系統(tǒng)性藥物對(duì)種植體骨結(jié)合影響的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

王亞楠 賈婷婷 徐欣,3 張東姣,3

1.山東大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250012；2.山東省口腔組織再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室； 3.山東大學(xué)口腔醫(yī)院種植中心，濟(jì)南 250012

種植義齒因其美觀、舒適度高、不磨損鄰牙、固位優(yōu)良等優(yōu)勢(shì)成為各種牙列缺損或缺失的常用修復(fù)手段，其中骨結(jié)合是口腔種植重要的生物學(xué)基礎(chǔ)。這一概念由瑞典科學(xué)家Br?nemark教授于20世紀(jì)60年代創(chuàng)建，即正常改建骨和種植體直接接觸結(jié)合，其中不存在除骨外的其他組織，使種植體負(fù)荷能通過(guò)這種直接接觸持續(xù)不斷地分散傳導(dǎo)至牙槽骨中[1]。

不斷地改善種植體骨結(jié)合是口腔醫(yī)生一直追求的目標(biāo)，主要手段包括種植體表面改性、表面修飾以及應(yīng)用系統(tǒng)性藥物等，其中應(yīng)用系統(tǒng)性藥物以改善種植體骨結(jié)合的相關(guān)研究已成為當(dāng)今的研究熱點(diǎn)。目前可用于改善骨結(jié)合的系統(tǒng)性藥物主要包括骨礦化促進(jìn)劑、骨吸收抑制劑或具有雙重效果的藥物。

種類繁多的系統(tǒng)性藥物對(duì)骨代謝呈現(xiàn)出復(fù)雜的作用機(jī)制和效果，因此了解系統(tǒng)性藥物對(duì)種植體骨結(jié)合的影響具有十分重要的意義。本文旨在闡述系統(tǒng)性藥物對(duì)種植體骨結(jié)合的影響，以期為改善種植體骨結(jié)合提供高效安全的系統(tǒng)性藥物，為后期臨床試驗(yàn)的開(kāi)展奠定良好的基礎(chǔ)，進(jìn)而優(yōu)化種植術(shù)后的藥物治療方案，延長(zhǎng)種植體壽命，提高患者滿意度。

1 骨礦化促進(jìn)劑

骨礦化促進(jìn)劑是通過(guò)增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性來(lái)增加骨量的藥物，包括甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）或重組人甲狀旁腺激素（recombinant human parathyroid hormone，rhPTH）、維生素D、前列腺素受體（E-prostanoid 4 receptors，EP4）激動(dòng)劑和一些新的治療藥物，如Dickkopf-1（Dkk1）抗體和硬化蛋白（sclerostin，Scl）抗體等。

1.1 PTH及rhPTH

PTH是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的單鏈多肽類激素，由84個(gè)氨基酸殘基組成；其中PTH1-34是PTH的活性片段，包含PTH受體激活所引發(fā)一系列反應(yīng)必需的關(guān)鍵氨基酸殘基。PTH是維持血鈣穩(wěn)態(tài)的重要激素，在骨改建過(guò)程中發(fā)揮重要作用。PTH既可增加破骨細(xì)胞數(shù)目，促進(jìn)骨吸收，升高血鈣，也可調(diào)節(jié)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞的成骨和成脂分化，增加成骨細(xì)胞數(shù)目，促進(jìn)骨形成[2-3]。動(dòng)物隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[4]證實(shí)，小劑量間斷注射PTH能增加骨質(zhì)疏松大鼠的骨小梁密度和礦化程度，加快骨組織重建。Yang等[5]證明，種植術(shù)前皮下間歇性注射PTH（每天40 μg·kg-1）6周，術(shù)后繼續(xù)以相同的方式持續(xù)注射4周后，健康小鼠股骨種植體周圍的成骨細(xì)胞密度、骨體積分?jǐn)?shù)和骨小梁密度均明顯增加。Dayer等[6]也發(fā)現(xiàn)，PTH能顯著增加低蛋白質(zhì)飲食大鼠脛骨鈦植入體的拔出力度、骨-種植體接觸面積和植入體周圍骨小梁密度。除此之外，PTH也可改善老年大鼠的血管再生狀況，增強(qiáng)老年大鼠的種植體骨結(jié)合[7]。

