獨活寄生湯治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥效學(xué)及作用機制的研究進展

張鴻婷,杜旭,郭丹丹,唐鵬,趙海燕

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150001；2.黑龍江省農(nóng)墾總局總醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150088)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一種慢性全身自身免疫性疾病，以對稱關(guān)節(jié)滑膜炎及關(guān)節(jié)進行性破壞為主要特征[1]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對RA的發(fā)病機制尚不明確，目前西醫(yī)治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、慢作用抗風(fēng)濕藥、生物制劑等，長期服用毒性和不良反應(yīng)較大。中醫(yī)學(xué)中RA屬于“痹證”范疇，其發(fā)病多由肝腎不足，風(fēng)寒濕邪痹阻所致。獨活寄生湯源于唐代孫思邈的《備急千金要方》，具有祛風(fēng)濕、止痹痛、益肝腎、補氣血之功。臨床用于RA的治療，現(xiàn)將其進展情況總結(jié)如下。

1 獨活寄生湯治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥效學(xué)觀察

1.1 獨活寄生湯加減療效觀察

張淑云[2]等以獨活寄生湯加減治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎40例，顯效14例,有效21例,近期控制16例,無效7例，總有效率為87.9%。梁晶[3]等以獨活寄生湯加減治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎40例，痊愈2例,顯效15例,有效19例，無效4例,總有效率為90%。向小乾[4]等以獨活寄生湯聯(lián)合西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，治療組顯效21例，有效6例，臨床緩解10例，無效3例，總有效率92.50%，對照組(西藥治療)顯效14例，有效11例，臨床緩解5例，無效10例，總有效率75.00%，治療組療效優(yōu)于西藥組。此外研究者[5-8]觀察獨活寄生湯治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效，亦發(fā)現(xiàn)治療組總有效率優(yōu)于對照組，證實獨活寄生湯治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性。

1.2 獨活寄生湯聯(lián)合雷公藤多甙片

吳利群[9]等以獨活寄生湯聯(lián)合雷公藤治療RA的療效觀察，發(fā)現(xiàn)治療組患者的關(guān)節(jié)壓痛、腫脹、活動障礙指數(shù),晨僵、血沉及C反應(yīng)蛋白的改善情況明顯優(yōu)于對照組。王國芬[10]等記錄治療前后療效評分(DAS28)、測定血清基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-2)、CRP、IL-6、凝血功能(D-D)，發(fā)現(xiàn)治療組DAS28、MMP-2、CRP、IL-6、凝血功能(D-D)改善情況以及總有效率方面優(yōu)于對照組。

1.3 獨活寄生湯聯(lián)合針灸

孟宇航[11]等以獨活寄生湯聯(lián)合針灸治療RA，針灸主穴取肝俞、腎俞、脾俞、氣海、關(guān)元、足三里，結(jié)合病變關(guān)節(jié)部位循經(jīng)取穴，發(fā)現(xiàn)治療組患者的關(guān)節(jié)疼痛、晨僵、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、握力、20m步行時間，有明顯改善，其炎癥相關(guān)ESR、CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α及黏附分子(ICMAM-1)等得到有效控制，均明顯優(yōu)于西藥組。汪胤[12]等以獨活寄生湯聯(lián)合針灸治療RA，研究顯示治療組患者的晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)疼痛NRS評分、CRP、ESR、RF、IL-6、TNF-α改善情況均明顯優(yōu)于西藥阻，證實了獨活寄生湯加減聯(lián)合針灸治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效確切，患者的炎癥反應(yīng)得到有效控制。

