• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    梔子現(xiàn)代藥理作用研究進(jìn)展

    2020-01-10 09:49:41鄭玲張文生
    環(huán)球中醫(yī)藥 2020年10期
    關(guān)鍵詞:小鼠

    鄭玲 張文生

    梔子,又稱白蟾、山梔、黃梔子,始見(jiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》中品,為茜草科植物梔子GardeniajasminoidesEllis的干燥成熟果實(shí)。梔子主要分布在中國(guó)長(zhǎng)江以南及周邊亞洲國(guó)家如越南、日本、緬甸和印度。梔子性寒、味苦,歸心、肝、肺、胃、三焦經(jīng),有清熱利尿、涼血解毒、瀉火除煩之功。內(nèi)服用于黃疸尿赤、熱病心煩、目赤腫痛、血淋澀痛、火毒瘡瘍,外用可治扭挫傷痛。梔子主要含化學(xué)成分包括環(huán)烯醚萜類(lèi)(梔子苷、京尼平等)、二萜類(lèi)化合物(西紅花苷、西紅花酸等)、三萜、黃酮、有機(jī)酸酯、揮發(fā)油、多糖、膽堿及各種微量元素[1]。梔子苷是梔子的主要活性成分,親水性強(qiáng),經(jīng)β-葡萄糖苷酶水解得到苷元京尼平。萜類(lèi)化合物西紅花苷是梔子提取物的有效成分,西紅花酸為其水解產(chǎn)物?,F(xiàn)代研究表明,梔子有抗動(dòng)脈粥樣硬化、降糖、抗菌、保肝利膽、抗腫瘤、抗抑郁及神經(jīng)保護(hù)等廣泛的藥理作用。

    1 降血糖作用

    臨床上,梔子用于治療“消渴”,《藥性論》載其“明目,治時(shí)疾,除熱及消渴口干,目赤腫痛”,現(xiàn)代藥理研究表明其可能存在多種作用機(jī)制。α-葡萄糖苷酶是糖類(lèi)水解酶,可將碳水化合物轉(zhuǎn)化成葡萄糖進(jìn)入血液,升高血糖,與許多代謝紊亂疾病有密切關(guān)系。梔子有效部位梔子黃色素作用于四氧嘧啶糖尿病模型小鼠,可抑制α-糖苷酶,延緩淀粉分解速度,抑制小腸吸收,起到顯著降低糖尿病小鼠血糖作用[2-3]。梔子苷能顯著降低鏈脲佐菌素糖尿病小鼠血糖[4],激活A(yù)MPK、乙酰輔酶A合成酶,抑制磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶和葡萄糖-6-磷酸酶活性,調(diào)節(jié)葡萄糖代謝,并阻礙HepG2細(xì)胞肝糖元生成作用[5];梔子苷作用于INS-1胰腺β細(xì)胞可激活胰高血糖素樣肽1受體(glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R),改善葡萄糖刺激的胰島素分泌,同時(shí)增加血紅素加氧酶-1和Bcl-2蛋白水平,加速硫氧還蛋白互作蛋白(thioredoxin-interacting protein, Txnip)降解,抑制Txnip介導(dǎo)的氧化應(yīng)激及高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷,對(duì)胰島細(xì)胞具有保護(hù)作用[6-7]。京尼平可改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖模型大鼠、胰島β細(xì)胞和脂肪細(xì)胞胰島素抵抗及相關(guān)代謝綜合征,提高肝線粒體功能[8-9]。

    綜上,梔子可能通過(guò):(1)抑制α-糖苷酶,延緩小腸吸收;(2)調(diào)節(jié)葡萄糖代謝,抑制肝糖元生成;(3)激活GLP-1 R信號(hào)通路,促進(jìn)胰島素分泌;(4)抑制氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡,保護(hù)胰島細(xì)胞;(5)改善胰島素抵抗;發(fā)揮降血糖作用。

    2 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

    動(dòng)脈粥樣硬化與脂質(zhì)代謝功能障礙及炎癥有關(guān),血管平滑肌增殖、遷移及表型轉(zhuǎn)化為主要病理改變。梔子有顯著的抗炎、抗氧化、抗血管平滑肌增生作用,在抗動(dòng)脈粥樣硬化天然藥物研究中有重要價(jià)值。

