周佳琳 王照東方 張 靜 萬(wàn)冬桂
1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院,北京 100029;2.中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科,北京 100029
乳腺癌是我國(guó)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤。隨著手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療及放療等治療策略的不斷完善,乳腺癌患者的生存期得以延長(zhǎng)。陳萬(wàn)青等[1]報(bào)道中國(guó)乳腺癌患者的1、3、5 年生存率分別為90.5%、80.0%、72.7%。另文獻(xiàn)[2]顯示,在生存10 年以上的患者中,心血管疾病超過(guò)原發(fā)病,成為乳腺癌患者的首要死亡原因。腫瘤治療相關(guān)心臟毒性逐漸成為影響乳腺癌患者預(yù)后的不良因素之一,嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量及抗腫瘤治療方案的正常進(jìn)行。李佩文教授是中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科首席專(zhuān)家,第三批全國(guó)名老中醫(yī)藥專(zhuān)家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師,在50 余年的臨床實(shí)踐中,形成了對(duì)乳腺癌治療相關(guān)心臟毒性獨(dú)到的見(jiàn)解和成熟的診治理論。筆者有幸跟師學(xué)習(xí),對(duì)其經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下:
乳腺癌治療相關(guān)心臟毒性以心悸、胸痛等癥狀為主要表現(xiàn),嚴(yán)重者可有喘憋、水腫等心力衰竭的癥狀及體征。中醫(yī)上沒(méi)有關(guān)于乳腺癌治療相關(guān)心臟毒性的明確記載,但根據(jù)其臨床表現(xiàn),李田宏等[3]學(xué)者認(rèn)為可歸屬“心悸”“胸痹”等范疇。心悸是以自覺(jué)心中悸動(dòng)不安,心搏異常,或快或慢,或心跳劇烈,不能自主為主要表現(xiàn)的一種病證,常伴有胸悶、氣短、頭暈、乏力等癥狀。《素問(wèn)·痹論》曰:“脈痹不已,復(fù)感于邪,內(nèi)舍于心……痹者,脈不通,煩則心下鼓。”《素問(wèn)》雖尚未確定“心悸”這一病名,但已提到了心悸的病因及其臨床表現(xiàn)。中醫(yī)認(rèn)為曲妥珠單抗、蒽環(huán)類(lèi)藥物等抗腫瘤藥物的毒副作用可稱(chēng)為“藥毒”,放射線可歸于“火毒”,“藥毒”及“火毒”之邪致痹,侵及心臟,心脈不通,可見(jiàn)心悸、心煩等癥。胸痹是指以胸部悶痛,甚則胸痛徹背,喘息不得臥為主的一種病證,輕者可伴有胸悶、呼吸欠暢等癥,嚴(yán)重者則心痛徹背,背痛徹心,持續(xù)不得緩解。《靈樞·五邪》曰:“邪在心,則病心痛?!薄督饏T要略》提出“胸痹之病,喘息咳唾,胸背痛,短氣……”,“藥毒”“火毒”侵及心臟,痹阻心脈,則可見(jiàn)胸背痛、短氣,兼見(jiàn)喘息咳唾等癥。
曲妥珠單抗造成的心臟損傷多為可逆性的非結(jié)構(gòu)性病變。李教授認(rèn)為,曲妥珠單抗造成的心臟毒性主要為無(wú)形之“氣”的病變?!端貑?wèn)·痿論》指出“心主身之血脈”,心主血脈,有賴(lài)于心氣推動(dòng)血液在脈管中運(yùn)行,心氣充足,則心搏有力,血液得以正常輸布。而曲妥珠單抗之“藥毒”內(nèi)舍于心,耗損元?dú)?,心氣虛損而致鼓動(dòng)無(wú)力,故可見(jiàn)心悸、氣短、胸悶、舌淡、脈弱等表現(xiàn);若心氣虛耗不得解,可損及心陽(yáng),而見(jiàn)胸痹、水腫、喘憋、畏寒肢冷、脈遲等表現(xiàn)。超聲心動(dòng)檢查多以左心室射血分?jǐn)?shù)下降為主。氣為血之帥,氣虛能影響血之化生而見(jiàn)血虛證表現(xiàn),或氣虛推動(dòng)無(wú)力而見(jiàn)血瘀證表現(xiàn),但曲妥珠單抗所致心臟毒性之根本仍在于“氣”之病變。
