白細(xì)胞介素17A在銀屑病發(fā)病及治療中的研究進(jìn)展

朱冠男 王剛

第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院，西安710032

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，發(fā)病機(jī)制尚未明確。1980 年代以來，學(xué)界對銀屑病發(fā)病機(jī)制的關(guān)注點(diǎn)從最早的角質(zhì)形成細(xì)胞到Th1 細(xì)胞，近年來的關(guān)注重點(diǎn)在Th17細(xì)胞［1］。多項臨床觀察［1-3］發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者外周血中Th17數(shù)量顯著高于健康人群，且其在患者外周血及皮損中的水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Th17細(xì)胞活化后表達(dá)白細(xì)胞介素17A（IL-17A），銀屑病患者血清中IL-17A 的水平也與銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評分顯著相關(guān)［3-5］。銀屑病患者經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后體內(nèi)的IL-17A 水平明顯下降，而其他炎癥因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）無類似改變，也提示IL-17可能在銀屑病的炎癥中起更加直接和關(guān)鍵的作用［4］。近年來，IL-17A/IL-17RA 單抗類藥物如司庫奇尤單抗（secukinumab）、ixekizumab、brodalumab 等對銀屑病的顯著療效也說明了IL-17在銀屑病中的核心地位［6-7］。

一、IL-17A

目前發(fā)現(xiàn)的IL-17 家族包含6 個成員，分別為IL-17A、B、C、D、E、F，通過與IL-17 受體結(jié)合激活I(lǐng)L-17 信號通路［8］。IL-17受體家族包含5個成員，IL-17RA、RB、RC、RD、RE。IL-17A 與IL-17RA 有較高親和力，IL-17F 與IL-17RC有較高親和力［1，8］。IL-17A 主要由Th17 細(xì)胞產(chǎn)生，除Th17細(xì)胞外，固有免疫系統(tǒng)及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中多種免疫細(xì)胞（包括單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、γδT細(xì)胞、B細(xì)胞等）都可產(chǎn)生IL-17A［8］，另外一些非傳統(tǒng)的免疫細(xì)胞，如腸道潘氏細(xì)胞、骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞以及多種腫瘤細(xì)胞也可產(chǎn)生IL-17A［9］。

銀屑病皮損中存在大量的IL-17+CD8+T細(xì)胞，而正常皮膚中幾乎沒有［10-11］，這些細(xì)胞主要產(chǎn)生Th1 和Th17 相關(guān)的細(xì)胞因子，如干擾素γ（IFN-γ）、TNF-α、IL-17A、IL-22 和IL-23。除此之外，中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞也是銀屑病中IL-17A的重要來源，Lin等［12］發(fā)現(xiàn)，在銀屑病皮損中，IL-17A在中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞中的表達(dá)水平甚至高于淋巴細(xì)胞。

近年來IL-17A 的病理生理作用研究獲得很多進(jìn)展，目前認(rèn)為其在維持人體免疫穩(wěn)態(tài)、介導(dǎo)慢性炎癥性疾病和自身免疫性疾病、抗感染免疫以及腫瘤免疫中均扮演重要角色。IL-17A 作為一種促炎因子，可誘導(dǎo)趨化因子和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，招募中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的聚集，引起炎癥，在多種炎癥性皮膚病如銀屑病、特應(yīng)性皮炎、嗜中性皮病、肉芽腫性皮膚病、大皰性皮膚病等中發(fā)揮重要作用［1，13］。此外，IL-17A還參與多種人類炎癥性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、高IgE綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等［8-9，13］。

