四妙勇安湯在心血管疾病中的應(yīng)用及作用機制研究進展

楊志玲，劉 真2，孟云輝2，馬曄清

四妙勇安湯首記載于漢代《華佗神醫(yī)秘傳·卷五·華佗外科秘傳》中但無方名，為治脫疽神方。清末醫(yī)家鮑相璈將其收錄于《驗方新編》中，并將其命名為“四妙勇安湯”，其由金銀花(3兩)清熱解毒為君藥；玄參(3兩)滋陰清熱涼血散結(jié)為臣藥；佐藥當(dāng)歸(2兩)活血散瘀，去君臣藥寒滯之弊；生甘草(1兩)解毒和中為使藥。此方組方嚴(yán)密，清而不燥、寒而不滯、潤而不膩、滋而能通的配伍，達到清熱解毒、活血散瘀的功效。此方最早為治療外科熱毒型脫疽的著名古方，近年來，因西醫(yī)理論中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病與脫疽的病理基礎(chǔ)相同，均為血管病變，根據(jù)“異病同治”的治療原則，中醫(yī)學(xué)亦認(rèn)為二者有共同的病機：熱毒血瘀。近年來，許多學(xué)者運用此方加減對冠心病(coronary heart disease，CHD)、急性冠脈綜合征、心力衰竭、心律失常、高血壓病等心系疾病進行了系統(tǒng)科學(xué)的臨床及實驗研究?，F(xiàn)就四妙勇安湯在心系疾病中臨床應(yīng)用、實驗研究及作用機制研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 在心血管疾病中的應(yīng)用

1.1 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化為動脈硬化中最為重要的病理類型，具體病因尚不十分明確，中醫(yī)學(xué)沒有此病名，根據(jù)病理及表現(xiàn)可歸為“瘀證、脈痹”范疇。其病機為痰瘀互結(jié)，經(jīng)脈臟腑受損，主要累及主動脈等大型彈力型動脈及常見的冠狀動脈和腦動脈的中型肌彈力型動脈，導(dǎo)致各種心腦血管疾病的發(fā)生。動脈粥樣硬化病理機制研究中，1999年Ross[1]提出“慢性炎癥學(xué)說”，指出動脈粥樣硬化改變是慢性炎癥的不同階段，被普遍接受。一定階段中炎癥變化直接反映了熱毒的趨向，病至后期痰瘀內(nèi)滯、熱毒陰虛，臟腑失調(diào)受損，進而損傷脈道，致使斑塊的形成[2]。近年來，中醫(yī)藥在防治動脈粥樣硬化疾病過程中呈現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。張軍平等[3]的實驗研究表明，四妙勇安湯能夠通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)，增強斑塊的穩(wěn)定性等機制發(fā)揮抗家兔早期動脈粥樣硬化的作用。張軍平等[4]進一步研究顯示，四妙勇安湯可以降低斑塊區(qū)核因子-κB及炎癥因子的表達。許穎智等[5]的實驗結(jié)果顯示，四妙勇安湯能夠降低動脈粥樣硬化易損指數(shù)，下調(diào)炎癥因子反應(yīng)水平。這些都與其清熱解毒、活血化瘀的作用有關(guān)。

1.2 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病，亦稱缺血性心臟??；因寒邪、飲食、情志等多因素致心脈失養(yǎng)、不暢，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇。冠心病是嚴(yán)重威脅人類健康的心血管系統(tǒng)常見病、多發(fā)病。近年來，應(yīng)用四妙勇安湯治療冠心病心絞痛(angina pectoris，AP)及心肌梗死取得了滿意的療效。

