光學(xué)相干斷層成像技術(shù)在消化道疾病中的應(yīng)用

李曉謳，劉 芳，陳 巖，杜時雨

（中日友好醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100029）

光學(xué)相干斷層成像 （optical coherence tomography，OCT） 又稱作光學(xué)相干斷層掃描，是一種較新的高分辨率、非接觸性、無創(chuàng)的生物組織成像技術(shù)。OCT 技術(shù)起源于上世紀(jì)90年代初，由于眼部的光學(xué)特點(diǎn)，OCT 技術(shù)在眼科臨床應(yīng)用發(fā)展得最快。近年消化內(nèi)鏡技術(shù)飛速發(fā)展，包括高分辨放大內(nèi)鏡、高對比度的窄帶成像技術(shù)等，對消化道黏膜表面可進(jìn)行細(xì)微觀察，但要獲得表面下細(xì)微結(jié)構(gòu)仍有難度。相比，OCT 具有高分辨率、表層下成像和立體化成像能力， 因此在提高消化疾病診斷準(zhǔn)確性方面受到了很大關(guān)注，但目前有關(guān)報告主要來自國外，國內(nèi)的研究還很少。

1 光學(xué)相干斷層成像原理

OCT 成像物理原理與超聲相似，但其發(fā)射的是光波而非聲波。光波照射到組織表面并反射回來，當(dāng)組織表面存在變化時，所經(jīng)距離即會產(chǎn)生變化。通過發(fā)射并收集反射回來的光波，測量其延遲時間，經(jīng)計算機(jī)數(shù)字化處理，即可成像。

OCT 系統(tǒng)的核心工作原理是基于低相干光的干涉，用來測量光束在被樣本反射后的傳播延時和反射信號的強(qiáng)度。與超聲成像不同的是，光的傳播延時太短，超過了目前電子元件的測量能力，無法直接測量。因此，OCT 系統(tǒng)采用了邁克爾遜干涉儀來間接測量延時和反射強(qiáng)度。在傳統(tǒng)的時域OCT（time-domain OCT，TD-OCT）中，同一個光源發(fā)出的光線通過分光器分成兩束， 分別經(jīng)過干涉儀的兩個臂。一個臂是參考臂，提供光的基準(zhǔn)延時，作為基準(zhǔn)的成像深度。另一個臂是信號臂，光經(jīng)過信號臂照射到樣本，并被反射回干涉儀。兩個臂的反射光在分光器中合并，通過解調(diào)器、AD 采樣等信號處理單元進(jìn)行分析和成像。針對組織表面某點(diǎn)處的所有縱向深度的掃描被稱為點(diǎn)掃描或Ascan。沿橫向進(jìn)行連續(xù)多點(diǎn)的A-scan 掃描， 則構(gòu)成了2D圖像，稱為B-scan。再將B-scan 沿與其圖像垂直方向進(jìn)行連續(xù)拓展掃描，便形成了3D 圖像。在內(nèi)鏡OCT 系統(tǒng)中，信號臂通常是專門用于體內(nèi)成像的光纖探頭。掃描系統(tǒng)和探頭兩者共同決定了視野范圍、工作距離和成像分辨率等關(guān)鍵參數(shù)。

然而， 傳統(tǒng)的時域OCT 在每次的掃描時要進(jìn)行數(shù)次的參考臂調(diào)節(jié)，才能實現(xiàn)不同深度的測量，不但限制了掃描速度，還易受機(jī)械誤差的影響。2000年，F(xiàn)ourier-domain探測技術(shù)的引入大幅提升了OCT 成像速度和靈敏度。相比于TD-OCT，F(xiàn)ourier-domain OCT 并非直接測量干涉信號，而是提取干涉信號的頻譜。僅通過對一次掃描的干涉信號進(jìn)行Fourier 變換，便可以獲得該點(diǎn)的全部深度信息，省去了時域OCT 的多次基準(zhǔn)光路調(diào)節(jié)， 大大提高了成像速度。Fourier-domain OCT 有2 種實現(xiàn)方式： 頻譜OCT（spectral-domain OCT，SD-OCT）， 其光源發(fā)出含有多個波長的混合光，并通過光譜儀來檢測干涉信號的頻譜；掃描光源OCT（swept source OCT，SS-OCT），也被稱為光頻域成像（optical frequency domain imaging，OFDI），掃頻光源分時發(fā)出不同波長的光束，光電二極管進(jìn)行反射光采集。目前，由于元器件較成熟和成本較低，SS-OCT 較為普遍，一般使用1μm 和1.3μm 波長的光，成像速度較快。而SD-OCT 一般用于采用寬帶光源、短波長、且需要縱向分辨率較高的應(yīng)用。