目前用于治療骨質(zhì)疏松的PTH類藥物是rhPTH，主要包括rhPTH1-84（preotact）和rhPTH1-34（teriparatide）。在卵巢切除術(shù)和糖皮質(zhì)激素雙重誘導(dǎo)的兔骨質(zhì)疏松癥模型中，間歇給予rhPTH1-34可增強(qiáng)脛骨鈦種植體周圍的骨礦化密度[8]。Tao等[9]應(yīng)用14周的低蛋白飲食建立骨質(zhì)疏松大鼠模型，成功后于大鼠股骨植入種植體，隨機(jī)分為空白組、rhPTH1-34組（40 μg·kg-1，每周3次）、辛伐他汀組（25 mg·kg-1，每天注射）、rhPTH1-34加辛伐他汀組；12周后，放射學(xué)、組織學(xué)和生物力學(xué)檢測(cè)結(jié)果均顯示，rhPTH1-34和辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用對(duì)促進(jìn)種植體骨結(jié)合有協(xié)同效應(yīng)。

PTH藥物并不是所有情況下對(duì)種植體骨結(jié)合都能起到積極作用。Rybaczek等[10]發(fā)現(xiàn)，PTH并不能改善糖尿病大鼠或胰島素治療后糖尿病大鼠的種植體骨結(jié)合情況，這也許與糖尿病改變了PTH發(fā)揮作用的代謝環(huán)境有關(guān)。另外，PTH治療可能引起以頭暈和腿部痙攣為臨床表現(xiàn)的高鈣血癥[11]，應(yīng)用在嚙齒動(dòng)物中也存在引發(fā)骨惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[12]，因此后續(xù)研究應(yīng)進(jìn)一步探討PTH的給藥途徑、劑量、用藥時(shí)間等，以規(guī)避藥物的不良反應(yīng)。

1.2 維生素D

維生素D既可以通過(guò)刺激腸中鈣的攝取和腎臟中鈣的再吸收，間接影響機(jī)體的骨代謝，也可以通過(guò)上調(diào)成骨細(xì)胞中成骨相關(guān)基因的表達(dá)，改善成骨細(xì)胞的成骨能力[13]。病例報(bào)告[14]表明，缺乏維生素D的患者出現(xiàn)種植體失敗，而補(bǔ)充維生素D后的二次種植實(shí)現(xiàn)種植體良好的骨結(jié)合。除此之外，Nakamura等[15]比較了阿侖膦酸鈉組、維生素D組、阿侖膦酸鈉加維生素D組對(duì)骨質(zhì)疏松大鼠股骨種植體植入后4周骨結(jié)合情況的影響，結(jié)果顯示，僅用阿侖膦酸鹽或維生素D治療不能改善種植體的穩(wěn)定性， 但應(yīng)用阿侖膦酸鹽和維生素D聯(lián)合治療可以顯著改善種植體的穩(wěn)定性。

維生素D在肝臟中完成25α-羥基化，在腎臟中完成1α-羥基化，從而生成生物活性維生素D，即1,25- (OH)2D3[16]。Zhou等[17]在卵巢切除術(shù)后12周的大鼠脛骨近心端植入鈦釘，實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行1,25-(OH)2D3的灌喂，劑量為每天0.1 μg·kg-1。8周后通過(guò)影像學(xué)、組織學(xué)和生物力學(xué)的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，1,25-(OH)2D3組鈦釘周圍骨結(jié)合率增加94.4%，平均骨小梁數(shù)增加112.5%，平均骨小梁厚度增加51.8%，骨組織密度增加1.2倍，最大拔除力增加2.0倍。

臨床試驗(yàn)[18]表明，每天長(zhǎng)期攝入250 μg的維生素D幾乎不會(huì)對(duì)健康人群造成不良影響，但大量攝入可能出現(xiàn)由血鈣過(guò)高導(dǎo)致的腎臟損害等不良反應(yīng)；因此臨床應(yīng)用維生素D時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制使用劑量。