1.2.1 心絞痛 心絞痛是冠心病的一個重要臨床癥狀，若心絞痛持續(xù)發(fā)作，得不到及時緩解則可能發(fā)生急性心肌梗死。其中穩(wěn)定型心絞痛，是在冠狀動脈固定性狹窄或心臟瓣膜病的基礎(chǔ)上，由于心臟負(fù)荷的突然增加，心肌血氧不平衡而發(fā)為心絞痛。惠慧[6]觀察四妙勇安湯加味治療氣滯血瘀證穩(wěn)定型心絞痛病人的臨床療效，發(fā)現(xiàn)其療效確切，并能改善病人的臨床癥狀和血脂水平。王未寒等[7]采用四妙勇安湯加味治療心血瘀阻證心絞痛，發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯組心絞痛緩解總有效率達90.00%，且發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、心電圖均有明顯改善，可能與四妙勇安湯加味可以擴張血管以減少痙攣血管的血流阻力，增加血流量，改善微循環(huán)，達到“通則不痛”的目的有關(guān)。王未寒等[8-9]進一步研究顯示，四妙勇安湯組可明顯改善病人心率變異性，即心臟自主神經(jīng)功能，亦可明顯改善病人心肌缺血總負(fù)荷(TIB)，使心肌缺血程度得到改善。不穩(wěn)定型心絞痛屬于急性冠脈綜合征，危險性極高，及時選擇相應(yīng)治療可明顯降低病死率。付達等[10]研究認(rèn)為 “毒”“瘀”為急性冠脈綜合征的主要病因病機，并采用四妙勇安湯治療急性冠脈綜合征取得較好療效。朱晨[11]研究發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯加減治療不穩(wěn)定型心絞痛，可以減少發(fā)病次數(shù)和持續(xù)時間，改善病人血流動力學(xué)進而緩解臨床癥狀。高慧等[12]研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定型心絞痛多表現(xiàn)為胸悶、心悸、口干、口苦、大便干、舌暗紅、苔黃膩、脈滑等一派熱、瘀、痰毒互結(jié)之象，應(yīng)用四妙勇安湯治療心絞痛有效率為88%，心電圖療效總有效率為58%。何學(xué)春[13]采用四妙勇安湯、枳實薤白桂枝湯合方輔助西藥治療不穩(wěn)定心絞痛的總有效率為94.1%，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.9%。

1.2.2 急性心肌梗死 急性心肌梗死是由于不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊伴發(fā)斑塊內(nèi)出血、血栓形成管腔閉塞等不同程度的繼發(fā)性病理改變的冠心病急性發(fā)病的臨床綜合征，病情危急，病死率高，嚴(yán)重危害著人們的健康。急性心肌梗死屬于中醫(yī)“胸痹、真心痛”范疇，臨床典型表現(xiàn)為持續(xù)的胸骨后劇痛，含服硝酸甘油不能緩解，伴有心煩不安、心悸、乏力等，病機為心脈閉阻不通，心失所養(yǎng)。病位在心，多以心氣虛為本，血瘀為標(biāo)。《內(nèi)經(jīng)》云：“營氣不從，逆于肉理，乃生癰腫”。中醫(yī)認(rèn)為營氣行于脈道之中，脈道通暢，則氣行，因情志不舒、過食肥甘厚味等，致瘀痰內(nèi)生，脈道不暢，日久化火，毒熱蘊結(jié)，使脈絡(luò)痹阻，不通則痛，發(fā)為真心痛。根據(jù)以上理論，急性心肌梗死早期辨證為熱毒血瘀。魏運湘等[14]采用四妙勇安湯加味治療急性心肌梗死病人，結(jié)果顯示四妙勇安湯加味治療可改善病人心肌供血，其機制可能與提高缺血心肌組織超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)含量，清除病人體內(nèi)氧自由基，從而保護缺血心肌的繼發(fā)性損傷作用有關(guān)。張淑芹等[15-16]研究顯示，運用四妙勇安湯合失笑散治療熱毒內(nèi)蘊、絡(luò)脈瘀滯型急性心肌梗死病人，可明顯改善病人血液流變學(xué)指標(biāo)、超敏C反應(yīng)蛋白及心臟功能，抗炎作用明顯。周冰[17]研究顯示，四妙勇安湯可以減輕急性心肌梗死病人心肌損傷程度，從而降低心血管不良事件的發(fā)生率。朱安軍[18]觀察四妙勇安湯對急性非ST段抬高心肌梗死后心臟功能的影響，結(jié)果顯示，四妙勇安湯可通過抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷而防止心室重塑。急性心肌梗死時再灌注治療是首選，但溶栓后存在一定程度的心肌異常修復(fù)、血管內(nèi)皮異常生長、炎性細(xì)胞浸潤等弊端。張淑芹[19]采用四妙勇安湯合失笑散治療前壁ST段抬高型急性心肌梗死，結(jié)果顯示四妙勇安湯合失笑散可以提高血管再通率，改善預(yù)后；嚴(yán)恒等[20]研究發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯組治療后TIMI血流Ⅲ級比例明顯高于常規(guī)治療組；蘇炳偉[21]的研究也證實了上述觀點。