目前，最常用的掃描探頭分為側(cè)視和前視兩類。其中，側(cè)視探頭最為普遍，被大多數(shù)臨床和前期研究采用，尤其在需要覆蓋較大腔內(nèi)面積時。根據(jù)不同的工作距離和橫向分辨率要求，探頭可以采用不同的結(jié)構(gòu)形式封裝，包括小直徑的彈性外鞘、大直徑球囊和硬性外殼。側(cè)視探頭也分2 種：（1）通過近端電機(jī)和力矩線纜驅(qū)動；（2）為通過微型遠(yuǎn)端掃描器并配有回拉（或前推）機(jī)制以實現(xiàn)3D 掃描。前視探頭可以提供類似放大內(nèi)鏡的更直接的觀察視角，不過其視野較小。前向視角探頭通常采用遠(yuǎn)端驅(qū)動，一般僅提供2D 圖像，主要應(yīng)用在具有較高放大倍數(shù)需求、且需嵌入到其他內(nèi)鏡中的場合。

2 光學(xué)相干斷層成像在消化道的應(yīng)用

2.1 食管疾病

Barret 食管（Barrett’s esophagus，BE）是公認(rèn)的食管癌癌前病變。病變組織可以在食管內(nèi)延伸幾個厘米，其長度和分布方式是分級的依據(jù)。Barret 食管癌變的風(fēng)險隨著異型增生程度的提高而增加。一般認(rèn)為其發(fā)展過程是階段性的， 依次為特殊腸化生 （specialized intestine metaplasia，SIM）、低度異型增生（low grade dysplasia，LGD）、高度異型增生（high grade dysplasia，HGD）、黏膜內(nèi)腺癌（intramucosal carcinoma，IMC）。經(jīng)典的BE 監(jiān)測方法推薦針對異常黏膜進(jìn)行四象限活檢[1]。但由于樣本采集范圍不足食管表面積的5%，難以避免漏檢[2]。另外，即使在一段BE 組織內(nèi)，異型增生也可能呈現(xiàn)不一致性，導(dǎo)致樣本無法全面反映異型增生的程度。

研究表明內(nèi)鏡OCT 可以用來識別BE 患者的腸化生。在一個有55 例患者的研究中，Evans 描述了BE 的結(jié)構(gòu)特征，包括結(jié)構(gòu)分層、腺體、以及基于OCT 圖像而展現(xiàn)出的表層成熟化，并發(fā)展出了用來區(qū)分IMC、HGD、LGD、不確定程度的異型增生 （indeterminate grade dysplasia，IGD）、SIM 的標(biāo)準(zhǔn)，其敏感性為83%，特異性為75%[3]。另外，高速球囊內(nèi)鏡OCT 的引入使其在食管方面的臨床應(yīng)用成為可能[4]。

2016年美國有18 個大型醫(yī)學(xué)中心參與研究，對1000例患者進(jìn)行食管OCT 掃描， 是目前最大的食管OCT 掃描的數(shù)據(jù)庫[5]。基于27 例患者的數(shù)據(jù)，Leggett 建立了一套用于發(fā)現(xiàn)異型增生的診斷算法[6]，該算法通過識別黏膜分層消失、不規(guī)則腺體和1cm 長度范圍內(nèi)表層到表層下的密度比來對OCT 圖像進(jìn)行評級。Swager 也報道了類似的BE 癌變的結(jié)構(gòu)特征[7]。

食管鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）是一類較普遍的食管癌。Hatta 使用OCT 來評估SCC 腫瘤表面進(jìn)展情況，該研究患者數(shù)量超過100 例[8]。作者基于OCT橫斷面圖像建立了腫瘤的分級標(biāo)準(zhǔn)， 其準(zhǔn)確率可達(dá)到90.1%，超過了使用高分辨率超聲對SCC 的分級。Trindade也同樣使用OCT 來進(jìn)行SCC 的分級， 并據(jù)此引導(dǎo)醫(yī)生選擇合適的內(nèi)鏡治療方案[9]。這些結(jié)果展示了具有高分辨率和表層下成像能力的OCT 系統(tǒng)在評估和管理食管癌方面的潛力。

除引導(dǎo)組織活檢，OCT 也可以用來引導(dǎo)內(nèi)鏡治療和監(jiān)測治療的有效性。MIT 和VA 波士頓健康中心通過OCT 來評估射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）對BE 患者的治療效果表明，使用OCT 術(shù)前可通過測量BE 黏膜厚度來預(yù)測治療有效程度[10]；術(shù)中可監(jiān)測熱損傷的深度[11]；術(shù)后可評估組織恢復(fù)情況[12]。在一個多中心研究中發(fā)現(xiàn)，RFA治療后2年復(fù)發(fā)率達(dá)到了33%[13]。內(nèi)鏡OCT 可以作為一個研究術(shù)后組織變化的跟蹤監(jiān)測工具。

2.2 炎癥性腸病和大腸息肉

除食管外， 大腸是使用OCT 研究最廣泛的消化道器官。大腸癌是美國第二大致死癌癥[14]。盡管使用傳統(tǒng)的內(nèi)鏡篩查可以在早期發(fā)現(xiàn)癌癥，但大腸息肉切除操作加上病理分析非常耗時，尤其是在息肉數(shù)量較多或息肉過大時。