對(duì)于曲妥珠單抗造成的心臟毒性,李教授注重補(bǔ)益心氣,常用七福飲及歸脾湯加減。七福飲出自《景岳全書(shū)》,由人參、白術(shù)、熟地、當(dāng)歸、棗仁、遠(yuǎn)志、炙甘草組成,“氣血俱虛,心脾為甚者”宜用。歸脾湯出自《正體類(lèi)要》,由人參、黃芪、白術(shù)、甘草、茯苓、當(dāng)歸、遠(yuǎn)志、酸棗仁、龍眼肉、木香、生姜、大棗組成,主治“跌仆等癥,氣血損傷;或思慮傷脾,血虛火動(dòng),寤而不寐;或心脾作痛,怠情嗜臥,怔忡驚悸,自汗,大便不調(diào);或血上下妄行”。兩方均有益氣養(yǎng)血安神之功效。同時(shí),李教授注重黃芪、人參等益氣藥的應(yīng)用。黃芪味甘,性微溫,歸肺、脾經(jīng),具有補(bǔ)氣固表、利尿托毒、排膿、斂瘡生肌的功效。桑震池等[4]運(yùn)用黃芪中有效成分——黃芪總皂苷治療心力衰竭大鼠4 周,發(fā)現(xiàn)治療后收縮期左室間隔厚度增加,證實(shí)了黃芪的強(qiáng)心作用。人參味甘、微苦,性微溫,歸脾、肺、心、腎經(jīng),具有大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、生津、安神的功效。一項(xiàng)納入88 例慢性心力衰竭患者的臨床研究[5]顯示,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用人參治療,可使治療效果得到提升,同時(shí)可增強(qiáng)患者的心功能水平。若心陽(yáng)不足者,可合用桂枝甘草湯、四逆湯加減溫中祛寒、助陽(yáng)化氣。
蒽環(huán)類(lèi)藥物可導(dǎo)致不可逆的結(jié)構(gòu)性改變的心臟損傷。李教授認(rèn)為,其主要為有形之“血”的病變。心氣充沛,脈管通利,則血運(yùn)正常。而蒽環(huán)類(lèi)藥物之“藥毒”侵及心臟,阻滯脈管,防礙血之運(yùn)行,心失所養(yǎng),故可見(jiàn)心悸、喘憋、胸痹心痛、舌黯或有瘀斑、脈細(xì)澀等表現(xiàn);蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性亦可兼見(jiàn)氣血陰陽(yáng)之不足,但需重視血瘀之病變。血為氣之母,血瘀運(yùn)行不暢亦可導(dǎo)致氣機(jī)阻塞不通,臨床上可見(jiàn)胸前脹痛、滿悶不舒等氣滯證表現(xiàn)。心電圖檢查常提示心臟供血不足的ST-T 改變。
針對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性,李教授重視行氣活血之法,常用血府逐瘀湯加減。血府逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯(cuò)》,由桃仁、紅花、赤芍、川芎、牛膝、桔梗、枳殼、當(dāng)歸、生地、甘草、柴胡組成,具有活血祛瘀、行氣止痛的功效,主治胸中血瘀證。劉甜甜等[6]報(bào)道該方在治療心血管疾病方面有明顯療效。一項(xiàng)納入11 個(gè)臨床研究的meta 分析[7]顯示,血府逐瘀湯加減聯(lián)合西藥常規(guī)治療慢性心力衰竭可提高治療的總有效率,增加射血分?jǐn)?shù)及每搏輸出量,優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療。郭建紅等[8]應(yīng)用血府逐瘀湯治療氣滯血瘀證之心悸,結(jié)果顯示其可在較短時(shí)間內(nèi)緩解患者的心悸、胸痛等不適癥狀,提高疾病治療效果。對(duì)于蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟損傷,李教授注重使用丹參、川芎、延胡索等活血化瘀之藥。丹參味苦,微寒,歸心、肝經(jīng),有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰之功。相關(guān)藥理研究[9-10]提示丹參能擴(kuò)張血管,提升心臟冠脈的血通量,抗氧化,保護(hù)心肌,臨床上廣泛用于治療心血管系統(tǒng)疾病。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[11]亦表明,丹參多酚干預(yù)心肌細(xì)胞的自噬和凋亡,參與相關(guān)基因和蛋白的表達(dá),對(duì)阿霉素心臟毒性損傷具有保護(hù)作用機(jī)制。川芎味辛,性溫,歸肝、膽、心包經(jīng),具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效。延胡索味辛、苦,性溫,歸肝、脾、心經(jīng),具有活血、行氣、止痛的功效。相關(guān)研究[12-15]報(bào)道,兩者均能擴(kuò)張冠脈,增加冠脈血流量,此外,延胡索還能對(duì)抗心律失常。
