晚期非小細(xì)胞肺癌HER2基因突變靶向治療進(jìn)展

孔令平 鐘殿勝

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快且對(duì)人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤[1,2]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）發(fā)生率約占所有肺癌的85%[3]。NSCLC有三種亞型：腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌。近年來(lái)，肺腺癌中表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）等驅(qū)動(dòng)基因的靶向治療進(jìn)展迅速[4,5]。對(duì)于EGFR的突變，三代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）已被開發(fā)，正用于肺癌的治療[4]。與化療相比，靶向治療明顯延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）。因此，積極探索肺癌靶向治療，尋求有效靶點(diǎn)成為目前肺癌治療的目標(biāo)之一。

人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2, HER2）是ERBB/HER家族中另一種酪氨酸激酶受體，形成異源二聚體，與EGFR等其他家族成員一起激活下游信號(hào)傳導(dǎo)[6]。HER2基因突變與許多惡性腫瘤的惡化程度密切相關(guān)，HER2高表達(dá)的腫瘤表現(xiàn)出強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力和侵潤(rùn)能力，對(duì)化療的敏感性也較差，且易復(fù)發(fā)[7]。在包括乳腺癌、胃癌、肺癌等多種惡性腫瘤中，HER2基因突變提示預(yù)后不良及生存期短[8-10]。在乳腺癌、胃癌、胃食管交界癌中，HER2的靶向治療可以延長(zhǎng)患者生存期，并且已經(jīng)被作為標(biāo)準(zhǔn)治療[11,12]。同樣，在NSCLC中，HER2基因突變的患者生存期較一般患者短，這可能是由于此類患者對(duì)化療藥原發(fā)耐藥[13]。

在NSCLC中，HER2基因突變主要表現(xiàn)為基因擴(kuò)增和突變（主要為外顯子20插入突變）兩種形式，兩者都可導(dǎo)致HER2激活。在NSCLC中，HER2基因突變的檢測(cè)方法有多種，但目前尚未建立金標(biāo)準(zhǔn)[14]。在目前的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法中，HER2擴(kuò)增使用熒光原位雜交方法（fluorescenceinsituhybridization, FISH）或二代測(cè)序（nextgeneration sequencing, NGS）[15,16]；HER2突變可用Sanger測(cè)序、擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（amplification refractory mutation system polymerase chain reaction, ARMSPCR）或者NGS[15-18]。HER2基因擴(kuò)增和突變相應(yīng)的發(fā)生頻率分別為1%-3%和2%-4%[15,19-21]。HER2的外顯子20的插入突變，以p.A775_G776insYVMA多見，還包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、p.G776>LC和點(diǎn)突變p.L755S、p.G776C和p.V777L。雖然NSCLC中HER2基因突變頻率相對(duì)于EGFR較低，但是其肺癌驅(qū)動(dòng)機(jī)制明確且部分靶向治療有效，目前臨床上已經(jīng)將其作為一線治療IV期NSCLC的有效靶點(diǎn)進(jìn)行篩查。以下就相關(guān)治療藥物和臨床研究進(jìn)行綜述。

1 抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate, ADC）

1.1 T-DM1（Trastuzumab Emtasine） T-DM1是一種半合成藥物，即曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物，美坦新為微管抑制劑，藥物抗體比（drug antibody ratio, DAR）為3.5。目前有以下三個(gè)臨床研究。

日本研究者報(bào)告了T-DM1單藥對(duì)復(fù)發(fā)HER2陽(yáng)性［免疫組化（immunohistochemistry, IHC）3+，IHC 2+和FISH+或外顯子20突變］NSCLC的一項(xiàng)II期臨床研究，該研究中15例可評(píng)估患者的臨床特征：中位年齡67歲，HER2狀態(tài)：IHC 3+：33%；IHC 2+/FISH：20%；突變：A775_G776insYVMA（33%）、P780_Y781insGSP（7%）G776VinsC（7%）。1例部分緩解（partial response, PR），客觀緩解率（objective response rate, ORR）為6.7%（90%CI:0.2%-32.0%）。中位隨訪時(shí)間9.2個(gè)月，中位PFS和中位OS分別為2.0個(gè)月（90%CI: 1.2-4.0, 95%CI: 1.4-4.0）和10.9個(gè)月（90%CI: 2.3-, 95% CI: 4.4-12.0）。3級(jí)/4級(jí)不良事件包括血小板減少癥（40%）和肝毒性（20%），但未見任何治療相關(guān)性死亡。這項(xiàng)研究因?yàn)榀熜в邢薅崆敖K止[22]。

