提高聚醚醚酮生物活性材料的研究進展*

倪墡玲 劉 紅

聚醚醚酮(Polyetheretherketone,PEEK)作為一種新興的工程材料，具有許多優(yōu)良的性能，例如彈性模量與骨相近，耐高溫，化學性能穩(wěn)定，耐化學腐蝕，以及具有疏水性等。在口腔領(lǐng)域可用作固定義齒、可摘局部義齒的材料，還可作為骨科植入物、椎間融合器及顱骨成形術(shù)的材料等[1-5]。然而PEEK 具有生物惰性，將生物活性材料與PEEK 結(jié)合在一起后能夠有效促進細胞在PEEK 上的粘附和增殖，提高PEEK 的生物活性[6]。目前使用的生物活性材料主要有陶瓷、金屬、多糖和氨基等，本文主要對近些年用于提高PEEK 生物活性的材料作一綜述。

1.陶瓷材料

1.1 羥基磷灰石 羥基磷灰石(Hydroxyapatite,HA)，化學式為Ca10(OH)2(PO4)6，是目前最常用于修飾聚醚醚銅的生物活性材料，它的晶體結(jié)構(gòu)與骨和牙齒相似，具有骨誘導能力。作為涂層材料時能夠促進成骨細胞在假體材料表面的粘附和增殖，增加植入材料與骨組織之間的穩(wěn)定性，在臨床上可用于修飾植入材料[7-8]。

冷噴涂技術(shù)是近些年來最常用于修飾聚醚醚銅的技術(shù)，它的優(yōu)勢在于能夠在低溫條件下獲得修飾涂層，不損傷聚醚醚銅的化學性能；但是獲得的涂層結(jié)構(gòu)容易脫落。Lee 等[9]通過冷噴涂技術(shù)制得了HA/PEEK 復合物，獲得的涂層對基底材料粘附性高而且均勻分布。體外細胞實驗證實修飾后的材料生物活性增強，細胞中成骨細胞分化標志物例如骨涎蛋白以及人類相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子等的表達也有明顯增加；對植入到兔髂骨模型中的復合物用計算機斷層掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn)，植入物周圍有明顯的成骨現(xiàn)象。Bas,tan 等[10]使用電泳沉積技術(shù)在PEEK 材料表面制備具有一定生物活性的HA 涂層，之后在375℃下進行熱處理，以達到增強涂層的密度，增加涂層與基材之間的粘附力的目的。最后獲得的復合物能夠有效增加PEEK 的生物活性，但是缺點在于涂層的粘附強度和復合物體外生物活性取決于PEEK和HA 的相對含量。增加了HA 的量雖然改善了復合物的生物活性，但是會導致涂層的粘附強度降低。

Ma 等[11]使用復合和注射成型技術(shù)將HA 摻入PEEK 中以制造HA/PEEK 生物復合材料。為了評估復合材料的生物活性，對MC3T3-E1 細胞的附著，增殖，擴散和堿性磷酸酶活性以及浸入模擬體液中的磷灰石形成的情況進行觀察，還對兔顱骨缺損模型中的骨整合進行了評估。結(jié)果顯示，PEEK復合材料與PEEK 比較具有更好的細胞附著，增殖，擴散和更高的堿性磷酸酶活性。在模擬體液中培養(yǎng)7 天后，HA/PEEK 復合材料上形成了磷灰石島，而且持續(xù)增長的時間更長。動物實驗表明，HA/PEEK 復合材料周圍的骨接觸和新骨形成比PEEK 周圍的更為明顯。

1.2 氮化硅 氮化硅(Silicon Nitride,Si3N4)具有良好的機械強度和優(yōu)異的耐腐蝕性，能夠促進骨整合和具備抗菌性，使用CT 和MRI 照射時不會產(chǎn)生偽影。在臨床上可作為改善髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)假體的磨損和壽命的軸承材料[12]。

