抑郁癥與血小板關(guān)聯(lián)性的研究進(jìn)展

抑郁癥不僅給病人帶來(lái)極大的精神痛苦，而且可引起病人炎癥反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂等[1]。血小板在其顆粒中含有大量促炎癥和免疫調(diào)節(jié)生物活性化合物，其在心血管疾病、凝血系統(tǒng)以及炎癥等方面發(fā)揮了重要作用。精神障礙性疾病與血小板激活、平均血小板體積(MPV)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)相關(guān)。本研究對(duì)抑郁癥與血小板參數(shù)以及血小板激活相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血小板

血小板是3種血細(xì)胞(紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板)中最小的，它沒(méi)有細(xì)胞核，來(lái)自哺乳動(dòng)物骨髓巨核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)裂解具有生物活性的小塊胞質(zhì)，隨后進(jìn)入血液循環(huán)，存活時(shí)間7～10 d。血小板具有黏附、釋放、聚集、收縮、吸附五大功能，在炎癥性疾病、血管性疾病中具有重要作用[2]。血小板含有3種重要的儲(chǔ)存顆粒以及血小板膜(糖蛋白、磷脂)，其中儲(chǔ)存顆粒包括α顆粒、致密體顆粒、溶酶體顆粒，α顆粒包含了大部分的促炎和免疫調(diào)節(jié)因子以及黏附分子[3]。

2 抑郁癥與炎癥、血小板相關(guān)

炎癥可能參與抑郁癥假說(shuō)，最早是由Smith[4]提出的，炎癥假說(shuō)認(rèn)為：應(yīng)激刺激引發(fā)炎癥過(guò)程，進(jìn)而使5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)和下丘腦-垂體-腎上腺軸(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA or HTPA axis)的正常生理功能發(fā)生改變，最終導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[5]。而前炎癥因子可引起5-HT異常以及HPA功能亢進(jìn)[6]。其中促炎癥細(xì)胞因子，主要包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素1(interleukin-1，IL-1)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素8(interleukin-8，IL-8)。

血小板及其產(chǎn)物直接或間接地參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。這可能與機(jī)體在炎癥過(guò)程中，血小板能識(shí)別與炎癥相關(guān)的病原微生物及其產(chǎn)生的各種信號(hào)有關(guān)，血小板被活化后可以產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子和趨化因子，從而產(chǎn)生多種免疫效應(yīng)及調(diào)節(jié)功能[7]。在細(xì)胞因子方面，血小板中含有的CD40配體(CD40L)是一種膜轉(zhuǎn)移蛋白，通過(guò)與相應(yīng)受體CD40結(jié)合后誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-8[8]。研究認(rèn)為，活化的血小板可表達(dá) IL-1和 IL-6，其能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，促進(jìn)單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等黏附到內(nèi)皮細(xì)胞上，同時(shí)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌趨化因子，進(jìn)一步提高血管通透性和白細(xì)胞募集趨化效應(yīng)，參與炎癥反應(yīng)[9]。

3 抑郁癥與心血管疾病、血小板激活相關(guān)

抑郁癥病人存在血小板激活[10]，抑郁癥病人的5-HT系統(tǒng)、腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)系統(tǒng)在激活血小板中發(fā)揮重要作用。其中5-HT作為外周血小板激活劑之一，5-HT刺激會(huì)引起抑郁癥病人更加廣泛的血小板聚集和更強(qiáng)烈的信號(hào)反應(yīng)[11]， 5-HT受體-G蛋白偶聯(lián)-環(huán)磷酸腺苷信號(hào)通路下誘發(fā)鈣內(nèi)流，激活血小板[10]。BDNF系統(tǒng)中轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子β1、纖維蛋白原、P選擇素、血小板第4因子(PF4)都在炎癥反應(yīng)中起到血小板活化作用[12]。Can等[13]研究表明，抑郁癥患兒的血小板活性較健康對(duì)照組升高。

研究表明，抑郁癥病人增加了心血管疾病的患病率，如邸云翔等[14]采集47例確診的抑郁癥病人和47名健康人24 h動(dòng)態(tài)心電圖，分析心率變異性(HRV)指標(biāo)及心律失常的發(fā)生率，結(jié)果顯示抑郁癥病人易發(fā)生室上性心律失常。臨床上，較多已確診的抑郁癥病人會(huì)出現(xiàn)胸悶、心悸等與心血管事件相似的軀體癥狀，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外研究大部分說(shuō)明血小板激活在此二者的相關(guān)性中起到至關(guān)重要的作用[10，15]。

抑郁癥主要通過(guò)增強(qiáng)血小板活性、炎癥反應(yīng)等生物學(xué)機(jī)制影響冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化[10]。動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)由血小板、白細(xì)胞介導(dǎo)的最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損的一個(gè)過(guò)程，在炎癥反應(yīng)過(guò)程中，血小板的激活起著重要作用[15]。有研究顯示，心率變異的抑郁癥病人可能通過(guò)血小板聚集、炎癥刺激和脂質(zhì)代謝的改變促發(fā)早期動(dòng)脈粥樣硬化和(或)加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，最終出現(xiàn)冠心病[16]。Bruce等[17]研究發(fā)現(xiàn)，合并缺血性心臟病的抑郁癥病人，其循環(huán)血小板經(jīng)歷了一個(gè)由血小板應(yīng)答級(jí)聯(lián)至不可逆分泌的過(guò)程。Davidson[18]發(fā)現(xiàn)抑郁癥合并心肌梗死病人較僅有心肌梗死病人的血小板活性更高，血小板炎癥性反應(yīng)增強(qiáng)。

