免疫檢查點(diǎn)抑制劑的風(fēng)濕性免疫相關(guān)不良反應(yīng)與治療

張雪，李大可

0 引言

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）極大的改變了腫瘤的治療。通過(guò)阻斷阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）和程序性死亡配體-1（PD-L1）等免疫檢查點(diǎn)的抑制性免疫調(diào)節(jié)作用，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，從而增強(qiáng)其抗腫瘤反應(yīng)，顯著延長(zhǎng)了腫瘤患者的生存期[1]。雖然ICIs治療增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)，但也破壞了自身免疫耐受性，導(dǎo)致了一系列免疫相關(guān)不良事件（immunerelated adverse events,irAE）的發(fā)生。irAE可以作為單一毒性發(fā)生，也可以多個(gè)聯(lián)合發(fā)生，其發(fā)生似乎與免疫激活相關(guān)，值得注意的是幾乎所有器官都可以發(fā)生irAE。風(fēng)濕性irAE的報(bào)道較少，且診斷和治療具有挑戰(zhàn)性，發(fā)病特征也異于其他器官和系統(tǒng)，故本綜述將描述常見(jiàn)風(fēng)濕性irAE的臨床特征、流行病學(xué)及相關(guān)管理措施，并探討其可能的發(fā)病機(jī)制，提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)，做到早期識(shí)別及時(shí)干預(yù)，改善患者預(yù)后。

1 風(fēng)濕性irAE

ICIs治療可以引起幾乎所有主要的風(fēng)濕性疾病的發(fā)生，包括炎性關(guān)節(jié)炎、肌炎、血管炎和硬皮病。風(fēng)濕性irAE類似于經(jīng)典風(fēng)濕性疾病，但有一定的差異性。

1.1 流行病學(xué)

風(fēng)濕性irAE的真實(shí)發(fā)病率是不確定的，依據(jù)目前的研究報(bào)告其發(fā)病率低于其他類型irAE，但普遍認(rèn)為其發(fā)病率被低估。依據(jù)腫瘤學(xué)臨床試驗(yàn)不良事件報(bào)告關(guān)節(jié)炎可以編碼為關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)腫脹或四肢疼痛，編碼的不一致性增加了研究的困難性[2]。如臨床實(shí)驗(yàn)中有的患者被編碼為“關(guān)節(jié)痛”，但需要皮質(zhì)類固醇治療，有可能實(shí)際上是炎性關(guān)節(jié)炎，而不僅僅是單純關(guān)節(jié)痛。某些腫瘤患者同時(shí)接受糖皮質(zhì)激素治療，可能掩蓋了部分風(fēng)濕性癥狀。此外大多數(shù)風(fēng)濕性irAE癥狀較輕，不會(huì)導(dǎo)致死亡或住院，未被轉(zhuǎn)診至風(fēng)濕科接受治療。風(fēng)濕性irAE可能在患者開(kāi)始ICIs治療后長(zhǎng)達(dá)2年后發(fā)生[3]，甚至在停止治療后發(fā)生，導(dǎo)致部分風(fēng)濕性癥狀未被記錄。腫瘤學(xué)和風(fēng)濕學(xué)對(duì)不良事件的分級(jí)系統(tǒng)不同[4]，具有重大功能影響（如限制日常生活中的器械活動(dòng)）的肌肉骨骼事件可能只是腫瘤學(xué)使用的不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）系統(tǒng)的2級(jí)事件，而在一些臨床試驗(yàn)中只包括3級(jí)以上不良反應(yīng)事件。大部分的臨床試驗(yàn)只限制于幾種或一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，而非所有的ICIs，且只關(guān)注幾種特定的irAE，導(dǎo)致了有關(guān)風(fēng)濕性irAE信息的缺失。因此還需要更多的工作來(lái)確定風(fēng)濕性irAE的發(fā)病率，以便了解風(fēng)濕性irAE的出現(xiàn)頻率，更好的評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 臨床表現(xiàn)

