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    梔子現(xiàn)代藥理作用研究進(jìn)展

    2020-01-10 09:49:41鄭玲張文生
    環(huán)球中醫(yī)藥 2020年10期
    關(guān)鍵詞:小鼠

    鄭玲 張文生

    梔子,又稱白蟾、山梔、黃梔子,始見(jiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》中品,為茜草科植物梔子GardeniajasminoidesEllis的干燥成熟果實(shí)。梔子主要分布在中國(guó)長(zhǎng)江以南及周邊亞洲國(guó)家如越南、日本、緬甸和印度。梔子性寒、味苦,歸心、肝、肺、胃、三焦經(jīng),有清熱利尿、涼血解毒、瀉火除煩之功。內(nèi)服用于黃疸尿赤、熱病心煩、目赤腫痛、血淋澀痛、火毒瘡瘍,外用可治扭挫傷痛。梔子主要含化學(xué)成分包括環(huán)烯醚萜類(lèi)(梔子苷、京尼平等)、二萜類(lèi)化合物(西紅花苷、西紅花酸等)、三萜、黃酮、有機(jī)酸酯、揮發(fā)油、多糖、膽堿及各種微量元素[1]。梔子苷是梔子的主要活性成分,親水性強(qiáng),經(jīng)β-葡萄糖苷酶水解得到苷元京尼平。萜類(lèi)化合物西紅花苷是梔子提取物的有效成分,西紅花酸為其水解產(chǎn)物?,F(xiàn)代研究表明,梔子有抗動(dòng)脈粥樣硬化、降糖、抗菌、保肝利膽、抗腫瘤、抗抑郁及神經(jīng)保護(hù)等廣泛的藥理作用。

    1 降血糖作用

    臨床上,梔子用于治療“消渴”,《藥性論》載其“明目,治時(shí)疾,除熱及消渴口干,目赤腫痛”,現(xiàn)代藥理研究表明其可能存在多種作用機(jī)制。α-葡萄糖苷酶是糖類(lèi)水解酶,可將碳水化合物轉(zhuǎn)化成葡萄糖進(jìn)入血液,升高血糖,與許多代謝紊亂疾病有密切關(guān)系。梔子有效部位梔子黃色素作用于四氧嘧啶糖尿病模型小鼠,可抑制α-糖苷酶,延緩淀粉分解速度,抑制小腸吸收,起到顯著降低糖尿病小鼠血糖作用[2-3]。梔子苷能顯著降低鏈脲佐菌素糖尿病小鼠血糖[4],激活A(yù)MPK、乙酰輔酶A合成酶,抑制磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶和葡萄糖-6-磷酸酶活性,調(diào)節(jié)葡萄糖代謝,并阻礙HepG2細(xì)胞肝糖元生成作用[5];梔子苷作用于INS-1胰腺β細(xì)胞可激活胰高血糖素樣肽1受體(glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R),改善葡萄糖刺激的胰島素分泌,同時(shí)增加血紅素加氧酶-1和Bcl-2蛋白水平,加速硫氧還蛋白互作蛋白(thioredoxin-interacting protein, Txnip)降解,抑制Txnip介導(dǎo)的氧化應(yīng)激及高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷,對(duì)胰島細(xì)胞具有保護(hù)作用[6-7]。京尼平可改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖模型大鼠、胰島β細(xì)胞和脂肪細(xì)胞胰島素抵抗及相關(guān)代謝綜合征,提高肝線粒體功能[8-9]。

    綜上,梔子可能通過(guò):(1)抑制α-糖苷酶,延緩小腸吸收;(2)調(diào)節(jié)葡萄糖代謝,抑制肝糖元生成;(3)激活GLP-1 R信號(hào)通路,促進(jìn)胰島素分泌;(4)抑制氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡,保護(hù)胰島細(xì)胞;(5)改善胰島素抵抗;發(fā)揮降血糖作用。

    2 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

    動(dòng)脈粥樣硬化與脂質(zhì)代謝功能障礙及炎癥有關(guān),血管平滑肌增殖、遷移及表型轉(zhuǎn)化為主要病理改變。梔子有顯著的抗炎、抗氧化、抗血管平滑肌增生作用,在抗動(dòng)脈粥樣硬化天然藥物研究中有重要價(jià)值。