1.3 EP4激動(dòng)劑

前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）是一種重要的細(xì)胞生長(zhǎng)和調(diào)節(jié)因子，PGE2的作用優(yōu)先由其受體EP4介導(dǎo)。有學(xué)者[19]利用化學(xué)方法聯(lián)合雙膦酸鹽和EP4激動(dòng)劑建立了一種特殊的骨組織靶向藥物，可以增強(qiáng)骨合成代謝。Onishi等[20]將經(jīng)過(guò)化學(xué)和熱處理后的具有生物活性的鈦釘植入兔脛骨中，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后每2周全身給予EP4激動(dòng)劑，分為低劑量組（10 μg·kg-1）和高劑量組（100 μg·kg-1），于術(shù)后4、8和16周進(jìn)行組織學(xué)和生物力學(xué)檢查，結(jié)果顯示在4周和8周時(shí)，EP4激動(dòng)劑組中鈦釘-骨結(jié)合強(qiáng)度明顯高于對(duì)照組。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[21]表明，EP4激動(dòng)劑ONO- 4819可以增加PGE2對(duì)大鼠的骨改建作用，并顯著改善骨質(zhì)疏松大鼠模型中植入體-骨結(jié)合的穩(wěn)定性。據(jù)報(bào)道[22]，給予兔皮下注射30 μg·kg-1EP4激動(dòng)劑沒(méi)有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，但劑量增加至100 μg·kg-1時(shí)可導(dǎo)致兔腹瀉。EP4激動(dòng)劑的其他不良作用尚未完全明確，仍需進(jìn)一步探討。

1.4 Dkk1抗體

Dkk1是經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的拮抗劑，Dkk1抗體是目前治療骨質(zhì)疏松癥較新的療法之一。Olivares-Navarrete等[23]通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Dkk1通過(guò)經(jīng)典Wnt信號(hào)通路對(duì)鈦表面的成骨細(xì)胞早期分化起到抑制作用，并提出了Dkk1抗體可能在種植體骨結(jié)合中起到積極的意義。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[24]證明，Dkk1抗體對(duì)年輕嚙齒類動(dòng)物的骨代謝具有積極的調(diào)控作用。Agholme等[25]證實(shí)，Dkk1抗體可刺激骨形成，特別是在種植體初期結(jié)合、骨折修復(fù)或愈合期間。

1.5 Scl抗體

Scl通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)途徑下調(diào)成骨細(xì)胞分化，起到類似于Dkk1的作用；Scl抗體則抵消了Scl對(duì)Wnt信號(hào)通路的抑制作用，可以促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。Romosozumab是一種Scl單克隆抗體，臨床試驗(yàn)[26]表明，給予絕經(jīng)后婦女（年齡為55～85歲）每月210 mg Romosozumab皮下注射12個(gè)月后，受試者腰椎骨密度相對(duì)空白組明顯增加。Virdi等[27]發(fā)現(xiàn)，皮下注射Scl抗體（25 mg·kg-1，每周2次）2周后，大鼠股骨鈦種植體周圍骨皮質(zhì)厚度增加，4周和8周時(shí)大鼠植入物周圍骨小梁數(shù)量和密度增加。Yu等[28]的研究也得出了相同的結(jié)論。Virdi等[29]的另外一項(xiàng)研究顯示，在嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥大鼠模型中，Scl抗體對(duì)種植體的機(jī)械結(jié)合也可以起到促進(jìn)作用。

1.6 生長(zhǎng)因子類藥物

1.6.1 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF） bFGF可顯著促進(jìn)創(chuàng)傷愈合過(guò)程中血管的再生[30]，也可促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）-2的表達(dá)，從而增強(qiáng)成骨細(xì)胞功能[31]。研究[32]證實(shí)，局部使用bFGF-2可以促進(jìn)比格犬下頜骨種植體周圍的新骨形成和骨結(jié)合。針對(duì)卵巢切除術(shù)后大鼠的相似研究[33]也證實(shí)，bFGF對(duì)種植體骨結(jié)合具有積極作用。