二、IL-17A與銀屑病

1.IL-17A 與角質(zhì)形成細(xì)胞：人角質(zhì)形成細(xì)胞表面表達(dá)IL-17受體。在銀屑病中，角質(zhì)形成細(xì)胞作為IL-17A的主要靶細(xì)胞，其結(jié)構(gòu)和功能受到IL-17A的顯著影響［1，14］。IL-17A可明顯增強(qiáng)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖能力［15］。IL-17A下調(diào)聚絲蛋白及多種細(xì)胞黏附分子相關(guān)基因（整合素、鈣黏蛋白、片珠蛋白、血小板親和蛋白等）表達(dá)水平，引起表皮屏障的結(jié)構(gòu)破壞［16］。IL-17A 還可以上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞中角蛋白17的表達(dá)，角蛋白17 作為重要的自身抗原，可誘發(fā)銀屑病局部的免疫反應(yīng)［4］。IL-17A可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)多種趨化因子，包括CCL20、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5 和CXCL8［17-18］，趨化多種免疫細(xì)胞向銀屑病皮損處遷移。此外，IL-17A還可增加角質(zhì)形成細(xì)胞抗菌肽（包括β防御素及S100A家族分子）的表達(dá)，激活固有免疫系統(tǒng)［17，19］。

2. IL-17A 與中性粒細(xì)胞、Th17 細(xì)胞：中性粒細(xì)胞和Th17細(xì)胞是銀屑病免疫病理環(huán)境中的重要參與者，它們的遷移和活性也受到IL-17A 的調(diào)控。IL-17A 通過上調(diào)IL-6、CXCL 類分子的表達(dá)，趨化中性粒細(xì)胞向表皮遷移，在局部形成微膿腫；還可以上調(diào)粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的分泌，維持銀屑病炎癥環(huán)境中中性粒細(xì)胞的生存［6，20］。對于Th17細(xì)胞，IL-17A可通過上調(diào)CCL20促進(jìn)Th17細(xì)胞向炎癥局部募集［18］，還可以通過增加IL-1β 和IL-6 的表達(dá)促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化［6，13］。

3.IL-17A 對皮膚中其他細(xì)胞的作用：除角質(zhì)形成細(xì)胞外，皮膚中其他重要組成細(xì)胞如樹突細(xì)胞及真皮成纖維細(xì)胞表面也有IL-17 受體的分布［1］，在IL-17A 的作用下，成纖維細(xì)胞和樹突細(xì)胞IL-6 表達(dá)水平升高，可促進(jìn)T 細(xì)胞向Th17表型分化。此外，IL-17A也可刺激巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞產(chǎn)生IL-1和TNF-α，共同參與銀屑病皮損的炎癥環(huán)境［17］。

4.IL-17A 與IL-23：IL-17A 在銀屑病中的作用與IL-23關(guān)系密切，常被描述為IL-23/Th17/IL-17A軸。研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病中IL-23可由多種樹突細(xì)胞亞群［分泌TNF-α和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（TNF-α/iNOS-producing，TIP）樹突細(xì)胞、表皮常駐樹突細(xì)胞、成熟樹突細(xì)胞等］分泌，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞，并且通過胞內(nèi)通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生大量IL-17A/IL-17F，發(fā)揮致病作用；同時，炎癥環(huán)境下活化的髓系樹突細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞通過直接作用或分泌相關(guān)細(xì)胞因子如IL-36 進(jìn)一步刺激IL-23 的產(chǎn)生，對IL-23/Th17/IL-17A軸形成正反饋環(huán)路，加重銀屑病局部炎癥反應(yīng)［21］。因此，IL-23也已成為銀屑病治療中一個理想的靶點(diǎn)。