多個組織已經(jīng)開始針對大腸的OCT 成像進(jìn)行研究，包括大腸癌和腺瘤的結(jié)構(gòu)區(qū)別[15]， 以及炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）。Trindade 報道了第一例使用OCT 來評估肛門齒狀線附近的直腸息肉[16]。在該研究中，OCT 圖像顯示息肉下的黏膜下層完好， 因此將操作從全層切除改為了黏膜切除 （endoscopic mucosal resection，EMR）。由于OCT 具有立體成像能力，故可通過縱切面特征識別疾病。Liang[17]開發(fā)了一款前視OCT 探頭，實現(xiàn)了和放大內(nèi)鏡相似的高分辨縱切面圖像，且無需造影劑。使用該設(shè)備對在體增生息肉的成像可以全面地反映出組織的結(jié)構(gòu)和形態(tài)。

2.3 胰膽管狹窄鑒別

膽管狹窄有惡性（如膽管癌）和良性（如原發(fā)硬化性膽管炎）之分。當(dāng)前鑒別膽管狹窄最普遍的做法是經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影 （endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP），并結(jié)合活檢或細(xì)胞學(xué)刷檢。然而，膽管過于狹長，不易操作，限制了樣本的采集。因此研究者們已開始應(yīng)用內(nèi)鏡OCT 來提高膽管狹窄的診斷準(zhǔn)確性。早期臨床研究結(jié)果顯示， 應(yīng)用小型OCT 探頭可以提供具有高保真度的圖像和高精度的形態(tài)學(xué)信息，以識別膽管狹窄的成因。Tyberg 進(jìn)行了一個包含9 例患者的研究，并證明膽管癌導(dǎo)致的狹窄具有強(qiáng)反射表面和內(nèi)壁分層消失，而良性膽管狹窄管壁層次清晰[18]。Joshi 也進(jìn)行了有22 例患者的研究，得出了相似的結(jié)論，并對每層厚度進(jìn)行了量化分析，以尋找用來區(qū)分膽管內(nèi)的良性和惡性組織的關(guān)鍵特征[19]。

2.4 胃和小腸疾病

近年來一些專家也開始關(guān)注胃部的OCT 成像， 主要聚焦在正常和疾病組織的鑒別上。Xu 進(jìn)行了一項包含5例患者的病例研究， 通過OCT 識別腸化生、LGD、HGD 和黏膜下腫瘤[20]。與食管清晰的分層結(jié)構(gòu)不同，賁門在OCT橫斷面成像下具有獨(dú)特的“溝回”形貌，也許可以作為一個鑒別胃病變的特征。使用高速內(nèi)鏡OCT 掃描探頭，Lee 報道了患有胃竇血管擴(kuò)張的患者 （上消化道出血的起因之一）在RFA 術(shù)前和術(shù)后的縱切面OCT 圖像，清楚地展現(xiàn)了治療的效果[21]。

小腸由于其長度和彎曲， 大多數(shù)OCT 研究都集中在小腸的最近段即十二指腸，主要關(guān)注Celiac 病和Crohn 病的診斷。Celiac 病是小腸的自身免疫性疾病，一般由麩質(zhì)的攝入引起， 往往導(dǎo)致絨毛損傷， 最終影響營養(yǎng)的吸收。Masci 的一系列研究表明，OCT 成像能發(fā)現(xiàn)絨毛萎縮可有效識別Celiac 病[22]。Kamboj 報道了第1 例使用OCT 研究十二指腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。其結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為黏膜下具有非對稱腫塊，且高、低信號密度區(qū)域分隔[23]。該特征對應(yīng)了組織學(xué)中多個被纖維分隔的小葉腫塊。Lee 運(yùn)用超高速內(nèi)鏡OCT系統(tǒng)研究了回腸末端Crohn 病的結(jié)構(gòu)特征[24]。結(jié)果表明回腸末端的Crohn 回腸炎表現(xiàn)出非常規(guī)的黏膜形態(tài)以及絨毛結(jié)構(gòu)的擴(kuò)大。

3 結(jié)論和展望

隨著圖像處理和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的進(jìn)步，實時的自動探測和診斷已受到關(guān)注[25]。多個機(jī)構(gòu)已經(jīng)發(fā)表了OCT 下食管疾病診斷的計算機(jī)輔助算法， 通過識別圖像的特定特征，包括組織表面的高反射率、分層、低反射結(jié)構(gòu)，來實現(xiàn)較高的診斷準(zhǔn)確率。學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的合作和創(chuàng)新不斷推動OCT 技術(shù)的發(fā)展。相信不久OCT 將會成為消化道疾病臨床診斷和管理的常規(guī)工具，并推動消化病學(xué)的發(fā)展。