1.6.2 神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF） NGF可以促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化，促進(jìn)鈦表面血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，對(duì)種植體骨結(jié)合有積極作用[34]。姚洋等[35]發(fā)現(xiàn)，皮下注射NGF（1.4 μg·mL-1，每次0.1 mL）能加速小鼠股骨內(nèi)種植體周圍新生骨膠原的早期成熟。另有研究[36]表明，局部肌肉注射NGF對(duì)改善糖尿病大鼠的種植體骨結(jié)合有積極意義。

2 骨吸收抑制劑

骨吸收抑制劑可降低破骨細(xì)胞活性，抑制骨吸收過(guò)程，包括降鈣素（calcitonin）、雙膦酸鹽、核因子κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）/核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand， RANKL）/骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator，SERM）等。

2.1 降鈣素

降鈣素是一種主要由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的激素，靶向作用于破骨細(xì)胞上的降鈣素受體，發(fā)揮其抑制骨吸收作用[37]。有報(bào)道[38]指出，健康人長(zhǎng)期服用降鈣素是安全的，目前尚沒(méi)有發(fā)現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Huang等[39]將含有BMP-2和降鈣素的殼聚糖/明膠涂層通過(guò)靜電技術(shù)沉積在Ti6Al4V種植體上，并植入骨質(zhì)疏松兔的股骨中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上述表面處理方式顯著增強(qiáng)了種植體的骨結(jié)合。但還有研究[40]表明，皮下注射降鈣素并不能明顯增加大鼠的骨-種植體接觸面積。由此可見(jiàn)，降鈣素對(duì)種植體骨結(jié)合是否具有積極意義仍需要進(jìn)一步研究。

2.2 雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是治療骨質(zhì)疏松癥的常用藥物，主要通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的骨吸收起作用，包括阿侖膦酸鹽（alendronate）、伊班膦酸鹽（ibandronate）、唑來(lái)膦酸（zoledronic acid）等。

Duarte等[41]發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松大鼠皮下注射阿侖膦酸鈉（5 mg·kg-1）連續(xù)40 d，種植體-骨接觸面積增加。Verzola等[42]的研究也發(fā)現(xiàn)，皮下注射阿侖膦酸鈉對(duì)種植體骨結(jié)合的影響相似。Oh等[43]則發(fā)現(xiàn)了相反的結(jié)果，SD大鼠頜骨種植4周后，每周兩次皮下注射阿侖膦酸鹽，發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鹽對(duì)種植體周圍的骨改建產(chǎn)生負(fù)面影響。除去皮下注射途徑，口服阿侖磷酸鹽也是可選擇的給藥途徑之一。Jensen等[44]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，給予健康成年比格犬口服阿侖磷酸鹽（每日0.5 mg·kg-1）10周后，種植體極限剪切強(qiáng)度和周圍骨量增加，因此作者認(rèn)為，全身應(yīng)用阿侖膦酸鹽可能是改善植入體早期骨結(jié)合的積極療法。Chacon等[45]發(fā)現(xiàn)，給予正常新西蘭白兔口服阿侖膦酸鹽5周后，股骨種植體的最大扭力消除值與對(duì)照組相比沒(méi)有明顯差異。除此之外，局部給藥也是改善種植體骨結(jié)合的可行方法之一。Karlsson等[46]發(fā)現(xiàn)，給予種植體阿侖磷酸鈉涂層處理后，可以顯著增強(qiáng)種植體周圍的骨礦化。