    低密度脂蛋白 (low density lipoprotein, LDL)可運(yùn)載膽固醇進(jìn)入外周組織細(xì)胞,并被氧化為氧化型低密度脂蛋白(oxidant LDL, ox-LDL);當(dāng)LDL或ox-LDL超標(biāo)時(shí),膽固醇積聚在動(dòng)脈壁上,引起動(dòng)脈粥樣硬化[10]。梔子苷能明顯縮減高膽固醇飼喂的載脂蛋白E缺陷小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化區(qū)域,顯著降低血清中膽固醇及LDL含量,同時(shí)提高脾臟調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1和IL-10)含量[11]。梔子苷通過(guò)MAPK信號(hào)通路降低ox-LDL處理的RAW264.7細(xì)胞總膽固醇,改變泡沫細(xì)胞基因異常甲基化[12]。西紅花苷可降低體內(nèi)巨噬細(xì)胞中膽固醇酯及ox-LDL的含量,抑制泡沫細(xì)胞出現(xiàn),延緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[13]。

    因此,梔子可通過(guò)抑制炎癥和氧化應(yīng)激損傷,降低膽固醇、LDL和ox-LDL水平,抑制膽固醇積聚,防止泡沫細(xì)胞出現(xiàn)和基因異常甲基化,共同起到調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化作用。

    3 神經(jīng)保護(hù)作用

    3.1 腦缺血保護(hù)作用

    腦缺血造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷與 ROS及炎癥刺激有關(guān)。黃芪-梔子藥對(duì)和梔子單味藥均能顯著縮減腦梗死面積,改善神經(jīng)功能缺失,顯著降低NO、丙二醛、一氧化氮合成酶、NF-κB 水平,升高超氧化物歧化酶水平[14]。梔子苷、黃芩苷配伍可抑制腦出血模型大鼠炎癥反應(yīng)上游信號(hào)通路,保護(hù)大腦免受繼發(fā)性損傷[15-16]。

    水通道蛋白-4是最主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)水通道蛋白,參與腦血管病、腦挫傷、炎癥等引起的腦水腫病理學(xué)進(jìn)程。腦缺血可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)表達(dá),MMP-2和MMP-9含量與缺血性腦損傷有密切相關(guān)性。梔子苷作用于線栓法大腦中動(dòng)脈缺血/再灌注損傷模型大鼠,可降低水通道蛋白-4水平,顯著抑制MMP-9及MMP-2表達(dá)[17]。梔子苷可減少局灶性腦缺血模型大鼠海馬CAI區(qū)缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor-1, HIF-1α)表達(dá),抑制神經(jīng)元凋亡。梔子苷還可抑制缺氧/復(fù)氧SHY-5Y細(xì)胞蛋白髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)、NF-κB、ERK1/2、IκB活化,抑制Toll樣受體4(toll-like receptors, TLR4)通路發(fā)揮抗炎作用,促進(jìn)腦缺血損傷恢復(fù)[18]。

    因此,梔子可通過(guò)改善氧化應(yīng)激損傷,調(diào)節(jié)缺血性腦損傷相關(guān)蛋白(水通道蛋白-4、MMP-9、MMP-2)表達(dá),抑制TLR4通路,削弱炎癥反應(yīng),共同作用抑制細(xì)胞凋亡,促進(jìn)缺血恢復(fù),起到對(duì)腦缺血的保護(hù)作用。

    3.2 對(duì)神經(jīng)退行性疾病的作用

    梔子有傳統(tǒng)的益智開(kāi)竅功效,現(xiàn)代藥理研究表明,梔子能調(diào)控關(guān)鍵靶點(diǎn)(如膽堿酯酶、碳酸酐酶2等),影響轉(zhuǎn)錄因子、類(lèi)固醇激素受體活性,調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶和雌激素信號(hào)通路等多條代謝途徑,發(fā)揮對(duì)神經(jīng)退行性疾病的治療作用[19]。

