基于知識圖譜對失眠辨證論治規(guī)律的探析

遲輝 李新龍 高穎

辨證論治是中醫(yī)學的基本特征，是以醫(yī)師為主體、個體化的診療過程[1]，多以一種隱性的形式存在于醫(yī)師的思維里，體現于診療實踐中，這種隱性知識的充分發(fā)掘是中醫(yī)傳承和發(fā)展的關鍵[2]。目前中醫(yī)經驗傳承研究多以數據挖掘為主，可視化方法的應用探索較為缺乏。知識圖譜技術能夠從海量文本和圖像中抽取結構化的知識，發(fā)現中醫(yī)藥概念或知識資源之間的潛在聯系[3]，為中醫(yī)師辨證論治體系中隱性知識的可視化提供了可能[4]。因此，本研究引入知識圖譜技術，以失眠為例，運用社區(qū)探測算法和模塊劃分功能，對中醫(yī)師辨證論治失眠的規(guī)律進行初步的可視化分析，為中醫(yī)臨證規(guī)律研究探索新的方法，并為臨床診治失眠提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采集2015年5月至2019年4月期間北京中醫(yī)大學東直門醫(yī)院高穎教授門診病例數據庫中失眠患者的診療信息，最終納入204例共349診次數據，其中女性135例(66.2%)，236診次(67.6%)；患者年齡(51.2±14.1)[19，86]歲；患者就診次數最少1次，最多13次，中位就診次數1次；病程最短1月，最長48年，平均6.99年。

1.2 納排標準

納入標準：(1)參照相關指南[5]，以失眠為主訴且第一診斷為失眠的患者；(2)年齡在18周歲以上；(3)患者病案書寫完整，包括人口學特征、主訴與病史、四診信息(主癥、次癥、舌脈等)、處方等。排除標準：(1)診斷或病史記錄中，合并尚未得到有效控制或者嚴重疾病，如惡性腫瘤、各種原因引起的持續(xù)疼痛、皮膚瘙癢、神經肌肉疾病、嚴重精神障礙等；(2)孕期或哺乳期患者。

1.3 數據采集與質控

全部數據由雙人分別錄入數據庫，并對原始的病歷及處方以影像資料形式在數據庫中存檔，錄入完成后，并庫檢查，核對錄入數據的完整性和正確性。數據錄入出現異?；虼嬉蓵r，通過原始資料進行核對。

1.4 數據預處理

參照業(yè)內相關標準和共識[6-8]制定預處理規(guī)則，參考團隊前期“人機結合，以人為主” 的數據預處理策略[9]，采用“統(tǒng)一、拆分、修正”三種預處理方法。處理規(guī)則先由專家審定，根據專家反饋意見，確認或再修訂后執(zhí)行批處理。

1.5 統(tǒng)計學處理

數據采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析，對采集信息進行一般描述統(tǒng)計，正態(tài)分布的計量資料采用均數±標準差(M±SD)描述，非正態(tài)分布資料采用中位數和四分位數描述。以患者就診診次為依據，構建失眠的癥狀、中藥的同質網絡，采用Liquorice(V1.1.0)軟件對其進行共現分析，并將共現矩陣數據導入Gephi(V0.9.2)軟件，進行可視化分析及展示。在Gephi中，采用社區(qū)探測算法分別對癥狀、藥物數據進行模塊劃分，解析度設為0.93。

2 結果

2.1 癥狀共現分析

納入的失眠患者共涵蓋139種癥狀，其中失眠主癥6種，次癥107種，舌象16種，脈象10種。主癥出現頻次依次為“入睡困難(279次，以下單位略)、易醒(202)、睡眠表淺(117)、多夢(112)、醒后難入睡(81)、早醒(34)”，出現頻次前10位的次癥分別為：煩躁(108)、口干(92)、多汗(73)、便溏(71)、心悸(68)、頭昏沉(59)、頭暈(56)、疲倦(54)、耳鳴(51)、口苦(48)。出現頻次前10位的舌脈分別為：脈弦(210)、舌暗(188)、舌紅(160)、脈細(157)、苔黃(142)、苔白(141)、苔膩(121)、脈沉(116)、舌淡(104)、脈滑(88)。依據病例序號及診次，對同時出現于某一診次的兩個癥狀進行共現分析，頻次分布前20位的共現癥狀見表1。

表1 門診癥狀共現頻次表

以癥狀為點，點與點間的連線表示各癥狀間的共現關系，構建癥狀共現圖譜。見圖1。點的權重為某癥狀的出現頻率，頻率越高，則點的直徑越大；邊的權重為兩癥狀的共現頻率，頻率越高，則連線越粗。社區(qū)探測共形成4個模塊。見圖2。模塊間區(qū)分度(Modularity)0.0795。