    低密度脂蛋白 (low density lipoprotein, LDL)可運(yùn)載膽固醇進(jìn)入外周組織細(xì)胞,并被氧化為氧化型低密度脂蛋白(oxidant LDL, ox-LDL);當(dāng)LDL或ox-LDL超標(biāo)時(shí),膽固醇積聚在動(dòng)脈壁上,引起動(dòng)脈粥樣硬化[10]。梔子苷能明顯縮減高膽固醇飼喂的載脂蛋白E缺陷小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化區(qū)域,顯著降低血清中膽固醇及LDL含量,同時(shí)提高脾臟調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1和IL-10)含量[11]。梔子苷通過(guò)MAPK信號(hào)通路降低ox-LDL處理的RAW264.7細(xì)胞總膽固醇,改變泡沫細(xì)胞基因異常甲基化[12]。西紅花苷可降低體內(nèi)巨噬細(xì)胞中膽固醇酯及ox-LDL的含量,抑制泡沫細(xì)胞出現(xiàn),延緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[13]。

    因此,梔子可通過(guò)抑制炎癥和氧化應(yīng)激損傷,降低膽固醇、LDL和ox-LDL水平,抑制膽固醇積聚,防止泡沫細(xì)胞出現(xiàn)和基因異常甲基化,共同起到調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化作用。

    3 神經(jīng)保護(hù)作用

    3.1 腦缺血保護(hù)作用

    腦缺血造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷與 ROS及炎癥刺激有關(guān)。黃芪-梔子藥對(duì)和梔子單味藥均能顯著縮減腦梗死面積,改善神經(jīng)功能缺失,顯著降低NO、丙二醛、一氧化氮合成酶、NF-κB 水平,升高超氧化物歧化酶水平[14]。梔子苷、黃芩苷配伍可抑制腦出血模型大鼠炎癥反應(yīng)上游信號(hào)通路,保護(hù)大腦免受繼發(fā)性損傷[15-16]。

    水通道蛋白-4是最主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)水通道蛋白,參與腦血管病、腦挫傷、炎癥等引起的腦水腫病理學(xué)進(jìn)程。腦缺血可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)表達(dá),MMP-2和MMP-9含量與缺血性腦損傷有密切相關(guān)性。梔子苷作用于線栓法大腦中動(dòng)脈缺血/再灌注損傷模型大鼠,可降低水通道蛋白-4水平,顯著抑制MMP-9及MMP-2表達(dá)[17]。梔子苷可減少局灶性腦缺血模型大鼠海馬CAI區(qū)缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor-1, HIF-1α)表達(dá),抑制神經(jīng)元凋亡。梔子苷還可抑制缺氧/復(fù)氧SHY-5Y細(xì)胞蛋白髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)、NF-κB、ERK1/2、IκB活化,抑制Toll樣受體4(toll-like receptors, TLR4)通路發(fā)揮抗炎作用,促進(jìn)腦缺血損傷恢復(fù)[18]。

    因此,梔子可通過(guò)改善氧化應(yīng)激損傷,調(diào)節(jié)缺血性腦損傷相關(guān)蛋白(水通道蛋白-4、MMP-9、MMP-2)表達(dá),抑制TLR4通路,削弱炎癥反應(yīng),共同作用抑制細(xì)胞凋亡,促進(jìn)缺血恢復(fù),起到對(duì)腦缺血的保護(hù)作用。

    3.2 對(duì)神經(jīng)退行性疾病的作用

    梔子有傳統(tǒng)的益智開(kāi)竅功效,現(xiàn)代藥理研究表明,梔子能調(diào)控關(guān)鍵靶點(diǎn)(如膽堿酯酶、碳酸酐酶2等),影響轉(zhuǎn)錄因子、類(lèi)固醇激素受體活性,調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶和雌激素信號(hào)通路等多條代謝途徑,發(fā)揮對(duì)神經(jīng)退行性疾病的治療作用[19]。

