中醫(yī)藥治療肺癌的免疫機制研究進(jìn)展及治療現(xiàn)狀

李恬，宋少莉，黃鋼

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 200120；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，上海 200032;3.上海健康醫(yī)學(xué)院 上海市分子影像重點實驗室，上海 201318)

肺癌是癌病的一類，指生長在肺部的惡性腫瘤?！鞍弊质滓娪谒巍|軒居士所著的《衛(wèi)濟(jì)寶書》。肺癌一詞在古代中醫(yī)文獻(xiàn)中雖未出現(xiàn)，但與“肺積”“咳嗽”“咯血”“胸痛”“息賁”“息積”“痞癖” “癥瘕”“積聚”等病證論述相似，可供參考。

在世界范圍內(nèi)，肺癌是癌癥發(fā)病率和死亡率最高的疾病，僅在2018年全世界就有210萬新增肺癌病例和180萬死亡病例，約占癌癥死亡人數(shù)的1/5(18.4%)[1]。在我國，肺癌的發(fā)病率與死亡率也居于首位，2017年國家癌癥中心公布的最新數(shù)據(jù)顯示，無論大、中、小城市，肺癌發(fā)病率與死亡率在全國排名第一，同時也是男性發(fā)病率最高的一種癌癥[2]。

肺癌的發(fā)病原因十分復(fù)雜，至今尚無定論。有證據(jù)顯示，其與吸煙、大氣污染、職業(yè)和環(huán)境接觸、肺部慢性感染、免疫因素、遺傳因素等密切相關(guān)。目前，肺癌的主要治療方式有手術(shù)、放化療、介入治療、免疫治療、靶向治療、中醫(yī)藥治療等[3]。

近年來，隨著中醫(yī)藥事業(yè)的長足發(fā)展，中醫(yī)治癌也逐漸得到重視。目前我國對肺癌的中醫(yī)分型尚無統(tǒng)一規(guī)范，根據(jù)中醫(yī)專家臨床經(jīng)驗，肺癌的主要證治分類包括瘀阻肺絡(luò)、痰濕蘊肺、陰虛毒熱、氣陰兩虛、陰陽兩虛等。針對不同證型，治療方法也不盡相同[4]。國醫(yī)大師劉嘉湘運用中西醫(yī)結(jié)合的方法，選取養(yǎng)陰清肺消積湯加減聯(lián)合放化療治療陰虛內(nèi)熱型肺癌術(shù)后患者，達(dá)到較好的療效[5]。如上的案例有很多，中醫(yī)專家們運用中醫(yī)藥療法抗癌，達(dá)到了緩解癌病病情、提高西藥療效、延長生存期和提高生存質(zhì)量等目的。這充分證明中醫(yī)藥在參與治療癌病方面是具有獨特優(yōu)勢的。然而，目前，中醫(yī)治癌多為經(jīng)驗醫(yī)學(xué)，缺乏機制研究與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，這大大限制了其傳承及對外交流。

免疫治療是當(dāng)今癌癥西醫(yī)治療的研究熱點。有研究者發(fā)現(xiàn)，接受抗生素治療的肺癌患者，腫瘤的復(fù)發(fā)率更高，存活時間更短。這可能與抗生素影響免疫功能有關(guān)[6]。免疫檢查點抑制劑的問世為中晚期肺癌患者帶來了新希望[7]。但隨著研究的深入，也發(fā)現(xiàn)其存在著副作用，腫瘤耐藥等問題，阻礙治療進(jìn)展。而近年來，有研究證實，抗癌中藥或方劑在改善免疫微環(huán)境方面起著重要作用[8-10]，且針灸、敷貼等中醫(yī)傳統(tǒng)療法，也能起到調(diào)節(jié)免疫的療效。