    西紅花苷可提高老年癡呆果蠅以及學(xué)習(xí)記憶損傷小鼠(Aβ25-35側(cè)腦室注射或?qū)锼醾?cè)腦室注射)學(xué)習(xí)記憶能力,抑制Janus酪氨酸激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子1信號(hào)通路,抑制神經(jīng)炎癥[20]。梔子苷能有效阻止鏈脲佐菌素、AlCl3誘導(dǎo)的AD模型大鼠空間認(rèn)知障礙,改善帕金森病(Parkinson disease, PD)小鼠平衡和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力,降低細(xì)胞凋亡數(shù)目[21]。晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor of advanced glycation endproducts, RAGE)可介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化,釋放促炎性介質(zhì)(如TNF-α、IL-1β),誘發(fā)神經(jīng)炎癥。梔子苷能有效阻斷BV2小膠質(zhì)細(xì)胞中Aβ誘導(dǎo)的RAGE依賴性信號(hào)傳導(dǎo)通路,抑制神經(jīng)炎癥[22]。梔子苷、京尼平、西紅花苷和西紅花酸均可抑制LPS誘導(dǎo)的大鼠膠質(zhì)細(xì)胞NO釋放,減弱TNF-α、IL-1β、前列腺素、細(xì)胞內(nèi)活性氧和NF-κB的活化及釋放[23]。

    4 抗抑郁作用

    抑郁癥是以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征,屬精神疾病范疇。梔子為臨床抗抑郁中醫(yī)復(fù)方常用單味藥,其抗抑郁作用可能與抗炎、激活胰高血糖素樣肽-1受體/蛋白激酶信號(hào)通路有關(guān)。

    梔子豉湯能改善慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激所致小鼠抑郁程度,調(diào)節(jié)5-羥色胺代謝相關(guān)菌群紊亂及炎癥水平[24]。京尼平通過(guò)調(diào)節(jié)糖酵解/糖異生、三羧酸循環(huán)和脂質(zhì)代謝發(fā)揮抗抑郁作用[25];同時(shí),京尼平可下調(diào)抑郁樣小鼠DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1,使腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)趨于正常,糾正產(chǎn)前壓力引起的抑郁樣行為[26- 27]。梔子醇提物和梔子苷可增加焦慮癥大鼠的社交時(shí)間,在尾部懸吊測(cè)試中表現(xiàn)出明顯的抗抑郁作用,與海馬紋狀體5-羥色胺及單胺氧化酶水平升高有關(guān)[28]。另外,胰高血糖素樣肽-1受體激活可觸發(fā)磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶、糖元合成酶激酶3β磷酸化,增強(qiáng)線粒體功能,逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元損傷,促進(jìn)細(xì)胞存活。梔子苷作為一種新型胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑,在反復(fù)應(yīng)激抑郁癥模型小鼠中,可降低海馬中的促炎性細(xì)胞因子(IL-1β和TNF-α)水平,恢復(fù)胰高血糖素樣肽-1受體/蛋白激酶信號(hào)相關(guān)蛋白的表達(dá),抑制神經(jīng)元凋亡,明顯改善小鼠抑郁樣行為[29]。

    綜上,環(huán)烯醚萜類(lèi)(梔子苷和京尼平)為梔子主要抗抑郁活性成分,通過(guò)改變神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平異常,激活胰高血糖素樣肽-1受體/蛋白激酶信號(hào)通路發(fā)揮抗抑郁作用。

    5 保肝利膽作用

    梔子具有顯著的保肝利膽作用,能夠減少肝臟自由基生成并增強(qiáng)自由基清除能力,抑制炎癥因子釋放,促進(jìn)膽汁分泌和排泄,預(yù)防肝細(xì)胞損傷。

    梔子果實(shí)和根能明顯減輕黃疸型肝炎模型小鼠肝臟病理?yè)p傷及炎癥因子表達(dá),增強(qiáng)肝臟中超氧化物歧化酶、還原型谷胱甘肽、谷胱甘肽過(guò)氧化酶水平[30]。梔子苷可改善四氯化碳、刀豆蛋白A、乙酰氨基酚攻擊所致的肝損傷,降低丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶血清水平,提升谷胱甘肽水平和抗氧化酶的活性,抑制肝組織中一氧化氮、丙二醛產(chǎn)生,下調(diào)促炎因子表達(dá),明顯改善肝組織變性、壞死[31- 32]。京尼平可降低D-氨基半乳糖和脂多糖(D-GalN/LPS)誘導(dǎo)的肝損傷小鼠死亡率,抑制血清轉(zhuǎn)氨酶活性和脂質(zhì)過(guò)氧化作用,抑制NF-κB核易位,對(duì)高糖損傷心肌H9c2細(xì)胞和D-氨基半乳糖/LPS肝損傷小鼠細(xì)胞凋亡起到抑制作用[33]。西紅花苷作用于高脂飲食雄性Wistar大鼠,可減輕大鼠肝臟脂肪變性引起的肝損傷。