圖1 癥狀共現分析圖譜

圖2 癥狀模塊劃分圖譜

2.2 中藥共現分析

本研究共涵蓋中藥186種，其中出現頻次前20位(頻數>70且頻率>20%)的中藥依次為：酸棗仁(317次，以下藥物單位皆為次，省略)、合歡皮(294)、生龍骨(251)、生牡蠣(242)、丹參(238)、柴胡(209)、五味子(175)、夜交藤(151)、當歸(148)、白芍(145)、珍珠粉(124)、黃芩(114)、茯神(104)、知母(104)、清半夏(94)、郁金(85)、炒白術(75)、陳皮(75)、蓮子心(75)、百合(72)。對出現于同一處方的兩種藥物進行共現分析。見圖3。前20位共現中藥頻次分布見表2。運用社區(qū)探測算法對藥物進行模塊劃分，共形成4個模塊。模塊間區(qū)分度(Modularity)0.0793。見圖4。

表2 中藥共現頻次表

圖3 中藥共現分析圖譜

圖4 中藥模塊劃分圖譜

3 討論

3.1 共現分析

失眠基本病機是臟腑氣血功能失調，陰不納陽或陽不入陰，故心神不安。病位主要在心，與肝(膽)、脾(胃)、腎等均相關。就其病性，《景岳全書·不寐》云：“有邪者多實證,無邪者皆虛證”。

癥狀共現分析可見失眠主癥以入睡困難、睡眠表淺、易醒最為多見，且共同出現頻率最高，早醒頻次最低，提示臨床患者3種主癥同時存在居多。藥物共現分析可見高頻藥物以入心經為主，因心藏神，主神明，“神不安則不寐”，故安神藥物首選入心經藥物。在心經藥物中，按具體功效劃分又有四類不同應用：養(yǎng)心安神之酸棗仁、合歡皮、夜交藤；重鎮(zhèn)安神之生龍骨、生牡蠣、珍珠粉；清心安神之蓮子心、百合、知母；寧心安神之茯苓、茯神等。藥物共現中，丹參、酸棗仁、生龍骨、生牡蠣、合歡皮、夜交藤之間的相互組合共同出現頻次最多，反映出6味藥物相互之間關聯強度很高；同時該組合中各單味藥物的使用頻次均明顯高于其他藥物，綜合提示該藥物組成可能為醫(yī)師常用經驗方。通過進一步的文獻研究[10]驗證了該組方與董建華院士治療失眠的經驗用方丹參棗仁飲高度相似，高穎教授師承其精髓，在臨證中靈活加減運用，療效頗佳。

3.2 模塊分析

基于社區(qū)探測算法的模塊劃分是知識圖譜中的一項分析技術，已在醫(yī)學領域有所應用[11]。該算法通過研究網絡中的社區(qū)來理解整個網絡的結構和功能，從而分析及預測網絡中各元素間的交互關系。在中醫(yī)藥研究中，利用社區(qū)探測法可以將藥物(癥狀)之間交互關系密切的元素歸納出來，這種關系可以反映藥物(癥狀)所隱含的病機、治法、方藥等知識。

3.2.1 癥狀模塊分析 在癥狀模塊中，模塊一的癥狀特征集中體現在舌脈表現，以苔黃、苔厚、苔膩與脈滑為辨證核心，反映了以痰濕、痰熱為主的病機。痰濕壅滯，易見脘悶、惡心、咳痰、咽部堵塞感；濕邪黏膩，津不上承，可見口黏、舌干；熱邪上擾清竅，則見口臭、頭目疼痛；氣機受阻，熱邪傷津，易見舌干、便秘；濕邪困脾，運化失常，則見困倦、排便無力、面色萎黃等。痰熱擾神是失眠的常見病機，病位以脾胃為中心，正如《張氏醫(yī)通》云：“脈滑數有力不得臥者，中有宿滯痰、火，此為胃不和則臥不安也”。

模塊二涵蓋了失眠最多種類的主訴癥狀，反映了以脾虛、氣虛為主的病機特點。脾氣虛弱，故見乏力、氣短、脈細、脈沉、舌淡、腹瀉、便溏、疲倦；脾虛易為濕困，故見頭昏沉、身重、舌體胖大、舌邊齒痕、苔水滑等癥。思慮易于傷脾，反之脾弱易致思慮繁多；木郁土壅，故常伴情緒低落、善太息；脾主升清，脾弱清氣不升則見頭暈、耳鳴，臨床可見患者伴有血壓偏低的情況。