1.2.1 炎性關(guān)節(jié)炎 炎性關(guān)節(jié)炎是最常見(jiàn)的風(fēng)濕性irAE之一，大小關(guān)節(jié)均可累及，表現(xiàn)為單關(guān)節(jié)炎、附加性關(guān)節(jié)炎或嚴(yán)重的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。嚴(yán)重的和侵蝕性的關(guān)節(jié)炎，需要多種免疫抑制劑（如TNF抑制劑[5]或IL-6受體抑制劑[6]；關(guān)節(jié)癥狀較輕者，小劑量皮質(zhì)類固醇或非類固醇抗炎藥就可以緩解。大多數(shù)irAE在免疫治療停止后1～2月可緩解[7]，而風(fēng)濕性irAE的肌肉骨骼癥狀的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，一項(xiàng)研究表明停止免疫治療后的平均癥狀持續(xù)時(shí)間為9月[8]。部分患者臨床表現(xiàn)類似于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA），以對(duì)稱性小關(guān)節(jié)炎為主[9]，但患者血清中的類風(fēng)濕因子（RF）或抗瓜氨酸蛋白抗體（CCP）大多為陰性，早期侵蝕更為明顯，且無(wú)明顯的性別差異。部分患者預(yù)先存在抗CCP抗體，接受免疫治療后發(fā)展為RA，且部分患者一級(jí)親屬有RA病史，并最終發(fā)展為RA表型，且免疫治療與其關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)的間隔時(shí)間更短，因此遺傳相關(guān)因素可能在誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的發(fā)病形式上發(fā)揮了重要作用。部分患者類似于脊柱關(guān)節(jié)炎[9]，可出現(xiàn)炎性背痛、末端炎和指炎以及以大關(guān)節(jié)受累為主的單或多關(guān)節(jié)炎，部分患者類似于反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，伴發(fā)尿道炎和結(jié)膜炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)[8]，但不同的是HLA-B27多為陰性。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎未見(jiàn)報(bào)告，其中一例患者關(guān)節(jié)滑液分析可見(jiàn)尿酸單鈉結(jié)晶，但以多關(guān)節(jié)受累為主，對(duì)秋水仙堿無(wú)效，且需要大劑量糖皮質(zhì)激素控制癥狀，最終排除[10]。大多數(shù)炎性關(guān)節(jié)炎患者M(jìn)RI和肌肉骨骼超聲成像顯示有糜爛性疾病、腱鞘炎、多普勒陽(yáng)性滑膜炎和關(guān)節(jié)積液等。對(duì)持續(xù)存在的快速侵蝕及破壞嚴(yán)重的疾病需警惕原發(fā)癌癥轉(zhuǎn)移。

1.2.2 干燥綜合征 干燥綜合征[11]以口干為主要癥狀，伴有或不伴有眼干，多急性發(fā)作并嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。類似于經(jīng)典干燥綜合征，增加唾液酸分泌的藥物可以緩解口干的癥狀。但大多數(shù)患者抗Ro或抗SSA/SSB抗體為陰性，不伴發(fā)腮腺炎，但在個(gè)別患者中，抗SSA/SSB抗體及抗ANA抗體為陽(yáng)性，且伴有腮腺腫脹[12]。部分患者常合并其他類型的irAE，如間質(zhì)性腎炎及結(jié)腸炎等。

