IgG4與結(jié)締組織病的研究進展

高海翟，黃 晶,魏仲航

(1.吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 檢驗科，吉林 長春130021；2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 急診科，吉林 長春130033)

結(jié)締組織病(CTD)是多部位、多器官受損的一種疾病，可累積關(guān)節(jié)、肌肉、心臟、肺等身體重要的器官并導(dǎo)致破壞[1,2]。目前我們所說的CTD包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、干燥綜合征(SS)、強直性脊柱炎(AS)、系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、血管炎等。CTD的病因尚未明了，可能與機體免疫機制異常、病毒侵害、家族遺傳性等有一定的關(guān)聯(lián)[3]。CTD的病情持久，且會經(jīng)常反彈，對患者身心造成極大的傷害，對于其治療一般就是控制病情的發(fā)展，依據(jù)患者的病情對癥診治。

免疫球蛋白G(IgG)是人體血液中成分最高的免疫球蛋白，具有免疫調(diào)節(jié)、中和病毒、抗感染等重要作用。IgG4是IgG家族中數(shù)量最少的免疫球蛋白，與自身免疫性疾病的關(guān)系非常緊密[4]。正常情況下僅占全部IgG的3%-4%[5]。目前，對于IgG4相關(guān)性疾病的研究有很多，例如：自身免疫性胰腺炎、自身免疫性膽管炎和自身免疫性肝炎等[6-8]，但與結(jié)締組織性疾病的報道罕見，本文將對近些年來IgG4與結(jié)締組織性疾病的關(guān)系做一闡述。

1 IgG4與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種癥狀多樣、侵犯全身多個組織的慢性結(jié)締組織性疾病，免疫學(xué)表達紊亂，并且產(chǎn)生多種自身抗體[9]，侵犯部位可累及皮膚、粘膜、關(guān)節(jié)、腎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。SLE好發(fā)于20歲-40歲的育齡女性，在全球的發(fā)生率為0.04‰-0.25‰，在我國的發(fā)生率為0.7‰-0.75‰[10]，SLE臨床表現(xiàn)迥異，不同的患者之間治療及預(yù)后差別很大，給臨床醫(yī)生帶來一定的困難。劉建愛等[11]在研究中發(fā)現(xiàn)SLE患者的血清中IgG4型抗核抗體陽性率分別為85.5%、56.7%，均顯著高于正常人的18.6%。說明在IgG型抗核抗體陽性的SLE患者中，普遍存在IgG4亞型抗體。也有人發(fā)現(xiàn)，IgG4抗核抗體在SLE患者血清中顯著增高，并且疾病活動程度越高，抗體水平越低，提示IgG4抗核抗體可能在SLE疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起保護作用[12]。另外，Pan Q等[13]認為檢測IgG4型抗核抗體對SLE的療效監(jiān)測更具指導(dǎo)意義。

2 IgG4與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為特征的可累及全身多關(guān)節(jié)的結(jié)締組織性疾病，反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、功能失調(diào)，同時還可并發(fā)心、肺、腎等重要臟器的侵害[14,15]，RA的病因復(fù)雜，至今仍未完全明確，我國RA患者約500萬，以女性多發(fā)，是最常見的彌漫性結(jié)締組織病之一[16]。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中，IgG4可競爭性的結(jié)合自身抗原形成免疫復(fù)合物但不能激活補體，進而抑制自身抗原和其他抗體亞型(如IgG1、IgG2、IgG3等)所形成的免疫復(fù)合物通過激活補體進而介導(dǎo)的組織損傷。以及通過IgG4Fc-Fc結(jié)合，這種結(jié)合作用有助于IgG4封閉 IgG1、IgG3 的Fc受體介導(dǎo)的各種效應(yīng)，減緩炎癥反應(yīng)，即起到“保護”作用。龍貞亦[17]在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的IgG4與白細胞介素-21( IL-21)水平的相關(guān)分析中發(fā)現(xiàn)RA 組IgG4水平和IL-21均高于對照組，并且IgG4與IL-21呈正相關(guān)，表明IgG4水平與RA可能有一定的關(guān)聯(lián)。