Bock 等[13]比較了在脊柱融合手術(shù)中常用的三種生物材料即Si3N4，PEEK 和鈦合金(Ti6Al4V-ELI)表面生物膜形成情況。檢測三種材料對表皮葡萄球菌和大腸桿菌的抗菌性能，結(jié)果顯示各種Si3N4樣品對兩種測試的細菌均顯示出最有效的抗菌性。表明Si3N4具有抑制生物膜形成的潛力。Zhiyan 等[14]通過電感耦合等離子體增強化學氣相沉積將Si3N4涂覆在PEEK 表面上，形成了厚度約500nm 的致密非晶態(tài)Si3N4涂層，涂層與PEEK 基底緊密結(jié)合，結(jié)合強度為6.88N。將材料浸入模擬體液后，發(fā)現(xiàn)Si 離子逐漸從PEEK 基底釋放到模擬體液中，并創(chuàng)建了弱堿性環(huán)境?？咕鷮嶒灡砻?，修飾后的PEEK 有著更好的抵抗金黃色葡萄球菌和大腸桿菌菌落形成的能力，而且能更有效的促進大鼠骨髓基質(zhì)細胞的成骨相關(guān)基因的粘附，增殖，分化和表達。

2.金屬材料

2.1 銅 由于植入物具備生物相容性以及對創(chuàng)傷部位局部免疫反應(yīng)的抑制，導致植入物表面極易發(fā)生微生物附著。隨后形成的生物膜可保護這些微生物免受周圍環(huán)境的變化帶來的傷害，所以，盡管采用積極的全身性抗生素治療，但微生物生物膜對抗菌治療的耐受性很高，而且被認為是頑固性種植體周圍感染的原因[15]。有研究發(fā)現(xiàn)在植入物表面附近存在較高濃度銅時能夠有效抵抗細菌感染，并且當其濃度由于擴散而降低時可以促進骨再生[16]。銅離子還可以通過促進細胞遷移，血管生成和膠原蛋白沉積來促進傷口愈合[17]。

Liu 等[18]通過磺化和定制的磁控濺射在生物材料PEEK 上設(shè)計了一個多孔的含銅表面，以捕獲和殺死耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillinresistant Staphylococcus aureus,MRSA)。體外抗菌和免疫學實驗表明，結(jié)合銅的磺化PEEK 可以通過“陷阱殺滅”和“接觸殺滅”作用的組合對MRSA 發(fā)揮理想的殺菌作用。同時，在結(jié)合銅的磺化PEEK 上培養(yǎng)的巨噬細胞可以被激活并極化為促炎表型，提高了對MRSA 的吞噬能力。體內(nèi)植入物相關(guān)感染模型證明了摻入銅的磺化PEEK具有卓越的抗菌活性。以上這些結(jié)果都說明了摻入銅的磺化PEEK 能夠同時施加直接的抗菌作用和間接的免疫調(diào)節(jié)抗菌作用，以預防和治愈MRSA感染。

2.2 鈦 金屬鈦(Titanium，Ti)具有出色的耐腐蝕性，生物相容性和一定的機械強度[19]。

Cheng 等[20]通過等離子體噴涂技術(shù)將Ti 噴涂到PEEK 上，之后進行體內(nèi)體外實驗對復合物的成骨活性進行評估。結(jié)果顯示，與未經(jīng)處理的PEEK 相比，附著在Ti-PEEK 表面的成骨細胞樣細胞上調(diào)了早期成骨活性，表現(xiàn)在堿性磷酸酶轉(zhuǎn)錄和翻譯的增加。在綿羊體內(nèi)植入物模型中，與PEEK 植入物相比，在12 周和24 周時，Ti-PEEK植入物骨整合和拔出強度顯著增加。Jung 等[21]先是用3D 打印技術(shù)制備了PEEK，之后對材料進行濺射處理，獲得Ti 涂層。將成骨細胞培養(yǎng)在PEEK-Ti 結(jié)構(gòu)上，并對細胞粘附，增殖和成骨分化情況進行評估。結(jié)果顯示，與不具有涂層結(jié)構(gòu)的PEEK 相比，PEEK-Ti 具有優(yōu)異的生物活性。

3.其他材料

3.1 殼聚糖 殼聚糖(Chitosan,CH)衍生自甲殼質(zhì)，是一種獨特的生物聚合物，除具有生物相容性和可降解性外，還具抗菌性，止痛止血，粘膜粘附性，吸附性等性能[22]?；谝陨蟽?yōu)異的性能，CH 在生物醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用非常廣泛，可用于藥物輸送、作為修飾涂層和組織工程等方面[23]。