三、針對IL-17A通路治療銀屑病

基于IL-17通路在銀屑病致病機(jī)制中突出的作用，阻斷IL-17信號通路成為治療銀屑病的重要策略。研究發(fā)現(xiàn)［1，7］，IL-17A 抗體可明顯減輕小鼠銀屑病模型皮損中的表皮增生。此外，窄譜中波紫外線（NB-UVB）光療、環(huán)孢素治療、TNF-α單抗、IL-12/23 p40單抗也可明顯降低銀屑病患者外周血中IL-17 的水平，同時伴有顯著的病情改善。隨著抗IL-17A 和IL-17RA 單抗的成功研發(fā)，它們逐漸成為治療銀屑病的重要手段。目前，已上市的針對IL-17A通路用于治療銀屑病的3種單抗分別為靶向中和IL-17A的司庫奇尤單抗、ixekizumab 和靶向阻斷IL-17RA 的brodalumab。前期臨床試驗顯示出出色的療效和安全性［1，7，22-23］，3者均可有效減輕中重度斑塊狀銀屑病患者皮損，在同期療效觀察終點(diǎn)，PASI75 均顯著高于安慰劑組，患者的生活質(zhì)量明顯改善。在關(guān)節(jié)病型銀屑病患者中，IL-17A/RA單抗治療可減輕美國風(fēng)濕病協(xié)會20（ACR20）評分，并且能快速改善關(guān)節(jié)癥狀。在安全性方面，IL-17A/RA 單抗總體耐受性良好，總不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑及TNF-α 拮抗劑相比無明顯增加，常見的不良反應(yīng)包括鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染、瘙癢、腹瀉、血壓升高、關(guān)節(jié)痛等。此外，目前可同時中和IL-17A 和IL-17F的bimekizumab單抗也處于臨床前研究階段。

1.司庫奇尤單抗：是人源性抗IL-17A單克隆抗體，在同類型藥物中第一個獲美國食品藥品管理局（FDA）（2015 年1 月）批準(zhǔn)用于治療中重度斑塊狀銀屑病，2016 年1 月獲批用于治療關(guān)節(jié)病型銀屑病，可有效快速地緩解臨床癥狀，控制病情活動［7，24］。推薦劑量為皮下注射300 mg每周1次，連續(xù)5 周后調(diào)整為每4 周注射1 次。多個Ⅲ期臨床實驗［1，7，25］均顯示出卓越的療效，超過75%的斑塊狀銀屑病患者經(jīng)司庫奇尤單抗治療后疾病嚴(yán)重程度均減輕75%；接受司庫奇尤單抗治療16周后，將近80%的患者皮疹消退面積達(dá)到或超過90%。在關(guān)節(jié)病型銀屑病臨床試驗中［26］，超過半數(shù)接受司庫奇尤單抗治療的患者腫脹關(guān)節(jié)ACR20 評分下降20%。一項Meta分析［25］綜合評價了7個司庫奇尤單抗治療銀屑病的Ⅲ期臨床研究，對比了150 mg或300 mg劑量司庫奇尤單抗、50 mg依那西普、烏司奴單抗以及安慰劑的療效，其中4 項臨床研究顯示，司庫奇尤單抗治療組達(dá)到PASI75反應(yīng)率及IGA0/1評分患者均明顯高于安慰劑；對比于依那西普和司庫奇尤單抗（300 mg、150 mg 劑量）治療組患者達(dá)到PASI75反應(yīng)率分別為77.1%及67%，而依那西普50 mg治療組僅為44.0%，司庫奇尤單抗治療組達(dá)到IGA0/1 評分患者均高于依那西普組。此外，該研究［25］還綜合分析了20項隨機(jī)對照臨床實驗，對比司庫奇尤單抗、烏司奴單抗、阿普斯特以及TNF-α 拮抗劑（包括阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗、戈利木單抗、依那西普）對關(guān)節(jié)病型銀屑病的療效，認(rèn)為司庫奇尤單抗對關(guān)節(jié)癥狀的改善顯著優(yōu)于烏司奴單抗和阿普斯特，但與TNF-α拮抗劑無明顯差別。2019年3月，司庫奇尤單抗在中國銀屑病患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)在美國皮膚病學(xué)會（AAD）大會上公布，近九成接受300 mg司庫奇尤單抗治療的患者在治療開始后第3 周即觀察皮損到迅速緩解，在16 周內(nèi)達(dá)到皮損清除或幾乎清除。