美國(guó)杜克大學(xué)Tom Stinchcombe博士牽頭，瑞士、德國(guó)、意大利等多個(gè)國(guó)家研究人員共同開展一項(xiàng)II期臨床研究[23]，共49例轉(zhuǎn)移性或不可切除局部晚期NSCLC患者接受TDM1治療，其中29例患者IHC 2+，20例患者IHC 3+。結(jié)果表明IHC 3+組，ORR為20%，中位生存時(shí)間為15.3個(gè)月。IHC 2+組ORR為0%（95%CI: 0.0-11.9），中位生存時(shí)間為12.2個(gè)月。IHC 2+和IHC 3+患者的中位PFS分別為2.6個(gè)月和2.7個(gè)月。該研究顯示TDM1在HER2高表達(dá)晚期NSCLC患者中顯示出治療活性，但是HER2免疫組化作為單一參數(shù)是不充分的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

另外一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心的Li博士及其同事聯(lián)合開展的研究[24]，顯示了在HER2突變的NSCLC患者中，TDM1具有有效性并且安全可耐受。共有18例HER2擴(kuò)增或突變的肺腺癌患者接受治療，中位年齡為63歲，其中72%為女性，39%為從不吸煙。既往接受的全身性療法的中位數(shù)量為2種。ORR為44%（95%CI: 22%-69%），達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。在HER2外顯子20插入、跨膜和細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變（A775_G776insYVMA, G776delinsVC, V659E,S310F）的患者中可以觀察到疾病緩解。毒性主要為1級(jí)或2級(jí)，包括輸液反應(yīng)、血小板減少和轉(zhuǎn)氨酶升高，未出現(xiàn)降低劑量或與治療相關(guān)的死亡。這是肺癌HER2分子亞群的第一個(gè)陽(yáng)性臨床研究，有必要進(jìn)一步的多中心研究。

1.2 DS-8201（trastuzumab deruxtecan, T-DXd） DS-8201是二代ADC藥物，由抗HER2的IgG1單抗通過(guò)連接體，與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑Dxd（效能比伊立替康高10倍）組成。DS-8201抗體與藥物由可切割的四肽連接體相連，藥物抗體比（drug antibody ratio, DAR）高達(dá)8。2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）會(huì)議上公布了DS-8201（T-DXd）的II期臨床研究的中期結(jié)果，DESTINY-Lung01為一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、多隊(duì)列的II期臨床研究，此次報(bào)道T-DXd在HER2突變的晚期NSCLC中的療效。共入組42例患者，45.2%的患者伴隨基線中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。入組患者中位既往治療線數(shù)為2（范圍：1-6）。入組人群中90.5%的患者為伴隨HER2激酶結(jié)構(gòu)域突變，4.8%的患者為HER2胞外結(jié)構(gòu)域突變，余4.8%的患者HER2突變特征不詳。截至2019年11月，45.2%（19/42）的患者仍在治療中，終止治療的患者大多由于疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)。40例患者可以評(píng)估療效，其中1例完全緩解（complete response, CR）、25例PR、2例疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）、2例疾病進(jìn)展（progressive disease, PD），ORR為61.9%（95%CI: 45.6%-76.4%），疾病控制率（disease control rate, DCR）為90.5%（95%CI: 77.4%-97.3%）。中位PFS達(dá)14.0個(gè)月（95%CI: 6.4-14.0），中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response, DOR）以及OS尚未達(dá)到。3度以上不良反應(yīng)率為52.4%，嚴(yán)重不良反應(yīng)率為16.7%。不良反應(yīng)相關(guān)治療終止率達(dá)23.8%，治療減量率為38.1%，治療中斷率為59.5%。尚無(wú)治療相關(guān)死亡病例。DESTINY-Lung01觀察到的療效與安全性與前I期研究結(jié)果一致[25]。

2 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）

2.1 阿法替尼 早在2012年，LungCancer上首次報(bào)道了3例阿法替尼治療HER2外顯子20插入突變（分別為p.Tyr772 Ala775dup、p.Gly776Leu、p.Gly778 Pro780dup）的非吸煙肺腺癌患者，在應(yīng)用阿法替尼2周內(nèi)，可觀察到明顯的疾病緩解，但緩解所持續(xù)的時(shí)間很短，從阿法替尼治療開始到死亡的時(shí)間為12個(gè)月-32個(gè)月[26]。這個(gè)報(bào)道預(yù)示著阿法替尼可能成為HER2基因突變NSCLC有效的靶向治療藥物。隨后在2013年JournalofClinicalOncology報(bào)道，回顧性分析了65例帶有HER2外顯子20插入突變的肺腺癌，其中3例接受阿法替尼單藥治療，均取得疾病緩解，3例應(yīng)用其他HER2靶向治療方案的患者均沒(méi)有取得疾病緩解[27]。Costa等[28]研究報(bào)道了3例阿法替尼脈沖式給藥方案（每周一次，280 mg）治療HER2外顯子20插入突變的肺腺癌，1例既往未接受過(guò)靶向藥治療的患者取得了5個(gè)月的部分緩解，另1例患者達(dá)到了11個(gè)月的病情穩(wěn)定，還有1例患者對(duì)阿法替尼無(wú)應(yīng)答。