    梔子經(jīng)大鼠十二指腸給藥,可增加大鼠膽汁流量,降低膽固醇含量,收縮膽囊,抑制膽紅素生成。梔子通過(guò)誘導(dǎo)刷狀緣膜側(cè)外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá),增加膽酸鹽排泄;抑制膽酸鹽合成限速酶表達(dá),抑制膽酸鹽合成,起到降低膽酸鹽蓄積作用,發(fā)揮“利膽”功效[34]。

    6 抗腫瘤作用

    京尼平能抑制解偶聯(lián)蛋白2基因表達(dá),顯著抑制激素非依賴性前列腺癌裸鼠腫瘤生長(zhǎng)、增殖,并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[35]。京尼平通過(guò)劑量依賴性方式經(jīng)早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因1/細(xì)胞周期蛋白依賴性抑制劑信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)胃癌AGS細(xì)胞、PC3人前列腺癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡,阻滯生長(zhǎng)周期[36- 37];對(duì)膀胱癌細(xì)胞、HeLa細(xì)胞的抑制呈劑量依賴性,可顯著增加細(xì)胞凋亡百分比,改變線粒體膜電位,抑制PI3K和Akt磷酸化,使膀胱癌細(xì)胞停滯在G0/G1期;同時(shí),京尼平可顯著激活c-Jun NH2末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)蛋白,升高p53蛋白水平,進(jìn)一步誘導(dǎo)bax蛋白積累,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[38]。京尼平對(duì)愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus, EBV)和EBV相關(guān)癌癥(伯基特氏淋巴瘤、鼻咽癌和胃癌)有抑制作用,在EBV相關(guān)胃癌(EBVaGC)SNU719細(xì)胞中,京尼平能誘導(dǎo)EBV C啟動(dòng)子和腫瘤抑制基因BCL7A甲基化,阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程,EBV潛伏/裂解基因呈劑量依賴性上調(diào),EBV F啟動(dòng)子活化,實(shí)現(xiàn)EBV裂解激活,抑制EBV感染[39]。

    抑制解偶聯(lián)蛋白2基因表達(dá),激活JNK信號(hào)通路,誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡,阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程,可能是梔子發(fā)揮抗腫瘤作用的重要途徑。

    7 抗菌作用

    梔子對(duì)金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、卡他球菌、霍亂桿菌、白喉?xiàng)U菌、結(jié)核桿菌等有中等強(qiáng)度抑制作用。梔子醇提取物顯示出抗大腸桿菌、木霉菌、側(cè)耳真菌活性[40]。水浸液在體外能抑制各種皮膚真菌,殺死鉤端螺旋體及血吸蟲(chóng),并具有抗??刹《咀饔?。梔子環(huán)烯醚萜類(lèi)化合物對(duì)銅綠假單胞菌和毛癬菌有輕微活性。

    梔子對(duì)變形桿菌屬和枯草芽孢桿菌抗菌機(jī)制也存在一定差別。梔子黃色素可導(dǎo)致變形桿菌屬細(xì)胞膜破裂,抑制枯草芽孢桿菌的生長(zhǎng)[41]。梔子葉提取物常規(guī)加熱獲得無(wú)毒環(huán)保的鐵納米材料,對(duì)大腸桿菌、小腸沙門(mén)氏菌、變形桿菌和金黃色葡萄球菌都具有抗菌活性,證實(shí)了梔子-鐵納米顆粒的潛在生物活性[42]。

    目前梔子抗菌的確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究。梔子醇提物抗菌譜廣,有望開(kāi)發(fā)為新型天然食品防腐劑。低濃度梔子提取物為細(xì)菌生長(zhǎng)和繁殖創(chuàng)造了條件,應(yīng)關(guān)注梔子濃度與細(xì)菌種類(lèi)改變的相關(guān)性,促進(jìn)天然食品防腐劑開(kāi)發(fā)。

    8 結(jié)語(yǔ)

    綜上所述,梔子具有廣泛的藥理作用,尤其在降血糖、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗菌、抗腫瘤、保肝利膽、抗抑郁、神經(jīng)保護(hù)等方面作用明顯,主要通過(guò)抑制炎癥通路、氧化應(yīng)激并激活胰高血糖素樣肽-1受體,發(fā)揮藥理作用。梔子資源豐富,在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛,隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,梔子的化學(xué)成分、藥理作用機(jī)制研究將越來(lái)越深入,這為梔子的臨床應(yīng)用、資源利用和創(chuàng)新藥物研發(fā)提供借鑒。