3 IgG4與干燥綜合癥

原發(fā)性干燥綜合征(SS)是一種以淚腺和唾液腺為主的炎性結(jié)締組織性疾病。該病預(yù)后較好，除有外分泌腺受損的癥狀外，還會對呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)以及肌肉、關(guān)節(jié)和諸多器官系統(tǒng)造成非常嚴(yán)重的損害。IgG4是IgG的一種亞類，參與細胞清除、細胞受體效應(yīng)，有實驗數(shù)據(jù)表明在SS患者體內(nèi)，IgG4濃度與正常人相比普遍大幅度增高，在肺間質(zhì)病變患者體內(nèi)，濃度甚至更高[18]。Piao Y等[19]也表明，在SS患者血清中，IgG4水平升高。Liu等[20]對SS患者血清檢測發(fā)現(xiàn)IgG1、IgG2、IgG3以及 IgG1/IgG2的比值明顯高于正常人，而IgG4則明顯下降。認為SS中IgG4水平減低，抗炎能力下降，可促進疾病的發(fā)展。

4 IgG4與強直性脊柱炎

強直性脊柱炎(AS)是一種慢性炎癥性病，主要累及外周關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)及脊柱。該病多發(fā)于青壯年男性，病因尚不明確，有家族遺傳性。AS會造成不同程度的眼、肺、肌肉、腸道等病變。王月[21]通過實驗發(fā)現(xiàn)AS滑膜中可存在大量IgG4陽性細胞，認為IgG4相關(guān)的病理機制參與了AS的發(fā)病過程。但也有人表明[22]強直性脊柱炎治療前后的IgG4水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

5 IgG4與系統(tǒng)性硬化癥

系統(tǒng)性硬化癥(SSc)是一種慢性的、病因不明的結(jié)締組織性疾病，特征是局部關(guān)節(jié)發(fā)硬、增厚、纖維化。以女性多見，是死亡率最高的結(jié)締組織性疾病之一?？捎绊憙?nèi)臟等多個器官，SSc可產(chǎn)生多種自身抗體，多以IgG型為主。目前，關(guān)于SSc與自身抗體IgG亞類研究較少。Kawasaki等[23]研究發(fā)現(xiàn)在SSc患者體內(nèi)，由于免疫系統(tǒng)的混亂，導(dǎo)致了血液中某些IgG 亞類合成減少。張昊澤等[24]證明了這一點，在SSc患者體內(nèi)，血清IgG4水平低于健康人群。

6 IgG4與血管炎

血管炎是以血管壁內(nèi)的炎癥為主的結(jié)締組織性疾病，存在著地理性分布的差異?；颊叩呐R床癥狀主要有發(fā)熱、盜汗、乏力等癥狀。秦陳浩[25]在實驗中發(fā)現(xiàn)血管炎患者或其亞型患者的IgG4濃度及IgG4在總IgG的比例均明顯高于健康對照組。譚立明等[26]通過實驗數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)原發(fā)硬化性膽管炎(PSC)合并血管炎患者體內(nèi)IgG4水平與健康對照組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。還有其他研究發(fā)現(xiàn)，ANCA相關(guān)性血管炎的組織活檢標(biāo)本中可見IgG4陽性細胞[27-28]。Sakairi T等[29]報導(dǎo)一例ANCA 陰性腎小血管炎合并 IgG4 陽性漿細胞間質(zhì)浸潤，此患者血清中IgG4水平明顯升高。

7 展望

有關(guān)結(jié)締組織性疾病的病因目前尚未明了，但自身免疫性因素發(fā)揮著舉足輕重的作用。IgG4是免疫球蛋白G家族中一種罕見的亞型，其在結(jié)締組織性疾病中的作用已逐漸受到關(guān)注，相信隨著對于IgG4與結(jié)締組織病的逐步深入探索，將為認識結(jié)締組織病的發(fā)病機制提供新的依據(jù)，并對疾病的預(yù)防和治療提供重要的途徑。