1.3 高血壓病 高血壓病是以體循環(huán)中動脈壓力增高為主要臨床特征的心血管疾病。中醫(yī)學(xué)并無此病名，因其主要以眩暈、頭痛、失眠、煩躁易怒等臨床表現(xiàn)為主，故將其歸入“眩暈、頭痛”范疇。蔣士生等[22]運用四妙勇安湯加減治療高血壓腦出血的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，治療組病人應(yīng)用此方后可平穩(wěn)血壓，隨訪病人血壓均維持在正常水平。侯彥宏等[23]探究四妙勇安湯活性部位對一氧化氮合成酶抑制劑誘導(dǎo)的高血壓大鼠血管重構(gòu)的作用顯示，其活性部位具有降低血壓、改善血管重構(gòu)的作用。王展印等[24]的實驗研究結(jié)果顯示，注射用脈絡(luò)寧(四妙勇安湯中藥復(fù)方注射劑)低、中、高劑量均能明顯降低自發(fā)性高血壓大鼠血壓。

1.4 心律失常 心律失常是心臟激動的頻率、節(jié)律、激動部位、傳導(dǎo)速度、激動次序的紊亂。心房顫動是激動形式異常的主動異位心率，是常見的心律失常之一。發(fā)作時突感心中急劇跳動，心煩不安，脈來急數(shù)。心房顫動可分為虛證、實證，實證為痰瘀互結(jié)，郁而化熱，治療上采用四妙勇安湯清解郁熱、活血通絡(luò)。劉興明等[25]采用加味四妙勇安湯治療心房顫動40例，結(jié)果顯示，治愈6例，有效31例，無效3例，總有效率達92.5%，提示四妙勇安湯加味治療心房顫動療效明顯。

1.5 病毒性心肌炎 病毒性心肌炎是病毒感染(多見于柯薩奇B組病毒)造成的心肌非特異性炎癥損害。中醫(yī)認(rèn)為因體質(zhì)虛弱，所謂“邪之所湊，其氣必虛”，又復(fù)感溫?zé)岵⌒埃瑴囟局胺讣靶拿}發(fā)為本病。病位在心，正氣不足為本，熱、瘀、濕、痰為標(biāo)。周向鋒等[26]運用四妙勇安湯加減治療病毒性心肌炎 31例，服中藥20～30劑，隨訪半年，90%病人癥狀基本消失，心電圖恢復(fù)正常。陳振益[27]用四妙勇安湯合生脈散加味治療病毒性心肌炎，治療時間2個月，共服藥63劑，脈證、心電圖均恢復(fù)至正常狀態(tài)。

1.6 心力衰竭 心力衰竭是各種器質(zhì)性或功能性心臟疾病導(dǎo)致心室充盈和(或)心室泵血功能低下而引起的一組復(fù)雜的臨床綜合征。因心肌收縮力降低，前負(fù)荷、后負(fù)荷增加，嚴(yán)重心律失常等因素導(dǎo)致的慢性心力衰竭是病人死亡的主要原因。屬于中醫(yī)學(xué)“怔忡、水腫、喘證”等范疇。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，氣滯血瘀是慢性心力衰竭的常見證型。周凌云等[28]研究顯示，四妙勇安湯加味治療氣滯血瘀型慢性心力衰竭，可明顯改善病人血液流變學(xué)及血脂各項指標(biāo)。邢月朋認(rèn)為在慢性心力衰竭晚期，陽氣虛衰，血瘀水停毒損，治當(dāng)益氣溫陽、化瘀利水解毒，方選葶藶生脈五苓飲加減，方合四妙勇安湯解毒活血，臨床療效明顯[29]。

2 四妙勇安湯作用機制研究

2.1 抗炎作用 炎癥反應(yīng)是由感染或非感染因素作用后發(fā)生的免疫反應(yīng)，是由多種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)參與的復(fù)雜過程。機體的炎癥反應(yīng)與中醫(yī)熱毒有相似之處。邪毒侵入機體致使氣血運行受阻，脈絡(luò)瘀阻，郁而化熱，熱而傷陰，從而引發(fā)多種變證。熱、毒、痰、瘀貫穿于冠心病病機始終[30]。四妙勇安湯中藥物互相配伍，活血通絡(luò)的同時兼顧清熱解毒，從根本上解決病因。越來越多的研究證實，四妙勇安湯對不同種類的炎癥均有抑制作用。王道成等[31]研究顯示，四妙勇安湯加味具有抑制炎性因子分泌、降低血脂代謝的作用，進而預(yù)防動脈硬化。高慧等[32]研究發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯可有效地抑制人缺氧內(nèi)皮細(xì)胞炎性因子的釋放，并促進血管新生，對損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有一定的保護作用。