《“十三五”中醫(yī)藥科技創(chuàng)新專項規(guī)劃》[11]要求堅持中醫(yī)藥原創(chuàng)思維，加強多學(xué)科與中醫(yī)藥的深度交叉融合?，F(xiàn)階段，中醫(yī)藥抗癌應(yīng)與世界前沿研究接軌，在辨證論治的基礎(chǔ)上，綜合中西醫(yī)各方面優(yōu)勢，協(xié)同創(chuàng)新，攻克難題。本文通過總結(jié)肺癌的病因、病機及免疫治療現(xiàn)狀，探討中醫(yī)治療肺癌的免疫機制，在此基礎(chǔ)上提出新的治療思路，期望能夠指導(dǎo)臨床，推動中醫(yī)藥發(fā)展與交流。

1 中醫(yī)對肺癌病因的認(rèn)識

關(guān)于病因，中醫(yī)有“三因?qū)W說”，即內(nèi)因、外因和不內(nèi)外因的病因三分法。所謂“千般疢難，不越三條”，這三因從廣義的角度上概括了所有致病因素，應(yīng)該說肺癌的致病因素也不外乎此。吳孝雄[12]認(rèn)為長期不良因素刺激加上正氣修復(fù)功能下降，導(dǎo)致精氣異常分化，惡變成癌邪。另，可再加上近世提倡的體質(zhì)學(xué)說，把體質(zhì)和稟賦(遺傳)因素考慮在內(nèi)，則無遺漏矣。楊曉蕾[13]等人通過研究證實體質(zhì)與腫瘤發(fā)病相關(guān)。現(xiàn)代對癌病的發(fā)病原因[14]，在發(fā)病原理上概括為基因突變，即癌基因的激活及過量表達(dá)，或者抑癌基因的丟失及失活。在致病因素[15]上則有遺傳因素、環(huán)境因素、長期不良刺激等方面，可謂全面。有研究者發(fā)現(xiàn)原發(fā)惡性腫瘤發(fā)病主要與遺傳易感性、基因突變、外源性致病因素相關(guān)[16]。綜上，肺癌的發(fā)病原因主要是外因與內(nèi)因俱有，并以內(nèi)因為主?！罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”，而內(nèi)因則與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說的人體免疫相關(guān)。

2 中醫(yī)對肺癌病機的認(rèn)識

中醫(yī)病機既約且博，涵蓋深遠(yuǎn)。近代有人把中醫(yī)病機概括為13字，即：風(fēng)、寒、濕、燥、火、氣、血、痰、虛、瘀、毒、食、疫。這13字概括得比較全面，中醫(yī)病機幾乎全在其中了。若談到肺癌的病機，其中關(guān)系比較緊密的就有氣、血、痰、虛、瘀、毒這幾類，肺癌病位在肺，涉及肝、脾、腎等臟。病理屬性總屬本虛標(biāo)實。多是因虛而得病，因虛而致實，是一種全身屬虛，局部屬實的疾病。初期邪盛而正虛不顯，故以氣滯、血瘀，痰結(jié)、濕聚、熱毒等實證為主。中晚期由于癌瘤耗傷人體氣血津液，故多出現(xiàn)氣血虧虛，陰陽兩虛等病機轉(zhuǎn)變，由于邪愈盛而正愈虛，本虛標(biāo)實，病變錯綜復(fù)雜，病勢日益深重。肺癌之本虛以陰虛，氣陰兩虛多見，標(biāo)實以氣阻、瘀血、痰濁多見[17]。由上可見，在中醫(yī)的認(rèn)識上，肺癌并不是由特殊原因和特殊病機產(chǎn)生的，而只能算是普通病因和普通病機下的特殊產(chǎn)物而已。凌昌全[18]教授認(rèn)為，癌毒是肺癌的根本。蔡小平[19]總結(jié)臨床經(jīng)驗，提出肺癌的病機為瘀毒。而劉老認(rèn)為，肺癌以痰毒為標(biāo)，變證叢生，肺腎虧虛，為致病之本；癌毒內(nèi)積，則耗傷氣陰[20]。顯然，肺癌不是通過上述幾種病機就能說清楚的，簡單病機的復(fù)雜組合是中醫(yī)對肺癌的基本定位。而無論是癌毒還是瘀毒，都是人體的病理產(chǎn)物，其發(fā)生發(fā)展必然與人體免疫微環(huán)境失衡有關(guān)。