1.2.3 炎性肌病 治療相關(guān)炎性肌病也有報(bào)告[13]，臨床表現(xiàn)類似于多發(fā)性肌炎，以近端肌肉受累為主，主要表現(xiàn)為肌肉疼痛及肌肉無(wú)力，嚴(yán)重者呼吸肌及心肌受累，可導(dǎo)致死亡，血清肌酸激酶往往比正常升高10倍或更多，但血清學(xué)檢查提示特異性肌炎抗體多為陰性。肌肉活檢表現(xiàn)與多發(fā)性肌炎或免疫介導(dǎo)的壞死性肌病一致，主要表現(xiàn)為局灶壞死性的肌病，并有大量的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤(rùn)[14]。不同于其他irAE，靜脈注射免疫球蛋白治療對(duì)于炎性肌病患者可能效果不佳，有文獻(xiàn)報(bào)道了2例PD-1抑制劑nivolumab治療相關(guān)的單純性肌炎患者在接受靜脈注射免疫球蛋白治療后病情迅速惡化至危象。少數(shù)ICIs治療相關(guān)的炎性肌病患者還會(huì)合并重癥肌無(wú)力或炎性筋膜炎[15]。重癥肌無(wú)力與炎性肌病都會(huì)出現(xiàn)四肢和頸部肌肉無(wú)力和吞咽困難等臨床癥狀，較難鑒別。因此要注意詢問(wèn)患者的肌肉疼痛情況并在治療前后監(jiān)測(cè)血清肌酸激酶水平。臨床工作中部分患者血清學(xué)檢查肌酸激酶升高，但患者并無(wú)明顯肌肉無(wú)力及疼痛癥狀，也提示對(duì)于使用ICIs治療的患者，檢測(cè)血清肌酶是必要的。皮肌炎相關(guān)皮疹變化少見(jiàn)，一項(xiàng)病例報(bào)告了一例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者首次使用Ipilimumab兩周后出現(xiàn)面部、上胸部、后頸部、上背部和大腿外側(cè)出現(xiàn)紅斑和瘙癢性皮疹，并逐漸出現(xiàn)近端肌肉無(wú)力和血清肌酶升高，最終被確診為皮肌炎[16]。

1.2.4 風(fēng)濕性多肌痛與巨細(xì)胞動(dòng)脈炎 目前有文獻(xiàn)報(bào)道[9,13]，ICIs治療導(dǎo)致的風(fēng)濕性多肌痛其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)類似于經(jīng)典風(fēng)濕性多肌痛，包括涉及肩膀、髖部及下肢和頸部的疼痛和僵硬，并伴有嚴(yán)重的晨僵，但患者的炎性指標(biāo)不一定升高，且部分患者對(duì)小劑量激素反應(yīng)不佳。巨細(xì)胞動(dòng)脈炎的主要癥狀包括頭痛、顳動(dòng)脈觸痛、下肢間歇性跛行、視力下降、復(fù)視、一過(guò)性眩暈等[17]，其顳動(dòng)脈病理檢查類似于經(jīng)典巨細(xì)胞動(dòng)脈炎，主要表現(xiàn)為活動(dòng)性動(dòng)脈炎、內(nèi)板彈力層破裂和內(nèi)膜增生[18]。

1.2.5 其他類型的結(jié)締組織病 Barbosa報(bào)道了2例使用Pembrolizumab（一種人源化抗PD-1抗體）治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤發(fā)生硬皮病的患者，一例彌漫性，一例呈局限性[19]。有研究[20]報(bào)道了一例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者使用Pembrolizumab治療后出現(xiàn)嗜酸性筋膜炎和急性腦病毒性，需要注意的是其皮膚變化可能會(huì)被誤認(rèn)為硬皮病。此外偶有一些涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[21]、子宮[22]和視網(wǎng)膜[23]的單器官血管炎的報(bào)道。Fadel等報(bào)道了一例Ipilimumab誘導(dǎo)的狼瘡性腎炎病例[24]，該患者患有基礎(chǔ)腎臟疾病且存在抗雙鏈DNA抗體，停止Ipilimumab治療并予皮質(zhì)類固醇治療后好轉(zhuǎn)。

2 既往有風(fēng)濕性疾病患者與ICIs治療

ICIs治療給風(fēng)濕科臨床醫(yī)生和腫瘤科醫(yī)生帶來(lái)了一系列緊迫的問(wèn)題。然而這些問(wèn)題不僅限于風(fēng)濕性irAEs，還涉及既往有風(fēng)濕性疾病的患者。既往患有風(fēng)濕性疾病是否是ICIs治療或其他形式的癌癥免疫治療的禁忌這一問(wèn)題需要解答。