美國(guó)紐約斯隆凱特琳癌癥中心收集了27例接受阿法替尼治療的晚期HER2變異的NSCLC病例，23例療效可評(píng)價(jià)，有效率為13%，此外有57%的患者疾病穩(wěn)定。療效維持的中位時(shí)間為6個(gè)月，中位OS為23個(gè)月[29]。

另外一項(xiàng)前瞻性II期臨床試驗(yàn)，僅入組了13例患者，DCR為53.8%，但是未觀察到客觀緩解的患者，因此，該臨床試驗(yàn)被提前叫停[30]。

阿法替尼雖為EGFR和HER2酪氨酸激酶的強(qiáng)效、不可逆的雙重抑制劑，其臨床療效仍不確切。在這個(gè)精準(zhǔn)治療時(shí)代，尋找更為有效的靶點(diǎn)是提高治療有效率的重要手段。中山大學(xué)附屬醫(yī)院張力教授團(tuán)隊(duì)在TheOncologist發(fā)表一項(xiàng)真實(shí)世界的研究[31]，此研究中納入32例多線治療失敗后接受阿法替尼治療的HER2突變肺癌患者，總體ORR和DCR分別為16%和69%。研究者進(jìn)一步將不同HER2突變類型的療效細(xì)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：A775_G776insYVMA突變類型的患者阿法替尼的ORR為0%（0/14），DCR為35.7%，而G778_P780dup或G776delinsVC突變類型的患者中阿法替尼的有效率則為40%（4/10），DCR為100%。A775_G776insYVMA突變患者的中位PFS僅為1.2個(gè)月，G778_P780dup或G776delinsVC突變患者中位PFS達(dá)到了7.6個(gè)月（P=0.015）。這一數(shù)據(jù)為阿法替尼在治療HER2突變的NSCLC中篩選出可獲益的靶點(diǎn)，更加證實(shí)了HER2突變型肺癌具有顯著的異質(zhì)性。

2.2 達(dá)克替尼 2015年，在AnnalsofOncology上報(bào)道一項(xiàng)達(dá)克替尼治療HER2突變或擴(kuò)增肺癌的II期臨床研究[32]，結(jié)果顯示：30例HER2擴(kuò)增或者HER2激活突變的晚期肺癌患者，接受達(dá)克替尼治療，其中26例為HER2的外顯子20突變患者，3例患者治療有效，客觀有效率僅為12%，而4例HER2擴(kuò)增患者都未達(dá)到客觀緩解。

2.3 波奇替尼 波奇替尼是一個(gè)專門針對(duì)EGFR和HER2基因外顯子20突變而設(shè)計(jì)的特異性靶向藥。有研究[33]表明，波奇替尼可誘導(dǎo)EGFR或HER2的外顯子20插入突變的NSCLC細(xì)胞死亡，并且在動(dòng)物試驗(yàn)中證明波奇替尼可對(duì)能成為潛在的EGFR或HER2 20ins治療藥物。波奇替尼II期開放性試驗(yàn)在美國(guó)安德森癌癥中心（NCT03066206）進(jìn)行。試驗(yàn)隊(duì)列分為兩組（EGFR20ins及HER220ins+），納入NSCLC患者（排除T790M+）的治療線數(shù)≥1，包括無(wú)癥狀及穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者，以便觀察波奇替尼對(duì)轉(zhuǎn)移的療效。主要研究終點(diǎn)為ORR，次要終點(diǎn)為PFS、OS、DCR和安全性。在2018年世界肺癌大會(huì)上的報(bào)道，HER2外顯子20突變?nèi)虢M了13例患者，12例可評(píng)估病例中，ORR達(dá)到了50%，中位PFS為5.1個(gè)月，有5例仍在接受治療中。

2.4 吡咯替尼 吡咯替尼是小分子不可逆酪氨酸激酶抑制劑（靶點(diǎn)包括EGFR、HER2和HER4），與胞內(nèi)激酶區(qū)ATP結(jié)合位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，全面阻斷HER家族同異源二聚體的形成，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并可透過(guò)血腦屏障。

在體內(nèi)外試驗(yàn)中，吡咯替尼具有抑制HER2外顯子20突變NSCLC細(xì)胞活性的作用，吡咯替尼在HER2外顯子20 A775_G776YVMA插入突變肺腺癌類器官模型和裸鼠PDX模型實(shí)驗(yàn)中的抗瘤活性顯著優(yōu)于T-DM1和阿法替尼[34]。

在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，共15例晚期HER2突變NSCLC患者接受吡咯替尼治療，400 mg每天一次，其中10例為HER2A 775_G776 YVMA插入突變。ORR為53.3%，中位PFS為6.4個(gè)月，中位DOR為7.2個(gè)月[34]。