    猜你喜歡
    小鼠
    晚安,大大鼠!
    萌小鼠,捍衛(wèi)人類(lèi)健康的“大英雄”
    視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞再生令小鼠復(fù)明
    科學(xué)(2020年3期)2020-11-26 08:18:30
    小鼠大腦中的“冬眠開(kāi)關(guān)”
    今天不去幼兒園
    清肝二十七味丸對(duì)酒精性肝損傷小鼠的保護(hù)作用
    中成藥(2018年2期)2018-05-09 07:19:34
    米小鼠和它的伙伴們
    高氟對(duì)C57BL/6J小鼠睪丸中AQP1、AQP4表達(dá)的影響
    Avp-iCre轉(zhuǎn)基因小鼠的鑒定
    加味四逆湯對(duì)Con A肝損傷小鼠細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用
    一级毛片电影观看| 亚洲高清免费不卡视频| 伦精品一区二区三区| 亚洲精品国产av成人精品| 美女大奶头黄色视频| 999精品在线视频| 香蕉国产在线看| 久久精品国产亚洲av天美| 免费大片18禁| 一级,二级,三级黄色视频| 午夜视频国产福利| av电影中文网址| 一级毛片电影观看| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 亚洲欧美色中文字幕在线| 香蕉精品网在线| 女人精品久久久久毛片| 免费av不卡在线播放| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 又大又黄又爽视频免费| 国产老妇伦熟女老妇高清| 99久久中文字幕三级久久日本| 中文字幕人妻丝袜制服| 久久精品国产a三级三级三级| 日日摸夜夜添夜夜爱| 日本午夜av视频| 香蕉丝袜av| 成年动漫av网址| 最近2019中文字幕mv第一页| 精品国产一区二区久久| 亚洲中文av在线| 国产淫语在线视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 久久精品久久精品一区二区三区| 一本色道久久久久久精品综合| 日本黄大片高清| www.av在线官网国产| h视频一区二区三区| 飞空精品影院首页| 国产精品久久久久成人av| 久久热在线av| 少妇的丰满在线观看| 视频在线观看一区二区三区| 欧美+日韩+精品| 午夜免费观看性视频| 久久久精品免费免费高清| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | a级毛色黄片| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 永久免费av网站大全| av片东京热男人的天堂| 视频在线观看一区二区三区| 国产有黄有色有爽视频| 黑丝袜美女国产一区| 大香蕉久久网| 成年人免费黄色播放视频| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲性久久影院| av有码第一页| 成年人免费黄色播放视频| 日韩av不卡免费在线播放| 精品福利永久在线观看| 久久久久久久久久久免费av| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 免费日韩欧美在线观看| 日韩成人av中文字幕在线观看| 久久久久人妻精品一区果冻| 精品少妇久久久久久888优播| 丝袜美足系列| 99久久综合免费| 卡戴珊不雅视频在线播放| 天堂8中文在线网| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| av天堂久久9| 国产成人免费观看mmmm| 日韩av不卡免费在线播放| 国产精品久久久久久av不卡| 国产精品一区二区在线观看99| 捣出白浆h1v1| 免费av不卡在线播放| 亚洲av日韩在线播放| 街头女战士在线观看网站| 日韩中字成人| 亚洲av.av天堂| 丰满乱子伦码专区| 中文字幕最新亚洲高清| www.熟女人妻精品国产 | 九色亚洲精品在线播放| 美女国产高潮福利片在线看| 一级黄片播放器| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 精品少妇久久久久久888优播| 91精品国产国语对白视频| 精品久久久精品久久久| 春色校园在线视频观看| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产精品一二三区在线看| 国产一级毛片在线| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 99国产综合亚洲精品| 亚洲成人一二三区av| 国产精品一区www在线观看| 青青草视频在线视频观看| 久久ye,这里只有精品| 国产精品一区二区在线不卡| 久久久精品94久久精品| 又大又黄又爽视频免费| 欧美日韩精品成人综合77777| 一区二区三区精品91| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 天天操日日干夜夜撸| 亚洲美女黄色视频免费看| www.色视频.com| 亚洲天堂av无毛| 日本免费在线观看一区| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 满18在线观看网站| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 久久久久久久久久人人人人人人| 色5月婷婷丁香| 亚洲性久久影院| 在线天堂中文资源库| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 久久毛片免费看一区二区三区| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 免费看不卡的av| 久久久精品区二区三区| a级毛色黄片| 国产精品国产三级国产专区5o| 欧美日韩av久久| a级毛片黄视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产精品欧美亚洲77777| 国产男女内射视频| 国产亚洲欧美精品永久| 在线观看美女被高潮喷水网站| 精品第一国产精品| 精品国产国语对白av| 