模塊三反映了以陰虛、內熱、心腎不交為主的病機。心腎相交，水火既濟，則陰平陽秘，心寧神安；水火失濟，心火獨亢，可見失眠伴心慌等癥。內熱者，實火內生，多現舌紅、煩躁、多汗、脈數等熱象證候。陰虛者，或因陰津不足無以制陽，虛陽上擾，則見盜汗、手足心熱、頭面烘熱、腦鳴等癥；或因熱盛灼傷陰液，無以濡養(yǎng)，易見口干、口苦、咽干、咽癢、少苔、舌面點刺、大便干。肝開竅于目，肝腎同源，腎陰不足可致肝竅失養(yǎng)，故可見雙目干澀、視物模糊；腎虛日久，陰陽俱虛，氣化不利，故見夜尿頻數、腰酸、肢冷、排便不凈、小便澀等；肝失所養(yǎng)，條達之性難以舒發(fā)，可見口苦、焦慮、抑郁、乳房脹痛。

模塊四體現了以肝郁、氣滯、血瘀為主的病機。肝郁氣滯，氣機不暢，多見噯氣、胸悶、胃脹、腹脹；肝氣橫逆?zhèn)?，可見呃逆、反酸、納差；肝郁化火則見易怒；血宜暢而易滯，氣滯易致血瘀，瘀則脈澀。文獻研究亦提示頑固性失眠多與血瘀證關系密切[12-13]，本模塊中血瘀證表現為口唇紫暗、舌紫、舌暗、舌下脈絡青紫、痛經、經暗或挾血塊、痤瘡等；肢冷畏寒和紫舌亦多為郁滯之表現。

3.2.2 藥物模塊分析 模塊一中生白術、炒白術、炙甘草、茯苓、大棗補中健脾，茯苓、茯神安神健脾，集中體現了健脾的治法；荷梗、荷葉升提清氣，旋覆花降逆下氣，白梅花、合歡花疏肝行氣，陳皮、砂仁、枳殼、青皮寬中理氣，諸藥共同調暢氣機，氣機升降出入流轉正常則心神自安，以上用藥也反映了醫(yī)師對“調氣”的重視。浮小麥、柏子仁養(yǎng)心安神，浮小麥與炙甘草、大棗常合用，為治療臟躁癥之經方甘麥大棗湯，對悲傷欲哭、心中煩亂之失眠卓有療效。此外，梔子、丹皮清熱，功勞葉、仙鶴草補虛清熱，皆為醫(yī)師常用藥對，以防氣郁化熱；三七活血，茜草、生地榆涼血活血，以防久病夾瘀。

模塊二以清熱養(yǎng)陰、滋補肝腎藥物為主，輔以重鎮(zhèn)安神。生地、熟地、百合、知母、北沙參、女貞子、旱蓮草、枸杞子、何首烏、山茱萸、龜板等滋養(yǎng)肝腎陰精，石斛、玄參、麥冬滋補陰津，肉桂、制附子、淫羊藿、菟絲子、烏藥溫陽補腎，并助氣化；羚羊角、川楝子、黃連、蓮子心、熟大黃清熱瀉火，茺蔚子活血調經，琥珀、珍珠母、煅龍骨、煅牡蠣重鎮(zhèn)安神。藥物共現分析發(fā)現生地、百合、知母共同出現頻率較高，提示醫(yī)師百合地黃湯、百合知母湯多合方使用。

模塊三藥物綜合涵蓋了安神、定驚、平肝、化痰、活血、祛風、通絡、明目等多項功效，反映了醫(yī)師針對失眠多種兼癥的加減用藥，其特點為風藥和通絡藥物應用較多。一是安神，合歡皮解郁安神，夜交藤交通心腎、養(yǎng)心安神，煅磁石、珍珠粉定驚安神；二是平肝陽，如天麻、鉤藤、白蒺藜、石決明、菊花等，對于肝陽上亢或肝風內動者多用；四是升清陽，如升麻、蔓荊子、蟬蛻、葛根等，常與生黃芪、黨參等補氣藥合用以升陽益氣；五是通絡，如羌活、獨活、威靈仙、絲瓜絡、忍冬藤、秦艽祛風通絡，木瓜和胃化濕通絡，雞血藤養(yǎng)血活血通絡，對肢體各種無名疼痛、麻木、拘攣等癥適用；六是明目，如夏枯草、密蒙花祛風明目，菊花、石決明清肝明目；七是化痰，石菖蒲、遠志為常用藥對；八是活血，如赤芍、川芎、桃仁、紅花、地龍，活血同時亦重視解毒，如漏蘆、豨薟草；九是祛濕，黃柏、蒼術燥濕；薏苡仁、豬苓、澤瀉滲濕，萆薢化濁利濕。此外，川芎、僵蠶、全蝎以療頭痛，根據部位不同，常用蒿本、白芷、細辛等作引經藥。醫(yī)師在遣方用藥中亦有專癥專藥之法，如常用葛根改善頸椎病之頸部不適，實驗研究[14]表明葛根素能夠有效地抑制大鼠頸椎間盤纖維環(huán)細胞的凋亡，一項Meta分析[15]和臨床研究[16]也顯示了葛根湯治療頸椎病的有效性。