Skoglund等[47]于2004年提出全身或局部應(yīng)用伊班膦酸鹽是改善種植體早期骨結(jié)合的有效途徑。Kurth等[48]發(fā)現(xiàn)，伊班膦酸鹽可以逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥對(duì)種植體骨結(jié)合的負(fù)面影響；而Eberhardt等[49]的研究則指出了伊班膦酸鹽的劑量在對(duì)種植體骨結(jié)合中的重要性，高劑量伊班膦酸鹽（每日25 μg·kg-1，腫瘤治療劑量）可改善種植體的骨結(jié)合，而低劑量伊班膦酸鹽（每日1 μg·kg-1，骨質(zhì)疏松治療劑量）對(duì)改善種植體骨結(jié)合沒(méi)有明顯影響。系統(tǒng)性評(píng)價(jià)[50]顯示，伊班膦酸鹽局部或涂覆在種植體表面可以改善種植體骨結(jié)合，但從臨床角度來(lái)看，仍然需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)評(píng)估其對(duì)改善種植體周圍骨結(jié)合的有效性。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，每周給予雌激素缺乏大鼠靜脈注射唑來(lái)膦酸（每周0.04 mg·kg-1，6周）可以顯著改善脛骨鈦種植體的骨結(jié)合[51]；在雌激素缺乏兔中也得到相似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果[52]。但仍有研究[53]顯示，唑來(lái)膦酸靜脈給藥會(huì)干擾兔拔牙后的正常骨重建和頜骨種植體周圍的長(zhǎng)期愈合。

不容忽視的是，雙膦酸鹽口服吸收率低，可見(jiàn)胃腸道不耐受、短暫性低鈣血癥、急性腎功能衰竭、肌肉骨骼疼痛等不良反應(yīng)[54]。此外，長(zhǎng)期高劑量應(yīng)用雙膦酸鹽，特別是在癌癥患者的治療過(guò)程中[55]，可能增加非典型股骨骨折和頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)，這與骨重塑過(guò)度抑制、修復(fù)微骨折能力受損及骨骼脆性增加有關(guān)。因此，對(duì)雙膦酸鹽安全使用劑量和時(shí)間的探究是其應(yīng)用于改善種植體骨結(jié)合的關(guān)鍵。

2.3 RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑

RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)是改善種植體骨結(jié)合的新型治療靶點(diǎn)。RANKL和RANK結(jié)合后，破骨細(xì)胞前體可分化為成熟的破骨細(xì)胞，發(fā)揮破骨功能。理論上任何可以抑制RANKL和RANK結(jié)合的因素都可減少骨吸收，在一定程度上改善種植體骨結(jié)合，該系統(tǒng)中較為重要的一個(gè)因子是OPG。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[56]表明，卵巢切除大鼠皮下注射OPG后，種植體周圍骨量和骨密度均增加，股骨種植體的骨結(jié)合得以改善。Aspenberg等[57]的研究顯示，OPG-免疫球蛋白Fc片段復(fù)合物可抑制骨吸收，降低破骨細(xì)胞密度。按照Bernhardsson等[58]的方法，皮下注射OPG-免疫球蛋白Fc片段復(fù)合物可以增加大鼠種植體的最大拔出力和周圍骨密度。另外，抗RANKL抗體，如Denosumab，也是RANK/RANKL系統(tǒng)抑制劑的選擇之一。Sk?ldenberg等[59]發(fā)現(xiàn)，皮下注射Deno sumab可減少患者髖部鈦種植體周圍溶骨性病變的發(fā)生率，但對(duì)頜骨種植體骨結(jié)合的影響仍需進(jìn)一步研究。

2.4 SERM

SERM是一種可用于改善種植體骨結(jié)合的潛在藥物。這類藥物選擇性地作用于不同組織的雌激素受體，在不同的靶組織分別產(chǎn)生類雌激素或抗雌激素作用。目前被批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥的SERM主要是雷洛昔芬。雷洛昔芬對(duì)骨組織發(fā)揮雌激素受體激動(dòng)作用，抑制破骨細(xì)胞活性，對(duì)骨代謝和再生發(fā)揮積極作用；對(duì)子宮和乳腺發(fā)揮雌激素受體拮抗作用，有效避免雌激素對(duì)子宮和乳腺的負(fù)面影響。Faverani等[60]的研究證實(shí)，口服雷洛昔芬可增加骨質(zhì)疏松大鼠種植體周圍的骨量。另外還有研究[61]發(fā)現(xiàn)，二氧化鈦納米管陣列/雷洛昔芬/阿侖膦酸鹽涂層種植體可有效增強(qiáng)種植體周圍新骨的形成，促進(jìn)骨質(zhì)疏松種植體的骨結(jié)合。雷洛昔芬可能會(huì)引起靜脈血栓、熱潮紅等不良反應(yīng)[62]，因此合理規(guī)避這些不良反應(yīng)，最大程度發(fā)揮藥物對(duì)骨代謝的改善作用是后續(xù)研究的切入點(diǎn)之一。