日韩三级伦理在线观看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 午夜老司机福利剧场| 卡戴珊不雅视频在线播放| av女优亚洲男人天堂| 久久久久久人妻| av有码第一页| 22中文网久久字幕| 69精品国产乱码久久久| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 久久99热这里只频精品6学生| 国产精品一区二区在线不卡| 久久久久久久精品精品| 啦啦啦中文免费视频观看日本| av国产久精品久网站免费入址| 久久国产亚洲av麻豆专区| 日本欧美国产在线视频| 飞空精品影院首页| 91成人精品电影| 97超碰精品成人国产| 精品人妻在线不人妻| 黄色一级大片看看| 女性生殖器流出的白浆| 成人无遮挡网站| 亚洲国产最新在线播放| 国产精品久久久久久精品电影小说| 国产精品久久久久久精品电影小说| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 最近2019中文字幕mv第一页| 99久久人妻综合| 国产av一区二区精品久久| 色5月婷婷丁香| 丝袜喷水一区| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产伦理片在线播放av一区| 免费av不卡在线播放| 插逼视频在线观看| 男的添女的下面高潮视频| 免费在线观看黄色视频的| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国产精品女同一区二区软件| 欧美国产精品一级二级三级| 少妇的逼好多水| 午夜激情久久久久久久| 亚洲av男天堂| 国产精品欧美亚洲77777| 卡戴珊不雅视频在线播放| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 看免费av毛片| 日韩成人av中文字幕在线观看| 免费av中文字幕在线| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲精品国产av成人精品| 国产精品久久久久久精品古装| 黄色 视频免费看| 777米奇影视久久| 五月玫瑰六月丁香| 亚洲欧洲日产国产| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 天堂8中文在线网| 一级毛片电影观看| 国内精品宾馆在线| 国产片特级美女逼逼视频| 亚洲国产成人一精品久久久| 中文字幕免费在线视频6| 两个人免费观看高清视频| 麻豆乱淫一区二区| 国产精品久久久久久久久免| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 丁香六月天网| 另类亚洲欧美激情| 国产成人欧美| 亚洲精品第二区| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产精品免费大片| 在线观看三级黄色| 搡女人真爽免费视频火全软件| 国产永久视频网站| 久久久国产精品麻豆| 午夜福利视频在线观看免费| 中文字幕免费在线视频6| 三上悠亚av全集在线观看| av线在线观看网站| 国产淫语在线视频| 国产精品久久久av美女十八| 赤兔流量卡办理| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 国产在线免费精品| 亚洲精品视频女| videosex国产| 精品少妇黑人巨大在线播放| 不卡视频在线观看欧美| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 日韩人妻精品一区2区三区| 国产精品成人在线| 精品国产露脸久久av麻豆| 一区在线观看完整版| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 欧美bdsm另类| xxx大片免费视频| 夫妻午夜视频| 看片在线看免费视频| 中文字幕精品免费在线观看视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产高清视频在线播放一区| 欧美在线黄色| 久久国产精品大桥未久av| 欧美日韩成人在线一区二区| 中文字幕人妻丝袜制服| 一级作爱视频免费观看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 婷婷丁香在线五月| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲午夜理论影院| 超碰97精品在线观看| 亚洲精品在线观看二区| 午夜福利欧美成人| 天堂√8在线中文| 黄片大片在线免费观看| 黑人猛操日本美女一级片| 欧美激情久久久久久爽电影 | 精品国产乱子伦一区二区三区| 亚洲三区欧美一区| 岛国毛片在线播放| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 99re在线观看精品视频| 麻豆av在线久日| 久久ye,这里只有精品| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产精品久久久久成人av| 国产真人三级小视频在线观看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 黄色a级毛片大全视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产精品.久久久| 国产区一区二久久| 99国产精品一区二区三区| 丁香欧美五月| 夜夜爽天天搞| 大片电影免费在线观看免费| 又黄又爽又免费观看的视频| 成人国产一区最新在线观看| 国产一卡二卡三卡精品| 热99久久久久精品小说推荐| 日韩欧美免费精品| 国产精品 国内视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 高潮久久久久久久久久久不卡| 亚洲五月色婷婷综合| 中文字幕制服av| 18禁国产床啪视频网站| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 亚洲成国产人片在线观看| www.