4 血小板與抑郁癥的相關(guān)性

血小板α顆粒包含的炎性細(xì)胞因子不僅增強(qiáng)了免疫炎癥反應(yīng)，如發(fā)熱、腫脹、疼痛等，也進(jìn)一步誘發(fā)了悲觀厭世、睡眠障礙、疲乏、厭食等與抑郁癥相關(guān)的臨床癥狀[19]。不僅如此，外周血液中大部分5-HT、BDNF均來(lái)源于血小板，在5-HT攝取、儲(chǔ)存和代謝方面，血小板5-HT與中樞5-HT有相似的5-HT2A受體，相同的5-HT基因編碼，血小板5-HT已被看作是研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT攝取和釋放的模型[20]，進(jìn)一步印證了血小板與抑郁癥密切相關(guān)[21-22]。

4.1 MPV與抑郁癥 MPV是血小板體積的平均值。抑郁癥病人存在血小板過(guò)度激活及炎癥反應(yīng)[10]，MPV與血小板激活及炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)[23]。抑郁癥病人MPV升高，其機(jī)制為精神障礙性疾病病人的交感神經(jīng)、皮質(zhì)醇及兒茶酚胺水平皆升高，腎上腺素激活腎上腺受體致MPV升高[11]。Lee等[24]研究發(fā)現(xiàn)MPV在精神分裂癥病人中含量上升，其中MPV受血小板生成素和其他免疫細(xì)胞因子(如IL-6和TNF-α)調(diào)節(jié)，精神分裂癥病人上述調(diào)節(jié)通道失調(diào)。有研究觀察了2 286名參與者，其中289名參與者診斷為重癥抑郁癥，結(jié)果顯示重度抑郁癥病人MPV較無(wú)抑郁癥者升高[25]，Cai等[26]的研究支持了該觀點(diǎn)，但進(jìn)一步說(shuō)明MPV并不隨著抑郁癥分值增大而增加。在抗抑郁癥疾病方面，抑郁癥病人服用西酞普蘭后，MPV水平下降，減少了血小板激活[27]。研究發(fā)現(xiàn)，冠心病合并抑郁組病人MPV水平較冠心病無(wú)抑郁組高[28]。

4.2 PLT、血小板比容(PCT)及血小板分布寬度(PDW)與抑郁癥 研究表明，PLT與炎癥性疾病相關(guān)[29]，如國(guó)外研究指出，具有自殺想法的抑郁癥青少年病人較健康者PLT升高[30]。國(guó)內(nèi)研究中，31例住院女性病人抗抑郁治療后MPV、PLT較治療前下降[31]。楊瑾嘯等[32]研究認(rèn)為非冠心病抑郁癥病人較非冠心病非抑郁癥病人的MPV、PDW、PLT升高，其可能的機(jī)制為MPV、PDW體現(xiàn)為大血小板，可增強(qiáng)血小板活性，最終發(fā)生抑郁癥、冠心病。總之，抑郁癥與PLT、MPV、PDW存在相關(guān)性，但目前尚無(wú)PCT與抑郁癥的相關(guān)性文獻(xiàn)研究。

5 抗炎性細(xì)胞因子、抗抑郁藥物、抗炎藥物之間的關(guān)系

眾多文獻(xiàn)表明，炎性細(xì)胞因子與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，而抗炎性細(xì)胞因子如白介素10 (interleukin-10， IL-10)、白介素1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist， IL-1RA)、白介素 4 (interleukin-4，IL-4)、白介素 13(interleukin-13，IL-13)等對(duì)改善抑郁癥狀有良好作用，其中以IL-10最為重要[33]。眾多抗抑郁藥物具有抗炎作用[34]，大部分都與抗炎性細(xì)胞因子相關(guān)。如去甲丙咪嗪和氟西汀都可以抑制接觸性超敏反應(yīng)，并升高 IL-10 的血清水平[35]；而氟西汀與金剛烷胺的聯(lián)合干預(yù)提高了強(qiáng)迫游泳應(yīng)激大鼠的血清IL-10水平[36]。

如炎癥假說(shuō)為抑郁癥的病因之一，那么臨床上抗炎藥物可能具有抗抑郁效果。有文獻(xiàn)報(bào)道，在C反應(yīng)蛋白、TNF-α高于正常水平時(shí)，TNF-α單克隆抗體英利昔單抗在治療炎癥病人時(shí)有明顯的抗抑郁效果[37]。非甾體抗炎藥乙酰乙酸單獨(dú)使用時(shí)有抗抑郁作用，而與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用時(shí)可增強(qiáng)SSRI的抗抑郁效果[38]。塞來(lái)昔布與氟西汀合用的抗抑郁效果優(yōu)于單獨(dú)使用氟西汀[39]。當(dāng)然目前該方面的研究仍較為有限。

綜上所述，抑郁癥與炎癥存在復(fù)雜的聯(lián)系，而血小板在當(dāng)中扮演著重要角色。抑郁癥與血小板激活、MPV、PLT存在正相關(guān)可能，這為提高臨床一線抗抑郁藥物的療效以及新型抗抑郁藥物研究提供了新的思路。