電泳沉積技術(shù)是最具有發(fā)展?jié)摿Φ姆椒?，操作方法簡單，它能夠在電場條件下獲得致密性的涂層結(jié)構(gòu)，在修飾材料方面有著良好的發(fā)展前景。Makarim 等[24]在含有CH 的乙醇懸浮液中利用電泳沉積技術(shù)將HA 和PEEK 復合材料沉積到316L不銹鋼基底上。研究CH 作為生物聚合物對PEEKHA 復合涂層的抗菌活性影響。掃描電子顯微鏡結(jié)果顯示形成的復合涂層為致密，無裂紋的，無需進行進一步的燒結(jié)處理?？咕钚詸z測表明，CH增強了復合物對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抗菌作用。

Anxiu 等[25]通過共價接枝的方法引入殼聚糖衍生物羧甲基殼聚糖(Carboxymethylchitosan,CMC)，修飾碳纖維增強的PEEK/納米HA(Carbon fiberreinforced polyetheretherketone/nanohydroxyapatite CFRPEEK/n-HA)生物復合材料。對金黃色葡萄球菌進行的抗菌測試表明，復合物顯著抑制了細菌粘附。體外細胞附著、增殖，堿性磷酸酶活性，成骨相關(guān)蛋白表達和鈣礦物質(zhì)沉積結(jié)果都顯示出人類間充質(zhì)干細胞活性有了明顯提高。說明復合材料具有減少細菌粘附和促進骨整合的雙重功能。

3.2 氨基 PEEK 由交替的芳基醚和二苯甲酮基組成，非極性芳族骨架使PEEK 表現(xiàn)出疏水性表面特性，其疏水性和化學惰性表面限制了其作為植入物時周圍組織附著，然而，在骨科植入物的設(shè)計中，材料表面需要有更好的表面潤濕性和耐磨性[26]。

氨基(Amino,-NH2)是常見的親水基團，可促進細胞黏附和擴散[27]，Bai 等[28]利用-NH2的親水性對PEEK 進行了修飾，使其具有良好的親水性和生物活性。他們先是將PEEK 用濃硫酸磺化，并與亞砜氯化物反應(yīng)以獲得芳族磺酰氯。然后，通過酰氯基團與乙二胺之間的?；磻?yīng)將-NH2引入PEEK 表面，以提高其親水性和細胞相容性。實驗結(jié)果顯示，胺化PEEK 的親水性有了顯著提高。細胞實驗結(jié)果證實，與未修飾的PEEK 相比，胺化PEEK 顯著促進了細胞的粘附和擴散，表現(xiàn)出良好的細胞相容性。

3.3 生長因子 骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(Bone morphogenetic protein 2,BMP-2)屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族。是一種強大的骨誘導生長因子，已成為制造高活性骨再生支架的重要組成部分[29]。胰島素樣生長因子1 型(Insulin-like growth factor type 1,IGF-1)在間充質(zhì)干細胞分化為成骨細胞中起關(guān)鍵作用。骨細胞是源自間充質(zhì)干細胞的終末分化成骨細胞，并已植入骨基質(zhì)中。在成骨細胞分化為骨細胞的過程中，細胞發(fā)生形態(tài)變化，從多邊形轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂袠渫谎由斓募毎鸞30]。

Teng 等[31]先是用濃硫酸對PEEK 表面進行處理，得到多孔結(jié)構(gòu)之后通過多巴胺的自聚合反應(yīng)在材料表面獲得一層聚多巴胺薄膜，再利用聚多巴胺的超強粘附性將IGF-1 和BMP-2 兩種活性因子粘附到材料表面，并對修飾后材料的生物活性進行檢測。細胞實驗證實，將IGF-1 和BMP-2 兩種活性因子粘附到材料表面之后，與未處理的PEEK 相比，材料表面的生物活性有了明顯提高，表現(xiàn)在細胞在材料表面的粘附，增殖，擴散能力有了明顯增強，細胞外基質(zhì)分泌和堿性磷酸酶活性都得到了提高，說明引入生長因子后PEEK 的生物活性有了明顯的改善。

4.結(jié)語

PEEK 具有許多優(yōu)良的性能，但是它的生物惰性和疏水性不利于細胞在材料表面的粘附、增殖和分化。而且PEEK 不具有抗菌性，容易導致植入物植入后感染。雖然目前已經(jīng)有許多生物活性材料能夠有效提高PEEK 的生物活性和抗菌性，但是仍在探尋最有效的修飾材料，以達到充分發(fā)揮PEEK潛能的目的，使其得到更長遠的發(fā)展。