    西紅花苷可提高老年癡呆果蠅以及學(xué)習(xí)記憶損傷小鼠(Aβ25-35側(cè)腦室注射或?qū)锼醾?cè)腦室注射)學(xué)習(xí)記憶能力,抑制Janus酪氨酸激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子1信號(hào)通路,抑制神經(jīng)炎癥[20]。梔子苷能有效阻止鏈脲佐菌素、AlCl3誘導(dǎo)的AD模型大鼠空間認(rèn)知障礙,改善帕金森病(Parkinson disease, PD)小鼠平衡和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力,降低細(xì)胞凋亡數(shù)目[21]。晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor of advanced glycation endproducts, RAGE)可介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化,釋放促炎性介質(zhì)(如TNF-α、IL-1β),誘發(fā)神經(jīng)炎癥。梔子苷能有效阻斷BV2小膠質(zhì)細(xì)胞中Aβ誘導(dǎo)的RAGE依賴性信號(hào)傳導(dǎo)通路,抑制神經(jīng)炎癥[22]。梔子苷、京尼平、西紅花苷和西紅花酸均可抑制LPS誘導(dǎo)的大鼠膠質(zhì)細(xì)胞NO釋放,減弱TNF-α、IL-1β、前列腺素、細(xì)胞內(nèi)活性氧和NF-κB的活化及釋放[23]。

    4 抗抑郁作用

    抑郁癥是以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征,屬精神疾病范疇。梔子為臨床抗抑郁中醫(yī)復(fù)方常用單味藥,其抗抑郁作用可能與抗炎、激活胰高血糖素樣肽-1受體/蛋白激酶信號(hào)通路有關(guān)。

    梔子豉湯能改善慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激所致小鼠抑郁程度,調(diào)節(jié)5-羥色胺代謝相關(guān)菌群紊亂及炎癥水平[24]。京尼平通過(guò)調(diào)節(jié)糖酵解/糖異生、三羧酸循環(huán)和脂質(zhì)代謝發(fā)揮抗抑郁作用[25];同時(shí),京尼平可下調(diào)抑郁樣小鼠DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1,使腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)趨于正常,糾正產(chǎn)前壓力引起的抑郁樣行為[26- 27]。梔子醇提物和梔子苷可增加焦慮癥大鼠的社交時(shí)間,在尾部懸吊測(cè)試中表現(xiàn)出明顯的抗抑郁作用,與海馬紋狀體5-羥色胺及單胺氧化酶水平升高有關(guān)[28]。另外,胰高血糖素樣肽-1受體激活可觸發(fā)磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶、糖元合成酶激酶3β磷酸化,增強(qiáng)線粒體功能,逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元損傷,促進(jìn)細(xì)胞存活。梔子苷作為一種新型胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑,在反復(fù)應(yīng)激抑郁癥模型小鼠中,可降低海馬中的促炎性細(xì)胞因子(IL-1β和TNF-α)水平,恢復(fù)胰高血糖素樣肽-1受體/蛋白激酶信號(hào)相關(guān)蛋白的表達(dá),抑制神經(jīng)元凋亡,明顯改善小鼠抑郁樣行為[29]。

    綜上,環(huán)烯醚萜類(lèi)(梔子苷和京尼平)為梔子主要抗抑郁活性成分,通過(guò)改變神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平異常,激活胰高血糖素樣肽-1受體/蛋白激酶信號(hào)通路發(fā)揮抗抑郁作用。

    5 保肝利膽作用

    梔子具有顯著的保肝利膽作用,能夠減少肝臟自由基生成并增強(qiáng)自由基清除能力,抑制炎癥因子釋放,促進(jìn)膽汁分泌和排泄,預(yù)防肝細(xì)胞損傷。

    梔子果實(shí)和根能明顯減輕黃疸型肝炎模型小鼠肝臟病理?yè)p傷及炎癥因子表達(dá),增強(qiáng)肝臟中超氧化物歧化酶、還原型谷胱甘肽、谷胱甘肽過(guò)氧化酶水平[30]。梔子苷可改善四氯化碳、刀豆蛋白A、乙酰氨基酚攻擊所致的肝損傷,降低丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶血清水平,提升谷胱甘肽水平和抗氧化酶的活性,抑制肝組織中一氧化氮、丙二醛產(chǎn)生,下調(diào)促炎因子表達(dá),明顯改善肝組織變性、壞死[31- 32]。京尼平可降低D-氨基半乳糖和脂多糖(D-GalN/LPS)誘導(dǎo)的肝損傷小鼠死亡率,抑制血清轉(zhuǎn)氨酶活性和脂質(zhì)過(guò)氧化作用,抑制NF-κB核易位,對(duì)高糖損傷心肌H9c2細(xì)胞和D-氨基半乳糖/LPS肝損傷小鼠細(xì)胞凋亡起到抑制作用[33]。西紅花苷作用于高脂飲食雄性Wistar大鼠,可減輕大鼠肝臟脂肪變性引起的肝損傷。