模塊四的核心治法以和解、化痰為主，輔以重鎮(zhèn)、行氣、平喘、止咳等治法。一是和解少陽，柴胡、黃芩、清半夏、太子參取小柴胡湯之意；二是和解表里，化裁后的柴胡加龍骨牡蠣湯，對往來寒熱，胸脅苦滿，煩躁不安之失眠療效頗佳；三是和胃利膽，枳實、竹茹為溫膽湯代表藥物，取其清膽和胃之效；四是調和營衛(wèi)，桂枝與白芍配伍取桂枝湯調和營衛(wèi)之意；香附、郁金、佛手、香櫞、柴胡疏肝行氣解郁，狗脊、續(xù)斷、桑葚補腎；紫菀、蘇子、蛤殼止咳平喘，橘紅、枳實、清半夏、膽南星、竹茹，太子參等藥，化裁于導痰湯、滌痰湯，加以萊菔子、炒芥子、蘇梗、厚樸、薤白共奏理氣、寬中、化痰之效。

藥物模塊中，高頻藥物集中體現了醫(yī)師治療失眠的主要方法，低頻藥物主要反映了醫(yī)師對于各類兼癥的針對治療。行氣、理氣藥在各個模塊均使用較多，體現了醫(yī)師對調暢氣機的重視，其中疏肝解郁藥物應用廣泛，出現在各模塊中，反映了醫(yī)師對肝郁病機的著重把握，模塊分析對醫(yī)師疏肝法應用的具體體現也與文獻研究[17-18]相一致。

綜合上述模塊分析，發(fā)現癥狀模塊與藥物模塊具有一定的對應關系，如癥狀模塊一→藥物模塊四，癥狀模塊二→藥物模塊一，癥狀模塊三→藥物模塊二，癥狀模塊四→藥物模塊三，這種對應關系源于藥癥之間所隱含的“病機—治法—方藥”的思維邏輯，反映了醫(yī)師整體的辨治規(guī)律和特點，實現了對證治理法等隱性知識的揭示。通過以上方法，總體反映出醫(yī)師辨治失眠以郁、熱(火)、痰(濕)為實邪擾心核心致病因素，解郁、清熱、化痰是實證的主要治法；正虛失養(yǎng)以氣虛、血虛、陰虛為主要病機，補氣、養(yǎng)血、滋陰是虛證的核心治法。

3.3 知識圖譜

知識圖譜是在大數據的時代背景下產生的一種新型的知識管理與服務模式[19]，可以將不同種類的信息連接形成關系網絡，提供了一種從“關系”的角度去分析事物的方法。作為一種能夠從海量數據中抽取結構化知識并利用圖譜分析技術進行關系挖掘的手段[20],知識圖譜可以幫助研究者有效、快速地獲取所需知識以及知識之間的邏輯關系，并轉換成可視化形式表達出來。中醫(yī)藥知識圖譜能夠增強中醫(yī)藥知識資源的聯通性[3]，對中醫(yī)經驗傳承和智能應用具有較高價值。目前，知識圖譜技術主要停留在中醫(yī)文獻計量學分析研究，對臨床診療經驗的挖掘應用較少[21-22]，有學者[23]探索了中醫(yī)藥知識圖譜自動化構建方法與標準化流程，初步實現了中醫(yī)藥知識圖譜的智能應用，包括知識問答和推理輔助開藥；亦有研究者[24]設計并開發(fā)了基于知識圖譜的中醫(yī)智能問答模型，但目前尚未推廣。知識圖譜在中醫(yī)藥領域的應用方才起步，其強大的潛能和先進的優(yōu)勢有待未來進一步研究和發(fā)揮。

綜上，本研究利用知識圖譜可視化技術，對中醫(yī)師辨治失眠的基本癥狀特征和用藥特點進行了分析和展示，梳理出了醫(yī)師辨證論治失眠的整體規(guī)律與個體經驗，該方法能夠初步實現對中醫(yī)臨床復雜數據中證治理法等隱性知識的抽取，可以為中醫(yī)臨證規(guī)律的研究提供方法學參考；本研究的結果和經驗分析可以為失眠的臨床診治提供借鑒。