左側(cè)胸壁放療也是導(dǎo)致乳腺癌心臟損傷的重要原因之一。李教授認(rèn)為,其主要為“陰液”之耗損。心陰制約心陽(yáng),濡潤(rùn)心神,具有調(diào)控心臟生理活動(dòng)的作用。行左側(cè)胸壁放療時(shí),“火毒”直接侵害心臟,耗損津液,致心陰不足,心失所養(yǎng),故可見(jiàn)心悸、心煩、潮熱、盜汗、失眠、舌紅少苔、脈細(xì)數(shù)等表現(xiàn)。《靈樞·邪客》指出:“營(yíng)氣者,泌其津液,注之于脈,化以為血,以榮四末,內(nèi)注五臟六腑?!苯蜓?,津液與血可相互轉(zhuǎn)化、資生,病理上亦能相互影響。另外,津液經(jīng)陽(yáng)氣的蒸騰熱化,化生為氣,病理上津液不足可造成氣之化生不足。因此,左側(cè)胸壁放療所致的心臟損傷亦可有氣血虧虛證的表現(xiàn),如神疲乏力、頭暈?zāi)垦5劝Y狀,但不可忽略其根本,即“陰液”之耗傷。
治療左側(cè)胸壁放療所致的心臟損傷,李教授注重養(yǎng)陰生津之法,常用生脈散及酸棗仁湯加減。生脈散出自《醫(yī)學(xué)啟源》,由人參、麥冬、五味子組成,具有益氣養(yǎng)陰、斂汗生脈之功,是氣陰兩虛證的代表方劑,曹占鴻等[16]報(bào)道,生脈散能改善心臟功能、保護(hù)心肌細(xì)胞、增強(qiáng)心肌能量?jī)?chǔ)備,常用于治療心律失常、心絞痛、心力衰竭等心血管疾病。酸棗仁湯出自《金匱要略》,由酸棗仁、知母、茯苓、川芎、甘草組成,具有清熱除煩、養(yǎng)血安神的功效,主治“虛煩虛勞不得眠”,常用于失眠、室性早搏、高血壓等的治療。同時(shí),李教授擅于使用麥冬、石斛等滋陰藥。麥冬味甘、微苦,性微寒,歸心、肺、胃經(jīng),具有養(yǎng)陰潤(rùn)肺、益胃生津、清心除煩的功效,趙振彪等[17]、孫曉媛等[18]報(bào)道,麥冬藥理上具有抗心肌缺血、保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。石斛味甘,性微寒,歸胃、腎經(jīng),具有益胃生津、滋陰清熱的功效。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[19]表明,鐵皮石斛可改善缺血再灌注后心力衰竭心氣虛證大鼠心肌形態(tài),抑制心肌纖維化,其機(jī)制可能與降低心肌半乳糖凝集素3(Gal-3)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、Smad 同源物3 重組蛋白(Smad3)蛋白表達(dá)有關(guān)。
患者,女,76 歲,2018 年9 月25 日就診于中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科門(mén)診。主訴:右乳癌術(shù)后5 年余,發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移3 年,心悸1 個(gè)月。病史:2012 年11 月7 日行右側(cè)乳腺癌改良根治術(shù),術(shù)后診斷:右乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌[pT2N2M0ⅢA 期Luminal B 人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽(yáng)性型]。2012 年11 月—2013 年2 月行單藥紫杉醇術(shù)后輔助化療。化療后口服阿那曲唑內(nèi)分泌治療2 年余。2015 年5 月發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移,再次穿刺病理仍為L(zhǎng)uminal B HER2 陽(yáng)性型。2015 年6 月—10 月行6 個(gè)周期表柔比星、環(huán)磷酰胺聯(lián)合曲妥珠單抗一線解救治療。