1.4 獨活寄生湯聯(lián)合西藥

姚明[13]等在西藥甲氨蝶呤片、西樂葆基礎(chǔ)上加用獨活寄生湯治療RA，發(fā)現(xiàn)治療組除了ESR、CRP、RF、IgG改善優(yōu)于對照組(西藥組)外，其腰膝酸軟、耳鳴、自汗盜汗、疲倦乏力、肢體麻木等中醫(yī)癥候積分亦緩解明顯。張礦軍等[14]研究獨活寄生湯加減聯(lián)合硫酸羥氯喹治療治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,治療3個月后比較臨床療效及藥物安全性，結(jié)果對照組(硫酸羥氯喹治療)總有效率(80.30%)明顯低于觀察組(92.54%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義，對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率(6.06%)高于觀察組(4.48%),差異無統(tǒng)計學(xué)意義，肯定獨活寄生湯聯(lián)合硫酸羥氯喹治療RA的有效性及安全性。李曉茹[15]等研究獨活寄生湯加味聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，發(fā)現(xiàn)治療組CRP、RF、ESR的降低程度及晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)減少程度均優(yōu)于西藥組。張彥[16]等予獨活寄生湯聯(lián)合來氟米特治療RA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組HSS評分、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)和腫脹指數(shù)、IL-1β和IL-6水平、TNF-α等改善情況均顯著優(yōu)于對照組。石穎[17]等觀察獨活寄生湯治療聯(lián)合西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，治療組的DAS28評分、VAS評分、晨僵時間及50 m步行時間降低情況均顯著優(yōu)于對照組，以上研究均證實了獨活寄生湯聯(lián)合西藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效顯著，且中藥能夠整體調(diào)節(jié)患者的肝腎不足，使肝腎強健，氣血充盛，病癥自緩。

1.5 獨活寄生湯治療RA的Meta分析

談榮珍[18]等納入24篇獨活寄生類方相關(guān)RCT研究，共2201例患者，結(jié)果顯示治療組(獨活寄生類方聯(lián)合西藥組)的總有效率、晨僵時間、關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、ESR、RF、CRP改善情況均明顯優(yōu)于單用西藥組，治療組腹瀉、肝損害發(fā)生率均顯著低于對照組。張黃鑫[19]等納入22篇RCT文獻，治療組1101例，對照組1041例，運用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。Meta分析顯示獨活寄生湯聯(lián)合西藥能提高療效，且在RF、ESR、CRP、晨僵時間、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹等方面的改善明顯優(yōu)于常規(guī)西藥治療。周銘芳[20]等選取8項試驗研究結(jié)果顯示獨活寄生湯治療類風(fēng)濕的總有效率及安全性均優(yōu)于對照組(單用中成藥或西藥)，證實了獨活寄生湯治療類風(fēng)濕的臨床療效好且安全可靠。

2 獨活寄生湯治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機制

2.1 抑制炎性因子的釋放

RA患者體內(nèi)的促炎因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17，它們可通過刺激破骨介質(zhì)促進滑膜炎癥的惡化[21]。TNF-α在RA的滑膜炎癥、血管翳的生成等組織損傷中發(fā)揮了重要的作用[22]。IL-1β[23]可以促進滑膜及軟骨細(xì)胞合成并釋放前列腺素E2和膠原酶，繼而造成關(guān)節(jié)損傷，加快RA的發(fā)展。IL-6是多效性炎性因子，亦是造成RA的主要病因之一[24]。IL-17是RA體內(nèi)主要的促炎因子，促進滑膜細(xì)胞分泌多種炎性細(xì)胞因子及基質(zhì)金屬蛋白酶，引起骨破壞。張斌山[25]等發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療可以顯著降低風(fēng)寒濕痹型關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)液中的TNF-α、IL-6及IL-1β優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，揭示獨活寄生湯能減少關(guān)節(jié)液中炎癥因子表達及抑制氧化應(yīng)激使RA患者受益。李衛(wèi)先[26]等研究證明獨活寄生湯能明顯降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血清TNF-α、IL-6的水平，優(yōu)于其他各對照組，表明獨活寄生湯治療佐劑性關(guān)節(jié)炎的作用機制與抑制促炎因子的產(chǎn)生有關(guān)。馬衛(wèi)國[27-28]等以加味獨活寄生湯治療膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)大鼠，發(fā)現(xiàn)其對關(guān)節(jié)炎癥有明顯改善作用，是治療RA的有效方劑，并指出其抗炎作用機制是通過下調(diào)IL-6、IL-17、TNF-α的表達而實現(xiàn)。