精华液| 欧美人与性动交α欧美软件| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲国产精品合色在线| ponron亚洲| av欧美777| 国产精品一区二区在线观看99| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 久9热在线精品视频| 女人被狂操c到高潮| 人人澡人人妻人| 女性被躁到高潮视频| 精品亚洲成a人片在线观看| 久久久国产欧美日韩av| 高清视频免费观看一区二区| 久久久久久久午夜电影 | 精品国产国语对白av| 亚洲一区中文字幕在线| 国产高清视频在线播放一区| 纯流量卡能插随身wifi吗| 天天影视国产精品| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产av一区二区精品久久| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 51午夜福利影视在线观看| 久久精品亚洲av国产电影网| 电影成人av| 狂野欧美激情性xxxx| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产淫语在线视频| av免费在线观看网站| 老司机在亚洲福利影院| 亚洲精品国产区一区二| 国产野战对白在线观看| 久久久精品免费免费高清| 90打野战视频偷拍视频| 一区二区三区精品91| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 成人影院久久| 精品卡一卡二卡四卡免费| 曰老女人黄片| 国产成人欧美| 亚洲国产精品sss在线观看 | 在线免费观看的www视频| 精品国产乱码久久久久久男人| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲精品国产一区二区精华液| av电影中文网址| 超碰97精品在线观看| 精品一区二区三卡| 国产又色又爽无遮挡免费看| 欧美激情 高清一区二区三区| 香蕉丝袜av| 国产黄色免费在线视频| aaaaa片日本免费| 丰满迷人的少妇在线观看| 香蕉久久夜色| 久久香蕉精品热| 国产日韩欧美亚洲二区| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产午夜精品久久久久久| 91av网站免费观看| 这个男人来自地球电影免费观看| 日本一区二区免费在线视频| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产1区2区3区精品| 黄色成人免费大全| 男人舔女人的私密视频| 一a级毛片在线观看| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲av熟女| 夜夜夜夜夜久久久久| 制服人妻中文乱码| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲专区字幕在线| 女同久久另类99精品国产91| 91成人精品电影| 国产午夜精品久久久久久| 满18在线观看网站| 久久久国产一区二区| 9191精品国产免费久久| 飞空精品影院首页| 亚洲精品一二三| 免费人成视频x8x8入口观看| 狂野欧美激情性xxxx| 精品久久久精品久久久| 午夜影院日韩av| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 十分钟在线观看高清视频www| 啦啦啦在线免费观看视频4| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 在线永久观看黄色视频| 亚洲黑人精品在线| www.精华液| 女性被躁到高潮视频| 天天影视国产精品| 天天操日日干夜夜撸| 多毛熟女@视频| 在线观看www视频免费| 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲五月婷婷丁香| 国产在线精品亚洲第一网站| av线在线观看网站| 成人手机av| 亚洲一区二区三区欧美精品| 精品免费久久久久久久清纯 | 91字幕亚洲| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲精品av麻豆狂野| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 亚洲精品乱久久久久久| 精品电影一区二区在线| 日韩大码丰满熟妇| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 亚洲人成电影观看| 热re99久久精品国产66热6| 成人黄色视频免费在线看| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 亚洲成国产人片在线观看| 国产不卡一卡二| 国产片内射在线| 欧美黄色片欧美黄色片| 中文字幕高清在线视频| 国产精品一区二区在线观看99| 精品国产国语对白av| 51午夜福利影视在线观看| 手机成人av网站| 在线观看午夜福利视频| 少妇粗大呻吟视频| 十分钟在线观看高清视频www| 99re在线观看精品视频| 精品第一国产精品| 成人亚洲精品一区在线观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 一级片免费观看大全| 精品国产亚洲在线| 免费在线观看亚洲国产| 午夜福利欧美成人| 黄片播放在线免费| 久久国产精品大桥未久av| 欧美性长视频在线观看| 十八禁人妻一区二区| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 99热网站在线观看| 久久亚洲精品不卡| 免费av中文字幕在线| 黄片小视频在线播放| 日日夜夜操网爽| 国产精品av久久久久免费| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 亚洲av熟女| 热99国产精品久久久久久7| 黑丝袜美女国产一区| xxx96com| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 久久久国产成人精品二区 | 国产深夜福利视频在线观看| 一区二区三区精品91| 老司机亚洲免费影院| 日韩三级视频一区二区三区| 国产精品 欧美亚洲| 中文字幕制服av| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲一区二区三区不卡视频| 丝瓜视频免费看黄片| 