    梔子經(jīng)大鼠十二指腸給藥,可增加大鼠膽汁流量,降低膽固醇含量,收縮膽囊,抑制膽紅素生成。梔子通過(guò)誘導(dǎo)刷狀緣膜側(cè)外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá),增加膽酸鹽排泄;抑制膽酸鹽合成限速酶表達(dá),抑制膽酸鹽合成,起到降低膽酸鹽蓄積作用,發(fā)揮“利膽”功效[34]。

    6 抗腫瘤作用

    京尼平能抑制解偶聯(lián)蛋白2基因表達(dá),顯著抑制激素非依賴性前列腺癌裸鼠腫瘤生長(zhǎng)、增殖,并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[35]。京尼平通過(guò)劑量依賴性方式經(jīng)早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因1/細(xì)胞周期蛋白依賴性抑制劑信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)胃癌AGS細(xì)胞、PC3人前列腺癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡,阻滯生長(zhǎng)周期[36- 37];對(duì)膀胱癌細(xì)胞、HeLa細(xì)胞的抑制呈劑量依賴性,可顯著增加細(xì)胞凋亡百分比,改變線粒體膜電位,抑制PI3K和Akt磷酸化,使膀胱癌細(xì)胞停滯在G0/G1期;同時(shí),京尼平可顯著激活c-Jun NH2末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)蛋白,升高p53蛋白水平,進(jìn)一步誘導(dǎo)bax蛋白積累,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[38]。京尼平對(duì)愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus, EBV)和EBV相關(guān)癌癥(伯基特氏淋巴瘤、鼻咽癌和胃癌)有抑制作用,在EBV相關(guān)胃癌(EBVaGC)SNU719細(xì)胞中,京尼平能誘導(dǎo)EBV C啟動(dòng)子和腫瘤抑制基因BCL7A甲基化,阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程,EBV潛伏/裂解基因呈劑量依賴性上調(diào),EBV F啟動(dòng)子活化,實(shí)現(xiàn)EBV裂解激活,抑制EBV感染[39]。

    抑制解偶聯(lián)蛋白2基因表達(dá),激活JNK信號(hào)通路,誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡,阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程,可能是梔子發(fā)揮抗腫瘤作用的重要途徑。

    7 抗菌作用

    梔子對(duì)金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、卡他球菌、霍亂桿菌、白喉?xiàng)U菌、結(jié)核桿菌等有中等強(qiáng)度抑制作用。梔子醇提取物顯示出抗大腸桿菌、木霉菌、側(cè)耳真菌活性[40]。水浸液在體外能抑制各種皮膚真菌,殺死鉤端螺旋體及血吸蟲(chóng),并具有抗??刹《咀饔?。梔子環(huán)烯醚萜類(lèi)化合物對(duì)銅綠假單胞菌和毛癬菌有輕微活性。

    梔子對(duì)變形桿菌屬和枯草芽孢桿菌抗菌機(jī)制也存在一定差別。梔子黃色素可導(dǎo)致變形桿菌屬細(xì)胞膜破裂,抑制枯草芽孢桿菌的生長(zhǎng)[41]。梔子葉提取物常規(guī)加熱獲得無(wú)毒環(huán)保的鐵納米材料,對(duì)大腸桿菌、小腸沙門(mén)氏菌、變形桿菌和金黃色葡萄球菌都具有抗菌活性,證實(shí)了梔子-鐵納米顆粒的潛在生物活性[42]。

    目前梔子抗菌的確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究。梔子醇提物抗菌譜廣,有望開(kāi)發(fā)為新型天然食品防腐劑。低濃度梔子提取物為細(xì)菌生長(zhǎng)和繁殖創(chuàng)造了條件,應(yīng)關(guān)注梔子濃度與細(xì)菌種類(lèi)改變的相關(guān)性,促進(jìn)天然食品防腐劑開(kāi)發(fā)。

    8 結(jié)語(yǔ)

    綜上所述,梔子具有廣泛的藥理作用,尤其在降血糖、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗菌、抗腫瘤、保肝利膽、抗抑郁、神經(jīng)保護(hù)等方面作用明顯,主要通過(guò)抑制炎癥通路、氧化應(yīng)激并激活胰高血糖素樣肽-1受體,發(fā)揮藥理作用。梔子資源豐富,在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛,隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,梔子的化學(xué)成分、藥理作用機(jī)制研究將越來(lái)越深入,這為梔子的臨床應(yīng)用、資源利用和創(chuàng)新藥物研發(fā)提供借鑒。

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