2.2 促進內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管新生的作用 血管新生的過程中，內(nèi)皮細(xì)胞的增殖起著至關(guān)重要的作用，多項研究證實四妙勇安湯促進內(nèi)皮細(xì)胞增殖是促進血管新生的主要機制。劉真等[33]經(jīng)實驗發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯通過增強細(xì)胞活性、減少細(xì)胞毒性損害、促進血管新生而發(fā)揮保護受損內(nèi)皮細(xì)胞的作用。張淑芹等[34]研究顯示：四妙勇安加味可促進心肌梗死大鼠內(nèi)皮生長因子的釋放，進而使梗死心肌血管得以新生，病情得到改善。內(nèi)皮細(xì)胞的增殖是血管新生的首要條件，王筠等[35]研究認(rèn)為四妙勇安湯可加快血管的新生和促進組織損傷的修復(fù)。

2.3 降脂、抗動脈粥樣硬化的作用 動脈粥樣硬化及高脂血癥是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的重要病理機制。朱宏斌等[36]研究四妙勇安湯對動脈粥樣硬化大鼠脂質(zhì)代謝的影響，四妙勇安湯可以舒張血管，清除氧自由基，保護血管內(nèi)皮，防止動脈粥樣硬化的發(fā)生，其機制與升高谷胱甘肽過氧化物酶(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮合酶(NOS)、抗總氧化物能力(AOC)水平，降低黃嘌呤氧化酶(XOD)水平有關(guān)。彭立等[37]在四妙勇安湯穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用研究中發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯在增加斑塊纖維帽厚度和肌動蛋白含量，減少脂質(zhì)核心和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達的作用優(yōu)于辛伐他汀，并可通過抑制炎癥反應(yīng)、基質(zhì)降解及脂質(zhì)沉積進而穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊。朱宏斌等[38]在四妙勇安湯防治動脈粥樣硬化的研究中發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯不但可以抑制炎癥反應(yīng)，而且可顯著降低動脈粥樣硬化大鼠總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白水平。劉蓓等[39]認(rèn)為四妙勇安湯活性部位可能通過其加速脂質(zhì)的代謝及抑制炎性反應(yīng)的機制降低載脂蛋白E基因缺陷(ApoE-/-)小鼠血清TC、三酰甘油水平，從而抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成。許穎智等[40]實驗結(jié)果顯示，四妙勇安湯能夠抑制動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)MMP-9和核因子-κB的高表達，從而抑制斑塊內(nèi)及纖維帽部位的基質(zhì)降解。

2.4 抗凝作用 現(xiàn)代研究表明，心血管疾病的發(fā)生基礎(chǔ)為血小板過度聚集、高血液黏稠度、凝血活性增強、血栓等。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血瘀貫穿心系疾病的始終。陳真等[41]研究結(jié)果表明，四妙勇安湯提取物具有明顯的抗凝、抑制血栓形成的作用。郭海軍等[42]進一步證實了臨床上將四妙勇安湯用于深靜脈血栓等血管疾病的有效性。

3 小結(jié)與展望

隨著社會的飛速發(fā)展，人民生活水平的顯著提高，伴隨而來的飲食不節(jié)、作息不規(guī)律、情志失調(diào)等因素易使邪毒入侵心脈，致使心脈不暢，瘀毒阻滯脈絡(luò)，日久郁而化熱，使臟器損害，導(dǎo)致冠心病、動脈粥樣硬化、高血壓、急性冠脈綜合征等多種心系疾病。近年來根據(jù)“異病同治”的辨證論治思想，四妙勇安湯在心血管疾病中的應(yīng)用報道屢見不鮮，打破了其為外科專用方劑的傳統(tǒng)用藥思路。許多學(xué)者進行了大量的臨床及實驗研究，確定了其通過抗炎、抗動脈粥樣硬化、促進血管新生等作用對心血管疾病的確切治療效果，但四妙勇安湯對心血管疾病的作用機制尚未完全清楚。因此，進一步深入研究四妙勇安湯在治療心血管疾病中的各種作用機制，將會為心血管疾病的臨床治療提供可靠的理論依據(jù)。