日韩有码中文字幕| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲成人手机| 搡老岳熟女国产| 美女 人体艺术 gogo| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 黄色片一级片一级黄色片| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产在线观看jvid| 久久草成人影院| 国产真人三级小视频在线观看| 久久久国产成人精品二区 | 国产不卡一卡二| 亚洲人成伊人成综合网2020| 男人舔女人的私密视频| 精品国产一区二区久久| 丝瓜视频免费看黄片| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 999久久久国产精品视频| 欧美日韩视频精品一区| 亚洲中文字幕日韩| 一级,二级,三级黄色视频| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 精品久久久精品久久久| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 精品久久久久久久久久免费视频 | 午夜免费成人在线视频| 99精品久久久久人妻精品| 在线观看66精品国产| 最近最新中文字幕大全免费视频| 精品一区二区三区av网在线观看| 久久亚洲精品不卡| 午夜久久久在线观看| 精品视频人人做人人爽| av网站在线播放免费| 亚洲第一av免费看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 欧美精品高潮呻吟av久久| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 亚洲 国产 在线| 无人区码免费观看不卡| 自线自在国产av| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 999久久久精品免费观看国产| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲专区国产一区二区| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 国产免费男女视频| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 九色亚洲精品在线播放| 热99re8久久精品国产| 一区二区日韩欧美中文字幕| 美女福利国产在线| 亚洲国产欧美一区二区综合| 成人国产一区最新在线观看| 欧美国产精品一级二级三级| 国产亚洲欧美在线一区二区| av不卡在线播放| 日韩大码丰满熟妇| 国产亚洲精品第一综合不卡| 亚洲欧美激情综合另类| av欧美777| 久久 成人 亚洲| 久久久久久久久久久久大奶| www.自偷自拍.com| 成人18禁在线播放| 露出奶头的视频| 手机成人av网站| 久久久国产成人免费| 国产又色又爽无遮挡免费看| 黄色毛片三级朝国网站| a级毛片在线看网站| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产片内射在线| 国产av精品麻豆| 成人特级黄色片久久久久久久| 在线av久久热| 99精品欧美一区二区三区四区| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 18禁美女被吸乳视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产午夜精品久久久久久| 老司机在亚洲福利影院| 久99久视频精品免费| 欧美黑人精品巨大| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 大型av网站在线播放| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 国产一卡二卡三卡精品| av电影中文网址| 久久午夜亚洲精品久久| 久久狼人影院| 怎么达到女性高潮| av网站免费在线观看视频| 亚洲全国av大片| 久久久久精品国产欧美久久久| 极品教师在线免费播放| 国产一区二区三区视频了| 一级片'在线观看视频| 女性生殖器流出的白浆| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产单亲对白刺激| 黄色视频不卡| 一级黄色大片毛片| 久久久国产成人精品二区 | 视频区图区小说| 国产不卡av网站在线观看| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 久久久久国内视频| 国产成人系列免费观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲专区中文字幕在线| 黄色丝袜av网址大全| 日韩欧美免费精品| 国产高清视频在线播放一区| 成人18禁在线播放| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 欧美日韩亚洲高清精品| √禁漫天堂资源中文www| 极品教师在线免费播放| 老汉色∧v一级毛片| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 91精品三级在线观看| 激情在线观看视频在线高清 | 少妇被粗大的猛进出69影院| av电影中文网址| 99精品久久久久人妻精品| 热99久久久久精品小说推荐| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 日本一区二区免费在线视频| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 国产精品av久久久久免费| 老汉色∧v一级毛片| 成人18禁在线播放| 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲国产欧美日韩在线播放| av一本久久久久| 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲专区中文字幕在线| 久久热在线av| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲成人免费av在线播放| 一级毛片精品|