù)發(fā)揮治療作用。建議口服阿侖膦酸鈉的治療期為5年[8]，唑來膦酸為3～6年[9]，之后考慮停藥進(jìn)入藥物假期(drug holiday)。

RANKL抑制劑，如狄諾塞麥，是破骨細(xì)胞關(guān)鍵信號(hào)通路RANKL的人源化單克隆抗體[10]，骨代謝受OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路調(diào)控，成骨細(xì)胞分泌OPG和RANKL，破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表達(dá)RANK，OPG與RANK結(jié)合能抑制破骨細(xì)胞分化，而RANKL和RANK結(jié)合能促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化[10-11]。一項(xiàng)歷時(shí)10年納入7 808名受試對(duì)象的研究顯示狄諾塞麥?zhǔn)前踩行У腫12]，如果患者治療前骨折風(fēng)險(xiǎn)較低，癥狀緩解后可以停藥[9]，相比雙膦酸鹽類，停藥后患者會(huì)出現(xiàn)較明顯的骨量流失[13]。

雌激素可以抑制破骨細(xì)胞活性、促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，也有促進(jìn)成骨細(xì)胞合成膠原的作用[14]。北美更年期協(xié)會(huì)2017年激素治療聲明表示雌激素替代治療可以增加患者罹患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，但是沒有明確的數(shù)據(jù)表明會(huì)增加乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)[15]，如果采用激素替代治療建議在絕經(jīng)早期使用。

雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)與雌激素受體結(jié)合，激動(dòng)或拮抗雌激素。第一代SERM他莫西芬最初用于治療乳腺癌，但有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如子宮內(nèi)膜癌、下肢深靜脈血栓及腦卒中[16]。他莫昔芬能明顯降低血漿脂蛋白，對(duì)降低心血管疾病具有積極作用[17]。第三代SERM雷洛昔芬，在骨組織中發(fā)揮雌激素樣作用，在乳腺、子宮發(fā)揮拮抗作用[18]，不增加罹患乳腺癌[19]和子宮內(nèi)膜癌[20]風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，雷洛昔芬可以明顯降低60歲以上女性盆腔器官脫垂的風(fēng)險(xiǎn)[21]，但一項(xiàng)納入24 523名絕經(jīng)婦女的研究表明長期使用雷洛昔芬可以使下肢深靜脈血栓和肺水腫的發(fā)生率增加62%[22]

2.2.2骨形成促進(jìn)劑

特立帕肽是一種促合成代謝藥物，本質(zhì)是重組人甲狀旁腺素(human parathyroid，hPTH)。PTH是哺乳動(dòng)物鈣穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子[23]，鈣離子濃度上升抑制PTH釋放。PTH能增加腎臟1α羥化酶的活性，促進(jìn)合成1,25(OH)2D3，促進(jìn)胃腸道鈣吸收。PTH作用于腎臟遠(yuǎn)端小管增強(qiáng)原尿中鈣的重吸收。在成骨細(xì)胞中，PTH激活PTHⅠ型受體，既能活化環(huán)磷酸腺苷依賴的蛋白激酶A，又能激活鈣依賴的蛋白激酶C/磷脂酶C[24]，前者的成骨作用更為重要[23]。

阿巴洛帕肽是抗骨質(zhì)疏松的新型藥物，本質(zhì)是人甲狀旁腺素相關(guān)蛋白類似物，阿巴洛帕肽能更高效的激活環(huán)磷腺苷通路，改善骨質(zhì)疏松，降低骨重建和高血鈣癥這兩個(gè)特立帕肽常見的不良反應(yīng)[25-26]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)長期使用該藥會(huì)增加大鼠骨肉瘤的發(fā)生率，但還沒有相應(yīng)的隊(duì)列研究[27]。美國FDA于2017年4月批準(zhǔn)該藥上市[28]。2018年3月歐盟EMA人用藥委員會(huì)拒絕該藥進(jìn)入歐洲市場，認(rèn)為該藥的部分臨床試驗(yàn)未嚴(yán)格遵循藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范，不能證明獲益大于風(fēng)險(xiǎn)[29]。

EVENITYTM(romosozumab-aqqg)是一種人源化骨硬化蛋白(Sclerostin)的單克隆抗體，美國FDA于2019年4月9日批準(zhǔn)上市，尤其適用于高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)婦女[7]。Sclerostin作用于Wnt通路，促進(jìn)胞內(nèi)β-catenin降解，抑制成骨[30]；增加骨細(xì)胞RANKL的表達(dá)，提高RANKL/OPG的比例，刺激破骨細(xì)胞吸收骨質(zhì)[31]。

3 柚皮苷的研究進(jìn)展

中藥骨碎補(bǔ)治療骨質(zhì)疏松歷史久遠(yuǎn)，效果顯著。柚皮苷是骨碎補(bǔ)的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化和改善循環(huán)的作用[32]。近年來柚皮苷的藥理機(jī)制已經(jīng)形成比較全面的理論體系。