2.1 基礎(chǔ)性風(fēng)濕疾病的復(fù)發(fā)與加重

出于對(duì)潛在毒性和療效降低的擔(dān)憂，既往患有風(fēng)濕性疾病患者被排除在前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)之外，大部分信息主要來(lái)自一些回顧性病例研究以及薈萃分析結(jié)果[25-33]。高達(dá)50%患者接受ICIs治療期間經(jīng)歷了基礎(chǔ)性風(fēng)濕疾病的惡化及爆發(fā)性發(fā)作，癥狀與以前類似，但一些患者也產(chǎn)生了一些新的疾病特征，比如伴有手部受累的多發(fā)性肌炎[25]。此外，一項(xiàng)小型前瞻性研究顯示，與既往無(wú)風(fēng)濕性疾病患者相比，既往有風(fēng)濕性疾病患者出現(xiàn)新的irAEs的可能性更大，并且出現(xiàn)此類并發(fā)癥的時(shí)間更早[29]。這些irAEs大多可以控制，免疫抑制治療特別是糖皮質(zhì)激素治療有效，嚴(yán)重者需要永久停用ICIs治療，否則會(huì)死于免疫毒性，大多數(shù)患者從ICIs治療中受益。既往有風(fēng)濕性疾病患者使用Ipilimumab（CTLA-4抑制劑）的irAEs的發(fā)生率相對(duì)較高，且免疫毒性更為嚴(yán)重，由于毒性，永久停用ICIs治療的比率也更高[30-31]。在接受Ipilimumab治療時(shí)，相當(dāng)比例的患者處于基線全身免疫治療狀態(tài)，這表明嚴(yán)重的自身免疫性疾病產(chǎn)生了不利的影響。但也有研究顯示PD-1/PD-L1抑制劑[25-28]的毒性和永久停藥率與無(wú)自身免疫性疾病的患者相當(dāng)，這可能與接受PD-1抑制劑治療的大多數(shù)患者以輕型非危及生命的自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和甲狀腺炎等）為主，而危及生命的重型免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無(wú)力和血管炎）包含數(shù)量較少有關(guān)。雖然類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬更為常見(jiàn)，但這些疾病的惡化通常與高死亡率無(wú)關(guān)，相比之下，像重癥肌無(wú)力這樣的疾病住院時(shí)間較長(zhǎng)，且死亡率較高。這些病例系列包括了不同類型的癌癥與自身免疫性疾病，很難就特定疾病的安全性得出結(jié)論。因此既往有風(fēng)濕疾病的患者接受ICIs治療時(shí)需密切檢測(cè)風(fēng)濕性疾病的活動(dòng)情況，并警惕新發(fā)irAEs的產(chǎn)生。

2.2 免疫抑制治療與ICIs治療的抗腫瘤反應(yīng)