3 中醫(yī)與腫瘤免疫微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境是指腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移與其所處的內(nèi)外環(huán)境的關(guān)系，它不僅涉及腫瘤所在組織的結(jié)構(gòu)、功能和代謝，而且與腫瘤細(xì)胞自身內(nèi)在環(huán)境有關(guān)。腫瘤與環(huán)境，兩者既相互依存促進(jìn)，又相互拮抗斗爭。近幾年，許多研究發(fā)現(xiàn)，免疫微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，起到了重要作用。美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Miriam Merad博士研究團(tuán)隊，通過研究早期肺腺癌患者的免疫微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)免疫療法可以用于肺癌的早期治療中[21]。而在此之前，中國科學(xué)家張澤民研究團(tuán)隊，也在單細(xì)胞水平上描繪了癌癥微環(huán)境中的免疫圖譜[22]。

中醫(yī)學(xué)的哲學(xué)基礎(chǔ)為陰陽理論?！瓣幤疥柮兀衲酥痢?所以，只有維持人體的陰陽平衡，才能保證各器官組織等的正常運行。若陰陽平衡被打破，即微環(huán)境紊亂,則可能導(dǎo)致腫瘤等疾病的發(fā)生。

中醫(yī)講求整體觀念,這不僅表現(xiàn)在人與自然環(huán)境的統(tǒng)一，也表現(xiàn)在人體自身的統(tǒng)一。腫瘤是人體自身的一種病理產(chǎn)物,因此，中醫(yī)治療腫瘤應(yīng)通過調(diào)節(jié)自身微環(huán)境，來起到抗腫瘤的目的。

4 免疫治療現(xiàn)狀

4.1 西醫(yī)免疫治療

腫瘤免疫學(xué)治療有兩大類型：被動免疫治療、主動免疫治療。也可根據(jù)治療方式的差異，分為細(xì)胞治療、藥物治療等。

當(dāng)下，腫瘤領(lǐng)域研究熱點，當(dāng)屬腫瘤免疫檢查點抑制劑。其主要機制是通過抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，調(diào)動自身免疫系統(tǒng)功能消除腫瘤。免疫檢查點抑制劑的研究主要包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)，程序性死亡-1(PD-1)、程序性死亡1分子配體(PD-L1)三種蛋白[23-27]。上述藥物也在肺癌的研究中相繼開展。Keynote-024研究結(jié)果奠定了PD-L1抑制劑Pembrolizumab在晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療的主力位置[28]。

4.2 免疫檢查點抑制劑副作用

雖然，免疫檢查點抑制劑展現(xiàn)出了強大的臨床療效，但是，目前的研究發(fā)現(xiàn)，其仍然有肺部、皮膚炎癥，腹瀉、乏力等副作用，考慮可能與免疫系統(tǒng)中T細(xì)胞的脫靶激活有關(guān)。近期的一項研究顯示，兩種此類藥物聯(lián)合使用進(jìn)行癌癥治療可能會導(dǎo)致非常罕見但可能致死的心臟副作用，這種副作用的產(chǎn)生與一種意料之外的免疫應(yīng)答有關(guān)[29]。

4.3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫

近年來，隨著免疫學(xué)的發(fā)展，越來越多的實驗證實，中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境起到抗腫瘤的作用。高晶等人研究結(jié)果提示,人參水提液可能通過調(diào)節(jié)TAMs的免疫活性而抑制腫瘤的生物學(xué)行為,其主要成分多糖可能對腫瘤的遷移有調(diào)控作用,而皂苷成分則主要對增殖有調(diào)控作用[30]。