Liu等[33]檢測不同濃度柚皮苷干預(yù)下人羊水干細(xì)胞的增殖分化情況，用Wnt信號(hào)通路抑制劑DDK-1做對(duì)照，發(fā)現(xiàn)翻譯生成BMP4，RUNX2，β-catenin和Cyclin D1的mRNA明顯升高，表明柚皮苷能通過BMP和Wnt信號(hào)通路來促進(jìn)成骨細(xì)胞分化；Li等[34]在研究柚皮苷緩解椎間盤髓核退化從而緩解腰痛的研究中發(fā)現(xiàn)BMP-2的含量隨柚皮苷濃度上升而增加，Habauzit等[35]通過研究給與老年大鼠柚皮苷干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其BMP含量增加，骨密度增加，證明柚皮苷具有促進(jìn)BMP表達(dá)，增加骨量的作用；Shangguan等[36]通過給予去勢大鼠不同濃度的柚皮苷灌胃，分析血清內(nèi)皮素和一氧化氮的差異，同時(shí)用不同濃度的柚皮苷體外培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞，檢測線粒體膜電位、胞內(nèi)內(nèi)皮素和一氧化氮的差異，表明柚皮苷通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體介導(dǎo)的通路抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；Lin等[37]研究表明，柚皮苷通過IHH信號(hào)通路上調(diào)Foxc2，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化；An等[38]綜述了柚皮苷、淫羊藿、圣草苷、枸柑甙等多種天然化合物治療骨質(zhì)疏松的機(jī)制，涉及OPG/RANKL信號(hào)系統(tǒng)、MAPK信號(hào)系統(tǒng)、BMP信號(hào)系統(tǒng)、雌激素受體介導(dǎo)通路、氧化應(yīng)激介導(dǎo)通路、一氧化氮介導(dǎo)通路等多種途徑，以及堿性磷酸酶、Ⅰ型膠原蛋白、骨唾液蛋白、骨鈣素、骨調(diào)素等多種骨特異性基質(zhì)蛋白；Wang等[39]研究氧化應(yīng)激條件下脂肪誘導(dǎo)的間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化情況，發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激抑制堿性磷酸酶活性、降低RUNX2和OSX的轉(zhuǎn)錄水平、降低β -catenin and clyclin D1蛋白的表達(dá)量，從而抑制脂肪誘導(dǎo)的間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化，柚皮苷可以解除這種抑制作用；Wong等[40]發(fā)現(xiàn)中藥骨碎補(bǔ)的活性成分對(duì)去勢大鼠有雌激素樣保護(hù)作用；Ang等[41]發(fā)現(xiàn)柚皮苷可以抗維甲酸誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松，通過抑制RANKL介導(dǎo)的NF-κB和ERK信號(hào)干擾破骨細(xì)胞形成和骨吸收；抑制關(guān)鍵破骨細(xì)胞標(biāo)記基因的表達(dá)，通過抑制RANKL介導(dǎo)的IκB-α降解來抑制RANKL誘導(dǎo)的NF-κB活化；抑制RANKL介導(dǎo)的ERK磷酸化；Zhang等[42]通過檢測人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在不同濃度柚皮苷作用下的增殖分化情況，發(fā)現(xiàn)在一定濃度范圍內(nèi)，促進(jìn)成骨的作用和柚皮苷的濃度呈計(jì)量依賴關(guān)系，但200 μg/mL的柚皮苷對(duì)細(xì)胞存在毒副作用。以上研究證實(shí)柚皮苷可以通過很多經(jīng)典的信號(hào)通路協(xié)同調(diào)節(jié)體內(nèi)骨代謝，具有很好的應(yīng)用潛力。

4 總結(jié)與展望

隨著世界老齡化進(jìn)程的發(fā)展，骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為威脅公共健康的第二大全球性疾病。骨質(zhì)疏松癥的高發(fā)病率、高致殘率和高致死率給全世界衛(wèi)生事業(yè)帶來了巨大的壓力。然而它的危害不僅僅止于骨量的丟失、慢性疼痛以及骨折，更會(huì)給患者帶來恐懼、焦慮、抑郁及喪失自信等不良心理，影響到患者的情感、認(rèn)知以及社會(huì)功能。骨質(zhì)疏松癥是一種慢性疾病，需要長期干預(yù)，但因藥物潛在的不良反應(yīng)難以進(jìn)行數(shù)年乃至數(shù)十年的長期服用，影響前期的治療效果。針對(duì)這種情況1979年Frost就提出了“序貫治療”的理念[43]，近年來多項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果證明序貫治療比傳統(tǒng)單一用藥或聯(lián)合用藥效果更好[44-47]。除此之外，許多傳統(tǒng)中藥具有不良反應(yīng)小，可長期服用，并且作用機(jī)制多樣，能從各個(gè)角度協(xié)同調(diào)節(jié)改善骨代謝的失衡，研發(fā)潛力巨大，相信未來中醫(yī)中藥會(huì)在治療骨質(zhì)疏松的醫(yī)療中發(fā)揮越來越重要的作用。