2015 年11 月—2016 年2 月行4 周期卡培他濱、曲妥珠單抗維持治療。2016 年2 月開(kāi)始行曲妥珠單抗單藥維持治療。2017 年5 月腹膜后、肝門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,2017 年5 月—9 月行二線化療5 周期吉西他濱聯(lián)合順鉑方案,因消化道不良反應(yīng)較大,第6 周期改為吉西他濱聯(lián)合曲妥珠單抗二線治療,復(fù)查腹部磁共振見(jiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶較前縮小。2017 年11 月開(kāi)始行曲妥珠單抗+阿那曲唑維持治療。近1 月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)心悸,動(dòng)則加劇,全身無(wú)力,納差,口干喜飲,睡眠可,自汗,夜尿5 次/d,大便2~3 日一行,右脅肋陣發(fā)性疼痛。舌淡紅,苔薄白,脈細(xì)數(shù)。肌鈣蛋白I 0.005 ng/mL,腦鈉肽118.0 pg/mL,超聲心動(dòng)圖示左室射血分?jǐn)?shù)67%。心電圖示:竇性心動(dòng)過(guò)速,106 次/min,ST-T 改變。既往糖尿病史25 年。
中醫(yī)診斷為“心悸”,證屬氣陰兩虛、兼有血瘀,治以益氣養(yǎng)陰、行氣活血。處方七福飲加減:黨參15 g、生黃芪30 g、炒白術(shù)10 g、生地10 g、當(dāng)歸10 g、丹參10 g、酸棗仁15 g、五味子5 g、醋柴胡10 g、炒枳殼10 g、郁金10 g、白芍15 g、酒女貞子15 g、醋鱉甲(先煎)30 g、陳皮10 g、雞內(nèi)金15 g、甘草5 g。14 劑,水煎服,日1 劑,早晚分服。
復(fù)診:2018 年10 月24 日。服藥14 劑,心悸癥狀消失,納可,睡眠佳,右脅下及手術(shù)部位偶有隱痛,夜尿3 次/d,大便干,4 日一行。舌紅,苔薄黃少津,脈細(xì)數(shù)。上次處方去丹參、陳皮、雞內(nèi)金,加預(yù)知子10 g,白花蛇舌草30 g。繼服14 劑。后續(xù)門(mén)診復(fù)診多次心悸癥狀消失,心電圖也逐漸恢復(fù)正常。
在本病例中,患者右乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Ⅳ期Luminal B HER2 陽(yáng)性型,存在高齡、糖尿病病史,且抗腫瘤治療時(shí)有蒽環(huán)類(lèi)藥物與曲妥珠單抗聯(lián)用史,據(jù)陳廣文等[20]、陳浩然等[21]報(bào)道這兩個(gè)藥物是導(dǎo)致心臟不良事件的重要危險(xiǎn)因素,患者首診以心悸為主要表現(xiàn),中醫(yī)診為心悸,證屬氣陰兩虛,兼有血瘀,故立益氣養(yǎng)陰、行氣活血之法。方中黨參、生黃芪、炒白術(shù)、甘草補(bǔ)益心氣;生地、當(dāng)歸、白芍、醋鱉甲、酒女貞子滋陰清熱;酸棗仁、遠(yuǎn)志寧心安神;醋柴胡、郁金、枳殼、丹參理氣活血;陳皮、雞內(nèi)金健脾和胃。二診心悸、納差好轉(zhuǎn),舌脈見(jiàn)熱象明顯,加用白花蛇舌草、預(yù)知子清熱解毒,散結(jié)抗瘤。后門(mén)診隨診,病情平穩(wěn)。
綜上所述,李教授認(rèn)為不同藥物及放療導(dǎo)致的乳腺癌治療相關(guān)心臟毒性的病因病機(jī)不同,治療各異。曲妥珠單抗造成的心臟毒性主要為無(wú)形之氣的病變,注重補(bǔ)益心氣,常用七福飲、歸脾湯加減,重視黃芪、人參等益氣藥的使用;而蒽環(huán)類(lèi)藥物造成的心臟毒性主要為有形之血的病變,采用行氣活血之法,常用血府逐瘀湯加減,并注重使用丹參、川芎、延胡索等活血化瘀藥。左側(cè)胸壁放療導(dǎo)致的心臟損傷要重視陰液之耗損,運(yùn)用養(yǎng)陰清熱之法,常用生脈散及酸棗仁湯加減,擅于使用麥冬、石斛、知母等滋陰清熱藥。李教授行醫(yī)50 余年,臨床經(jīng)驗(yàn)豐富,用藥?kù)`活變通,為乳腺癌治療相關(guān)心臟毒性的防治提供了寶貴經(jīng)驗(yàn),值得臨床借鑒與推廣。
中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)2020年34期