中醫(yī)治療肺癌等癌病都是遵循扶正祛邪的原則。祛邪即祛除邪氣。而扶正是通過調(diào)節(jié)人體氣血陰陽,提高集體抵抗外邪的能力，即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所講的調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境,改善患者免疫力。那么，如何通過中醫(yī)藥干預(yù)免疫微環(huán)境，以達(dá)扶正的效果呢？

免疫系統(tǒng)主要包括免疫器官、免疫組織、免疫細(xì)胞。免疫細(xì)胞主要包括T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)、樹突狀細(xì)胞(DC)等?，F(xiàn)階段，中藥在調(diào)節(jié)肺癌免疫微環(huán)境方面的研究主要包括，增強細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)、巨噬細(xì)胞(MΦ)、自然殺傷細(xì)胞(NK)、樹突狀細(xì)胞(DCs)等細(xì)胞的免疫監(jiān)視，抑制免疫逃逸，加強殺腫瘤作用;降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的免疫抑制作用;調(diào)節(jié)Th1/Th2漂移等[31]。

4.3.1 巨噬細(xì)胞(MΦ)

巨噬細(xì)胞(MΦ)是一種有著悠久進(jìn)化歷史的細(xì)胞類型。單核細(xì)胞通過血管壁進(jìn)入腫瘤組織，這些單核細(xì)胞可分化形成具有獨特表型的巨噬細(xì)胞，這些巨噬細(xì)胞被稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)。趙俊霞[32]研究證明，刺五加多糖在體外可加強小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬中性紅能力，說明刺五加多糖可以活化巨噬細(xì)胞，在抑制肺癌細(xì)胞增殖，參與炎癥的反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

4.3.2 NK細(xì)胞

自然殺傷細(xì)胞，又稱NK細(xì)胞，來源于骨髓，是淋巴細(xì)胞的亞群，約占外周血淋巴細(xì)胞的15%。王曉燕[33]等人研究首次發(fā)現(xiàn)低濃度青嵩素能提高NK細(xì)胞對肺癌的殺傷活性。

4.3.3 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)，亦叫TC細(xì)胞(cytotoxic T cell)，是白細(xì)胞的亞群，為一種特異T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞，通過MHC-Ⅰ類分子呈遞的腫瘤抗原肽，活化CD8+T細(xì)胞并分化為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)，其可通過細(xì)胞毒作用特異性的識別并直接殺傷相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞。郭焱[34]研究結(jié)果證明，靈芝多糖可以上調(diào)細(xì)胞毒性T 細(xì)胞活性，提高CD8+T細(xì)胞數(shù)量，使荷瘤小鼠免疫能力處于增強狀態(tài)，具有激活和提高特異性殺傷腫瘤細(xì)胞等能力。

4.3.4 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群。方美花[35]研究結(jié)果提示，與正常鼠相比，Lewis 肺癌荷瘤小鼠的脾淋巴細(xì)胞增殖功能低下，CD4+CD25+Treg細(xì)胞比值增多。健脾解毒方可提高小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖，減低CD4+CD25+Treg細(xì)胞比值，同時在一定程度上可抑制小鼠腫瘤生長。

4.3.5 樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)，主要由骨髓干細(xì)胞分化而來，成熟的DC是功能最強的抗原呈遞細(xì)胞(APC)，在腫瘤發(fā)生時最先遷移到腫瘤部位，識別腫瘤抗原誘導(dǎo)特異性抗腫瘤免疫效應(yīng)。何欣[36]研究結(jié)果顯示溫陽散寒、補氣養(yǎng)血法在體外能增加誘導(dǎo)產(chǎn)生髓源性樹突狀細(xì)胞的數(shù)量,提高其表達(dá)共刺激分子的能力,增強DC介導(dǎo)的細(xì)胞毒性T細(xì)胞對肺癌細(xì)胞殺傷活性。