3 骨礦化促進(jìn)和骨吸收抑制劑

除上述2類影響種植體骨結(jié)合的系統(tǒng)性藥物外，還有部分藥物呈現(xiàn)出促合成代謝和抗分解代謝的雙重機(jī)制，對(duì)改善種植體骨結(jié)合具有重要意義，主要包括辛伐他汀和雷奈酸鍶（strontium ranelate，SR）。

3.1 辛伐他汀

辛伐他汀可通過(guò)刺激骨形態(tài)發(fā)生蛋白基因表達(dá)和蛋白質(zhì)分泌，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[63]；也可以通過(guò)抑制甲羥戊酸途徑中的3羥基-3甲基-戊二酰輔酶A還原酶發(fā)揮抑制破骨細(xì)胞的作用[64]。Ayukawa等[65]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腹腔注射給予辛伐他汀的大鼠種植體周圍的骨密度以及骨-種植體接觸面積增加。該課題組[66]隨后發(fā)現(xiàn)，5 mg·kg-1或更多劑量的辛伐他汀可以促進(jìn)兔脛骨種植體周圍的骨結(jié)合。實(shí)驗(yàn)證明，辛伐他汀的口服給藥對(duì)改善種植體骨結(jié)合也是有效的[67]。加載辛伐他汀至種植體表面，可以改善骨質(zhì)疏松大鼠中的種植體骨結(jié)合[68]。辛伐他汀存在胃腸道功能紊亂、肌毒性、肝損害、腎功能損害、記憶喪失、脫發(fā)等不良反應(yīng)[69]，因此需要綜合考慮給藥途徑、劑量、聯(lián)合用藥及生理狀況等多種因素。

3.2 SR

SR是治療骨質(zhì)疏松癥的常用藥物，不僅可通過(guò)增加成骨細(xì)胞分化和活性來(lái)促進(jìn)成骨，而且可以通過(guò)下調(diào)破骨細(xì)胞激活相關(guān)的系列蛋白，抑制破骨細(xì)胞前體向破骨細(xì)胞分化，起到抑制破骨的作用[70]。通過(guò)電化學(xué)沉積的方法在羥磷灰石種植體表面加入10%的鍶元素可以顯著改善骨質(zhì)疏松大鼠種植體的骨結(jié)合[71]。Li等[72]發(fā)現(xiàn)，口服SR可以劑量依賴性地改善卵巢切除術(shù)后大鼠的羥磷灰石涂層種植體的骨結(jié)合。與上述結(jié)果不同的是，Linderback等[73]的研究表明，SR對(duì)增強(qiáng)兔脛骨種植體早期骨結(jié)合并沒(méi)有明顯效果。SR相對(duì)較為安全，不良反應(yīng)包括腹瀉、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，潛在的血管和神經(jīng)副作用還需要進(jìn)一步探索[74]。

目前，應(yīng)用系統(tǒng)性藥物以改善種植體骨結(jié)合的理論已被廣泛接受，這些藥物的臨床應(yīng)用將帶來(lái)口腔種植領(lǐng)域的巨大進(jìn)步。通過(guò)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分子和遺傳學(xué)機(jī)制研究可以發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性藥物的新靶點(diǎn)，而選擇具有高效能改善種植體骨結(jié)合和低不良反應(yīng)率的系統(tǒng)性藥物是未來(lái)的研究方向。另外，系統(tǒng)性藥物改善種植體骨結(jié)合的分子機(jī)制尚未完全明確，藥物的給藥途徑、使用劑量以及使用時(shí)間等均有待于進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。