2. ixekizumab：是一種靶向IL-17A 的人源化IgG4 單克隆抗體，與IL-17A 有很高的親和性。2016 年3 月獲FDA 批準(zhǔn)用于中重度銀屑病的治療［27-28］。ixekizumab 的給藥方案為首劑160 mg，隨后的12周中，每2或4周給藥80 mg，12周后的長期維持治療方案為每4 或12 周給藥80 mg。一項安慰劑對照雙盲Ⅲ期臨床試驗［29］顯示，接受ixekizumab 治療的斑塊狀銀屑病患者80%～90%達(dá)到了PASI75 緩解，依那西普治療組為40%～50%，安慰劑組僅為10%。Loos 等［30］的Ⅲ期臨床隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，ixekizumab對中重度斑塊狀銀屑病患者在短期療程（10 ～16 周）中PASI75 緩解率最高。在安全性方面，ixekizumab和司庫奇尤單抗均無3級或3級以上不良反應(yīng)報道，其感染發(fā)生率較英夫利西單抗低，而惡心和腹瀉等不良反應(yīng)率也比阿普斯特低［30］。長期（52 周）治療療效觀察發(fā)現(xiàn)，每2 周1 次80 mg ixekizumab 治療組和每4 周1 次80 mg 治療組達(dá)到ACR20 的患者比例分別為69.1%和68.8%，達(dá)到ACR50 比例分別為54.6%和53.1%，達(dá) 到ACR70 比 例 分 別 為39.2%和39.6%［31］。ixekizumab 常見的不良反應(yīng)（≥4%）是鼻咽炎、注射部位反應(yīng)、上呼吸道感染和背痛，無死亡病例報道，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于4%［31］。

3.brodalumab：是一種人源性的IL-17RA受體單克隆抗體，2017 年2 月獲FDA 批準(zhǔn)用于治療中重度斑塊狀銀屑病［23，32］。brodalumab 的推薦劑量為，皮下注射210 mg 每周1 次，連用3 周后改為每2 周注射1 次。在隨機(jī)雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗中［23］，接受brodalumab 治療的銀屑病患者80%達(dá)到了PASI75緩解，顯著高于安慰劑組及烏司奴單抗治療組。一篇納入54個臨床研究的Meta分析［22］顯示，采用每2周1次210 mg brodalumab的治療方案時，銀屑病皮疹消退的效果明顯優(yōu)于阿達(dá)木單抗、阿普斯特、依那西普、英夫利西單抗、司庫奇尤單抗以及烏司奴單抗，也優(yōu)于brodalumab 較低劑量組（140 mg 每2 周1 次）。在安全性方面，brodalumab 被認(rèn)為有潛在加重患者自殺的風(fēng)險［33］。但有學(xué)者認(rèn)為［34］，該結(jié)果與同一調(diào)查時期內(nèi)中年白人男性群體（同為brodalumab臨床試驗中入組的主要群體）總體自殺率上升有關(guān)，該部分患者自殺行為與brodalumab 并無因果關(guān)系，出現(xiàn)該現(xiàn)象是由于臨床研究納入標(biāo)準(zhǔn)不夠嚴(yán)格所致。目前，這一觀點(diǎn)存在廣泛爭議［35-36］。

四、結(jié)語

隨著對銀屑病免疫學(xué)和遺傳學(xué)認(rèn)識的不斷深入，IL-17A的作用日益受到重視，靶向IL-17A通路的生物治療展現(xiàn)出療效和安全性優(yōu)勢。未來的研究和臨床應(yīng)用中，應(yīng)更加關(guān)注靶向IL-17A通路各種制劑的療效和不良反應(yīng)與個體遺傳背景的關(guān)系，在更大的樣本中驗證其臨床數(shù)據(jù)特別是長期應(yīng)用的安全性，并不斷探索用于治療特殊類型銀屑病以及銀屑病共患病的獲益，為銀屑病患者提供切實有效、安全的解決方案。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突