對(duì)于使用常規(guī)或生物改善病情抗風(fēng)濕藥物（disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs）治療的原有風(fēng)濕病患者以及需要DMARDs或其他免疫抑制劑治療的風(fēng)濕性irAEs患者來(lái)說(shuō)，同時(shí)進(jìn)行免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)治療可能會(huì)降低ICIs的療效。應(yīng)用類固醇藥物治療irAEs相關(guān)的回顧性研究分析沒(méi)有提供關(guān)于腫瘤動(dòng)力學(xué)的不良影響證據(jù)[32]。一項(xiàng)應(yīng)用Ipilimumab治療無(wú)自身免疫性疾病的黑色素瘤患者的回顧性研究顯示，患者的總生存率與治療失敗時(shí)間與irAEs的產(chǎn)生及全身類固醇治療無(wú)關(guān)[33]。然而另一項(xiàng)分析顯示，與使用潑尼松劑量＜10 mg/d的NSCLC患者相比，使用劑量＞10 mg/d的患者緩解率、無(wú)進(jìn)展存活率和總存活率較低[34]。Menzies等[28]報(bào)告在啟動(dòng)ICIs治療時(shí)因自身免疫狀況接受基線免疫抑制治療的患者自身免疫疾病惡化的發(fā)生率更高。Tison等[25]也注意到了類似的趨勢(shì)，ICIs治療開(kāi)始時(shí)接受基礎(chǔ)免疫治療的患者無(wú)進(jìn)展生存期也較短。Leonardi等[26]的研究認(rèn)為使用類固醇的毒性與無(wú)進(jìn)展生存期或總體生存期沒(méi)有相關(guān)性。目前關(guān)于免疫抑制療法進(jìn)行irAEs管理和治療的數(shù)據(jù)主要集中于類固醇類藥物，關(guān)于其他DMARDs藥物的數(shù)據(jù)很少。一項(xiàng)關(guān)于晚期黑色素瘤患者因irAEs而停用ICIs治療的療效和安全性評(píng)估研究[34]顯示因irAEs中止治療的患者和未中止治療的患者在總生存率、腫瘤應(yīng)答率及無(wú)進(jìn)展生存期方面無(wú)明顯差異，且運(yùn)用英夫利昔單抗管理irAEs對(duì)ICIs療效無(wú)影響，這表明TNF抑制劑是相對(duì)安全的。一些數(shù)據(jù)也表明炎性關(guān)節(jié)炎患者對(duì)傳統(tǒng)的DMARDs耐受性較好[26]，控制病情的同時(shí)保留了免疫療法的抗腫瘤效果。對(duì)于一些病情嚴(yán)重的慢性患者，長(zhǎng)期應(yīng)用大劑量免疫抑制或非TNF抑制劑生物治療的安全性及有效性尚不清楚，需要更多的大規(guī)模、前瞻性的研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估免疫抑制劑治療對(duì)ICIs治療的影響。

3 風(fēng)濕性irAE的管理

ICIs治療是一把雙刃劍，患者和臨床醫(yī)生必須權(quán)衡免疫相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)和抗腫瘤效應(yīng)的益處。風(fēng)濕性irAE的治療需要與風(fēng)濕科醫(yī)生相互合作，以探討最佳的治療方案。對(duì)于疑似風(fēng)濕性irAE的患者，應(yīng)盡早轉(zhuǎn)診至風(fēng)濕科治療，對(duì)于促進(jìn)早期診斷和治療具有重要意義。一旦發(fā)生風(fēng)濕性免疫不良事件，風(fēng)濕科醫(yī)生需與腫瘤科醫(yī)生共同決定進(jìn)一步的ICIs治療，目前有研究提示，出現(xiàn)風(fēng)濕性irAEs的患者預(yù)后相對(duì)較好，即使因irAEs停止治療，患者仍能從中受益[34]，故如果風(fēng)濕性irAE臨床癥狀較輕微且腫瘤治療有效，可考慮繼續(xù)ICIs治療。如果出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，則需永久停止ICIs治療[35]。風(fēng)濕性irAE的治療取決于事件的嚴(yán)重程度、涉及的器官系統(tǒng)和已知的相關(guān)風(fēng)濕病診療方法。irAE可能在ICIs治療開(kāi)始后很長(zhǎng)一段時(shí)間，甚至在ICIs治療停止后很長(zhǎng)一段時(shí)間發(fā)生，風(fēng)濕科和腫瘤科醫(yī)生制定有效的長(zhǎng)期的隨訪計(jì)劃。美國(guó)腫瘤臨床學(xué)會(huì)（ASCO）制定了炎性關(guān)節(jié)炎及炎性肌病具體管理措施，而其他的風(fēng)濕性irAE未涉及。