今年發(fā)表于JournalofClinicalOncology雜志上的一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的多中心II期臨床研究[35]，共計(jì)86例攜帶HER2突變的患者接受篩查，60例患者入組。41.7%的患者既往接受過(guò)至少2種治療方案，沒(méi)有患者接受過(guò)免疫治療?；颊咄蛔冾愋腿缦拢和怙@子20有12個(gè)堿基對(duì)插入突變（71.3%），G776突變（12%），外顯子20有9個(gè)堿基對(duì)插入突變（8.3%），V777L突變（1.7%），L755P突變（6.7%）。中位隨訪時(shí)間為11.7個(gè)月，81.7%的患者停止治療。研究者評(píng)估的ORR為31.7%，均為PR，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為7.0個(gè)月，PFS為6.9個(gè)月（圖3）。中位OS為14.4個(gè)月。3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為26.7%，主要不良事件為腹瀉（20%），1例患者出現(xiàn)4級(jí)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高。該研究結(jié)果初步驗(yàn)證了吡咯替尼作為單藥治療HER2外顯子20突變NSCLC患者的療效與安全性。

2.5 TAK-788（AP32788） TAK-788是一種具有口服活性的靶向EGFR和HER2突變的小分子抑制劑。2016年美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)（American Association for Cancer Research, AACR）首次基礎(chǔ)研究報(bào)告了TAK-788對(duì)14個(gè)EGFR突變株和6個(gè)HER2突變株均有效[36]。NCT02716116是一項(xiàng)I期/2期開放標(biāo)簽多中心研究，用來(lái)評(píng)價(jià)EGFR/HER2抑制劑TAK-788治療的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性以及在非NSCLC的EGFR或HER2突變實(shí)體瘤患者中的抗腫瘤活性。2018年ASCO上，研究者報(bào)告了TAK-788研究劑量遞增階段結(jié)果，納入患者均為EGFR外顯子20插入或HER2外顯子20突變患者。截至2017年9月8日，共納入34例。在14例可評(píng)價(jià)的患者中，3例PR，6例SD，5例PD；研究匯總顯示所有PR或SD的患者都有EGFR外顯子20插入突變。因此，后續(xù)的擴(kuò)增研究對(duì)EGFR外顯子20插入突變進(jìn)行分析研究，2019年報(bào)道了TAK-788對(duì)于NSCLCEGFR外顯子20插入突變的治療效果，試驗(yàn)結(jié)果表明，EGFR外顯子20插入突變患者的ORR為43%，PR為43%，SD為43%，DCR為86%，中位PFS為7.3個(gè)月[37]。HER2突變治療效果尚沒(méi)有報(bào)道，繼續(xù)關(guān)注該臨床研究結(jié)果。

3 總結(jié)

根據(jù)以上臨床研究的結(jié)果，HER2突變?cè)谕砥贜SCLC尚不能作為一線治療，但是在DESTINY-Lung01研究中，二代ADC藥物DS-8201取得了驚艷的成績(jī)，ORR為61.9%，DCR為90.5%，中位PFS達(dá)14.0個(gè)月，該研究結(jié)果達(dá)到了EGFR常見突變位點(diǎn)靶向治療療效。同樣，吡咯替尼治療HER2突變患者的ORR為31.7%，PFS為6.9個(gè)月。以上兩項(xiàng)研究有望成為HER2突變的治療新選擇。但上述研究均為II期小樣本、后線臨床研究，今后仍需擴(kuò)大樣本的研究，為抗HER2突變的NSCLC靶向治療提供有力證據(jù)。

此外，上述臨床研究中治療有效的患者HER2改變形式均為突變，目前尚未發(fā)現(xiàn)HER2擴(kuò)增在NSCLC中有效的靶向藥物。并且在HER2突變的患者中，不同的突變位點(diǎn)及類型，對(duì)靶向治療的反應(yīng)亦不相同，張力教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于阿法替尼真實(shí)世界的研究，充分表明HER2突變型NSCLC具有顯著的異質(zhì)性。突變位點(diǎn)的精準(zhǔn)篩選有望大幅度提升HER2抑制劑在人群中的有效率；同時(shí)高質(zhì)量的基因檢測(cè)是精準(zhǔn)篩選患者人群、繼而決定治療策略的基礎(chǔ)。

綜上所述，HER2突變可能為NSCLC的重要驅(qū)動(dòng)基因，類似于EGFR、ALK等。期待將來(lái)II期臨床試驗(yàn)擴(kuò)大樣本后取得好的結(jié)果，尤其是二代ADC藥物DS-8201。同時(shí)，從精準(zhǔn)治療的角度出發(fā)，尋找不同HER2抑制劑有效的HER2突變類型，從而達(dá)到最佳的治療效果。