2.2 抗氧化機制

氧化應(yīng)激可以產(chǎn)生過多的自由基，過量自由基會造成機體內(nèi)多種分子的氧化，與包括RA在內(nèi)的多種炎癥性疾病的發(fā)生密切相關(guān)[29]。RA體內(nèi)過多的自由基，引起氧化標(biāo)記物丙二醛(MDA)水平增高，抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致機體抗氧化能力減弱，破壞滑膜及軟骨細(xì)胞，加重類風(fēng)濕的骨破壞。當(dāng)氧化應(yīng)激時調(diào)節(jié)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子Nrf2發(fā)生核轉(zhuǎn)位后激活抗氧化酶基因HO-1等的表達，從而保護細(xì)胞免于遭受氧化應(yīng)激的損傷。高曉鵬[30]等研究獨活寄生湯改善佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠氧化應(yīng)激機制，發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯高、中劑量可降低MDA的表達，上調(diào)模型大鼠滑膜組織SOD表達，升高胞核Nrf2含量，降低胞質(zhì)Nrf2含量及提高Nrf2核轉(zhuǎn)位率，促進滑膜組織HO-1的表達，證實了獨活寄生湯具有抗氧化應(yīng)激能力。

2.3 抑制骨破壞

2.3.1 抑制破骨細(xì)胞活性

骨破壞是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者不良預(yù)后因素。有研究[31]證實在RA骨破壞進程中破骨細(xì)胞的過度活化發(fā)揮著關(guān)鍵作用。核因子κB受體活化因子配體(RANKL)通過與其核因子κB受體活化因子(RANK)結(jié)合激活細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)調(diào)控破骨細(xì)胞前體分化為成熟的破骨細(xì)胞。成熟的破骨細(xì)胞分泌的蛋白水解酶會降解骨基質(zhì)，導(dǎo)致骨破壞的產(chǎn)生[32]。楊曉嬌等研究發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯配方顆粒劑可通過上調(diào)模型鼠血清中OPG表達，提高OPG/RANKL的比例，競爭性阻斷RANK和RANKL的結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性，從而延緩RA的骨侵蝕[33]。

2.3.2 抑制軟骨破壞

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是體內(nèi)存在的蛋白水解酶，參與人體的生理病理過程，MMPs通過降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)過程來保持細(xì)胞外基質(zhì)的完整性。在病理情況下，被激活的MMPs導(dǎo)致組織破壞及炎癥反應(yīng)[34]。MMPs中的MMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-13與RA進展關(guān)系密切，它們參與關(guān)節(jié)軟骨降解，激活膠原蛋白酶進一步加重軟骨破壞[35-37]。鄭春松[38]等研究顯示獨活寄生湯含藥血可以抑制退變關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中MMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-13及COX-2的表達，對MMP-1的抑制作用明顯優(yōu)于對照組。程曉平[39]等發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯含藥血清可抑制IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞中MMP-13表達優(yōu)于模型組，揭示獨活寄生湯可以延緩軟骨細(xì)胞退變。

2.3.3 抑制軟骨細(xì)胞凋亡

潘彩彬等[40]研究獨活寄生湯含藥血清對大鼠退變軟骨細(xì)胞抗凋亡因子(Bcl-2)、促凋亡因子(Bax)表達的影響，證明獨活寄生湯有效抑制軟骨細(xì)胞凋亡，其作用機制是上調(diào)大鼠軟骨細(xì)胞Bcl-2表達，下調(diào)Bax表達，進而抑制線粒體凋亡通路的激活。林燕云[41]探討?yīng)毣罴纳鷾种艻L-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡的作用機制，發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯能顯著升高軟骨細(xì)胞中的Bcl-2表達，降低Bax的表達，下調(diào)miR-98的表達，抑制軟骨細(xì)胞凋亡。同時，獨活寄生湯能夠抑制滑膜纖維增生。高曉鵬[42]等研究獨活寄生湯含藥血清對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜成纖維細(xì)胞增殖和凋亡的影響，結(jié)果顯示獨活寄生湯能下調(diào)滑膜成纖維細(xì)胞中Bcl-2的表達水平，上調(diào)Bax和caspase3的表達，有效抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜成纖維細(xì)胞的增殖。

3 總結(jié)及展望

獨活寄生湯廣泛應(yīng)用于RA的治療并取得理想的臨床療效，前期的藥效學(xué)研究為機制研究提供了方向，相信未來會有更多有深度的獨活寄生湯治療RA基礎(chǔ)研究，為臨床治療提供更前沿的理論基礎(chǔ)，繼承并發(fā)揚中醫(yī)藥治療RA的特色，將中醫(yī)藥推向國際，讓更多患者受益。