對(duì)于炎性關(guān)節(jié)炎患者，癥狀輕微或僅涉及一個(gè)關(guān)節(jié)，可予非甾體類抗炎藥（NSAIDs）或類固醇關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部灌注治療[36]，若NSAIDs藥物無(wú)效，則可考慮予小劑量糖皮質(zhì)激素（相當(dāng)于潑尼松每天10～20 mg口服）；中等程度炎性關(guān)節(jié)炎患者，潑尼松≥20 mg每天口服，并可考慮聯(lián)合應(yīng)用改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）治療；而對(duì)于有嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎且存在糜爛癥狀的患者，則需進(jìn)一步增加強(qiáng)的松劑量（＞40毫克/天），必要時(shí)可應(yīng)用生物制劑TNF抑制劑[5]或者白介素-6（interleukin-6,IL-6）受體抗體[6]。炎性肌病患者，需完善相關(guān)風(fēng)濕病學(xué)及神經(jīng)病學(xué)檢查如肌力及皮膚活檢以明確診斷；肌肉無(wú)力是肌炎最為典型的癥狀，而不是疼痛，同時(shí)需血液檢測(cè)CK、轉(zhuǎn)氨酶（AST、ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、ESR、CRP等以評(píng)估肌炎，肌鈣蛋白評(píng)估心肌受累，必要時(shí)可行超聲心動(dòng)圖；當(dāng)不能明確診斷且懷疑重癥肌無(wú)力時(shí)應(yīng)考慮肌電圖、MRI、或肌肉活檢以明確診斷。治療方面以糖皮質(zhì)激素為主，依據(jù)肌肉受累情況，初始劑量可考慮為潑尼松或等效劑量為0.5～1 mg/kg，如果癥狀繼續(xù)惡化，激素用量應(yīng)加至1～2 mg/kg，如出現(xiàn)呼吸困難、吞咽困難等嚴(yán)重情況時(shí)則需大劑量的糖皮質(zhì)激素沖擊治療，并可聯(lián)合丙種免疫球蛋白靜脈滴注或者血漿置換，癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果仍沒(méi)有改善或惡化，可聯(lián)合其他免疫抑制劑治療[37-39]。

基于既往有限的回顧性研究數(shù)據(jù)，對(duì)于既往風(fēng)濕疾病病情控制不佳或者合并重要臟器損傷的免疫炎性疾病的患者在啟動(dòng)ICIs治療時(shí)需謹(jǐn)慎考慮，這些患者一旦出現(xiàn)免疫毒性將難以管理。啟動(dòng)ICIs治療后疾病復(fù)發(fā)或加重者，首先應(yīng)暫停ICIs治療，風(fēng)濕病方面的治療應(yīng)依據(jù)傳統(tǒng)風(fēng)濕病的治療原則，根據(jù)患者嚴(yán)重程度及臟器受累情況選擇免疫治療方案。

4 irAE的潛在發(fā)病機(jī)制

無(wú)論風(fēng)濕性或非風(fēng)濕性irAE的研究大多以臨床觀察為主，其潛在的免疫機(jī)制研究很少。到目前為止，大多數(shù)irAE的研究都沒(méi)有檢測(cè)到特征性自身抗體、經(jīng)典的HLA關(guān)聯(lián)或其他特發(fā)性疾病的生物標(biāo)志物[40]。irAE的致病機(jī)制仍不清楚，該領(lǐng)域仍需進(jìn)一步研究。然而目前認(rèn)為以下幾種發(fā)病機(jī)制有助于irAE（特別是風(fēng)濕性irAE）的發(fā)生。

4.1 免疫檢查點(diǎn)阻斷引起的免疫激活

免疫檢查點(diǎn)是公認(rèn)的免疫反應(yīng)負(fù)調(diào)節(jié)因子，在維持免疫耐受方面發(fā)揮著重要作用，保護(hù)宿主免受自身免疫和自身炎性疾病的侵襲[41]。在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，CTLA4和PD-1的基因敲除小鼠發(fā)生了不同程度的自身免疫性和自體炎性疾病[42]。免疫檢查點(diǎn)的異常表達(dá)及功能障礙與自身免疫疾病的發(fā)生和疾病活動(dòng)度相關(guān)。有研究表明PD-1抑制信號(hào)下調(diào)可能與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[43]及巨細(xì)胞動(dòng)脈炎[44]的發(fā)病相關(guān)。且一項(xiàng)關(guān)于多種免疫疾?。òㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡及ANCA相關(guān)性血管炎等）的研究[45]表明疾病低活動(dòng)度與T細(xì)胞耗竭相關(guān)。PD-1主要在效應(yīng)階段發(fā)揮作用，其表達(dá)與T細(xì)胞耗竭[46]有關(guān)。ICIs治療促進(jìn)耗竭性T細(xì)胞表型向效應(yīng)性細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換，在提高抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也增加了T細(xì)胞對(duì)正常組織的反應(yīng)性。