4.3.6 輔助性T細(xì)胞

Th細(xì)胞全稱輔助性T細(xì)胞，能分泌多種細(xì)胞因子。Th均表達(dá)CD4，通常所稱的CD4+T細(xì)胞即指Th。張星星等發(fā)現(xiàn)，荷人肺癌細(xì)胞瘤小鼠脾臟的IL-10含量明顯高于IL-2含量，產(chǎn)生了Th1/Th2漂移的現(xiàn)象，而芪玉三龍湯可以顯著提高Th1細(xì)胞水平，并且可以降低Th2細(xì)胞含量，對上述漂移現(xiàn)象有平衡和逆轉(zhuǎn)的功能[37]。

4.4 “和而不同”—中西醫(yī)聯(lián)合治療

論語云：“君子和而不同”?！昂投煌钡挠^念,既是一種讓人和諧相處的理念，也可引申為聯(lián)合協(xié)作的理念。在醫(yī)學(xué)實驗與臨床中，聯(lián)合不同的治療方法，或可得到更好的療效。

4.4.1 減少副作用、改善耐藥

中醫(yī)方劑學(xué)講求君臣佐使的組方原則。合理的配伍可起到減毒增效的目的。西醫(yī)抗癌的方法，或多或少都會引起副作用，免疫治療亦不例外，而嚴(yán)重者會影響患者治療效果。而聯(lián)合中醫(yī)藥療法，除了可以減輕患者乏力、腹瀉等副作用，還可改善患者依從性，延長患者服藥時間。

盡管免疫檢查點抑制劑效果非常不錯，但是各種臨床數(shù)據(jù)也都已經(jīng)表明：部分PD-1抗體有效的患者也會耐藥。有研究[38]強調(diào)了免疫檢查點抑制劑治療可能失敗的三種途徑：(1)藥物并沒有引發(fā)免疫響應(yīng)；(2)產(chǎn)生的免疫反應(yīng)不足以應(yīng)對過大的腫瘤；(3)藥物脫靶通過中藥祛邪扶正,改變這三種途徑,或可改善耐藥問題。

4.4.2 改善患者體質(zhì)

中醫(yī)學(xué)講求“因人制宜”。每個人體質(zhì)是有差異性的，治療應(yīng)遵循個體化原則。雖然現(xiàn)在免疫治療呈快速發(fā)展態(tài)勢，但許多實驗表明，部分患者不適用免疫治療，療效差。有文章提到，趨化因子CXCL1升高，使患者對PD-1抗體無效。CD103+DC減少，可能降低對免疫檢查點抑制劑的反應(yīng)[21]。運用中醫(yī)藥療法調(diào)節(jié)患者體質(zhì)，增加患者對藥物的敏感性，或可達(dá)到更好的治療效果。

5 展望

《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》提出，要“突出發(fā)揮中醫(yī)藥在治未病中的主導(dǎo)作用、在治療重大疾病中的協(xié)同作用，以及在疾病康復(fù)過程中的核心作用”。如何發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，促進(jìn)協(xié)同創(chuàng)新是現(xiàn)階段一個重要命題。近年來，中醫(yī)藥治療腫瘤顯示出了巨大潛力，特別是在減毒增效、改善癥狀、調(diào)節(jié)免疫、提高生活質(zhì)量等方面。

隨著研究的深入，腫瘤免疫治療大放異彩，取得了突出成績。這對癌癥治療的發(fā)展，既是機遇又是挑戰(zhàn)。肺癌作為全球發(fā)病率最高的癌癥，迫切需要找到新的有效的治療方法，來延長生存期，降低死亡率。但是由于抗原性低、副作用、耐藥等原因，肺癌的免疫治療，仍未有突破性進(jìn)展。如何解決免疫逃逸，明確信號通路機制，確定靶點，這些問題還有待解決。

“單絲不成線,獨木不成林”,如何合作共贏，或?qū)⑹峭苿又嗅t(yī)藥協(xié)同創(chuàng)新的主要方向。在未來的肺癌治療過程中，運用“和而不同”療法(聯(lián)合中醫(yī)藥與免疫檢查點抑制劑)，或可起到減毒增效、逆轉(zhuǎn)耐藥的目的，并獲得更好的臨床受益。