4.2 預(yù)先存在的無(wú)癥狀的自身免疫性疾病

一些患者在ICIs治療之前預(yù)先存在疾病相關(guān)自身抗體，但沒(méi)有相應(yīng)的臨床癥狀，隨后發(fā)展為器官特異性irAE。眾所周知，抗環(huán)瓜氨酸抗體（CCP）在RA臨床發(fā)作多年前就可檢測(cè)到。部分接受ICIs治療前血清抗CCP陽(yáng)性的患者在接觸治療后急性發(fā)作，特別是使用抗PD-1藥物[9]。類似例子在重癥肌無(wú)力、自身免疫性溶血性貧血和自身免疫性甲狀腺疾病中均有描述。但有研究表明與自身免疫性疾病相關(guān)的先前存在的自身抗體和單核苷酸多態(tài)性（SNPs）分析無(wú)法識(shí)別irAE風(fēng)險(xiǎn)[47]。

4.3 表位擴(kuò)散

由免疫治療誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)和腫瘤溶解引起的表位擴(kuò)散（ES）也可能導(dǎo)致irAEs的發(fā)生。ES指的是招募額外的T細(xì)胞，并對(duì)與原效應(yīng)T細(xì)胞識(shí)別的主要表位不同且無(wú)交叉反應(yīng)的表位產(chǎn)生免疫反應(yīng)[48]。能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原（如腫瘤細(xì)胞上過(guò)度表達(dá)的新抗原或抗原）的T細(xì)胞可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子以殺傷腫瘤細(xì)胞，但這也會(huì)導(dǎo)致未轉(zhuǎn)化的旁觀者細(xì)胞死亡?？乖蔬f細(xì)胞（如樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞）攝取腫瘤細(xì)胞以及旁觀細(xì)胞釋放的抗原，并遷移至淋巴結(jié)。在淋巴結(jié)中，激活的抗原呈遞細(xì)胞呈遞腫瘤抗原和來(lái)自旁觀者細(xì)胞的抗原啟動(dòng)第二次的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致額外的腫瘤破壞和對(duì)正常組織的非靶點(diǎn)破壞。新抗原或共享抗原的交叉呈遞可能會(huì)導(dǎo)致接受CPI治療患者失去耐受性并導(dǎo)致irAE的發(fā)生。兩名黑色素瘤患者應(yīng)用Ipilimumab和Nivolumab聯(lián)合療法而導(dǎo)致爆發(fā)性心肌炎的研究表明，腫瘤和健康組織共有的表位可能與爆發(fā)性心肌炎的產(chǎn)生有關(guān)，兩名腫瘤患者都表達(dá)了豐富的肌肉特異性抗原[49]。這一機(jī)制還需進(jìn)一步研究來(lái)確定是否有助于其他器官irAE的產(chǎn)生。

5 結(jié)語(yǔ)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑翻開(kāi)了腫瘤治療的新篇章，隨著ICIs療法的廣泛應(yīng)用，也伴隨著一系列新的免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，給包括風(fēng)濕科在內(nèi)的臨床醫(yī)生帶來(lái)了很多的挑戰(zhàn)，但同時(shí)也成為風(fēng)濕科醫(yī)生必須探討的新的研究領(lǐng)域。對(duì)這一領(lǐng)域及早了解，提高認(rèn)識(shí)，做到早期識(shí)別、及時(shí)干預(yù)方可更好地服務(wù)于患者。