3D打印在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用與研究進(jìn)展①

汪濤 汪宇峰 劉同岡

(中國礦業(yè)大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院 江蘇徐州 221116)

隨著20世紀(jì)80年代增材制造技術(shù)的出現(xiàn)，3D打印憑借無需加工復(fù)雜的摸具、制造速度快、仿真性強(qiáng)等優(yōu)勢被應(yīng)用于工業(yè)、醫(yī)療、建筑、教育、服裝等眾多領(lǐng)域[1-4]。美國也將3D打印技術(shù)納入國家戰(zhàn)略技術(shù)，并稱之為“未來制造業(yè)發(fā)展的必然超勢”。由于采用逐層疊加的制造方式，增材制造可以輕易的實(shí)現(xiàn)個(gè)性化定制，這為醫(yī)學(xué)上的個(gè)體差異化治療提供了很好的技術(shù)支持，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域越來越多的引入3D打印技術(shù)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)和治療。3D打印在給醫(yī)療領(lǐng)域帶來個(gè)性化定制、提高生產(chǎn)力和成本效益的同時(shí)，也仍存在著很多亟需要解決的技術(shù)難題和挑戰(zhàn)。

1 3D打印技術(shù)簡介

3D打印是將材料通過融合或沉積逐層疊加進(jìn)行制造的加工方式，這個(gè)過程也被稱為增材制造（Additive Manufacturing, AM）或快速成型（Rapid Prototyping, RP），其打印材料包括塑料、金屬、陶瓷、粉末、液體和活細(xì)胞等，應(yīng)用范圍十分廣泛。相比于傳統(tǒng)制造方式，3D打印存在明顯的優(yōu)勢，但也有一定的局限性。制造過程中能減少材料浪費(fèi)和組裝環(huán)節(jié)，提高材料利用率和生產(chǎn)效率，對于生產(chǎn)者的技能要求低，可制造形狀復(fù)雜的產(chǎn)品及零件，適合生產(chǎn)小批量、多品種的產(chǎn)品。但由于采用分層制造，會產(chǎn)生臺階效應(yīng)，產(chǎn)品制造精度相對較低，材料性能不如傳統(tǒng)加工方式，生產(chǎn)成本偏高。目前醫(yī)學(xué)3D打印的研究與應(yīng)用主要集中在三個(gè)方面：(1)打印器官病理模型幫助術(shù)前規(guī)劃和輔助治療；(2)創(chuàng)建定制的假體或支架；(3)制造具備完整生命功能的活性組織或器官[5-7]。常用的方法包括熔融擠壓成型（material extrusion with fused deposition modeling）、材料噴涂成型（material jetting）、光固化立體成型（vat photo polymerization with stereolithography）、粘結(jié)劑噴射成型（binder jetting）和粉末層融合成型（powder bed fusion）等[8]。借助于3D打印技術(shù)，對患者的CT數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，構(gòu)建患者術(shù)前規(guī)劃的解剖模型或定制個(gè)性化假體和支架，而活細(xì)胞的3D打印則為解決供體短缺問題帶來了新的希望。

2 研究現(xiàn)狀

2.1 輔助治療和解剖模型

高保真度的器官物理模型對于治療的病情分類和術(shù)前規(guī)劃至關(guān)重要，也可以用于高校的醫(yī)療教學(xué)當(dāng)中，為學(xué)生提供更為直觀的立體視覺、觸覺感受。由于患者的個(gè)體化差異，僅借助核磁共振（MRI）或計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）技術(shù)，只能從2D平面了解患者情況，不能更為有效的為手術(shù)提供術(shù)前指導(dǎo)，傳統(tǒng)的物理模型制造方式不僅制造工序繁雜，且不適用于存在個(gè)體差異的快速成型建模，3D打印的出現(xiàn)能快速的解決這幾個(gè)問題，使得醫(yī)生在手術(shù)前可先通過3D物理模型進(jìn)行模擬訓(xùn)練或者術(shù)前準(zhǔn)備，幫助醫(yī)生熟悉手術(shù)操作流程，讓手術(shù)具備可重復(fù)性，簡化并精確術(shù)中操作，減少手術(shù)麻醉時(shí)間和感染風(fēng)險(xiǎn)，提高手術(shù)的成功率，目前已被應(yīng)用于臨床治療。中山大學(xué)XU等[9]通過計(jì)算機(jī)斷層掃描患者骨盆三維模型，并運(yùn)用3D打印技術(shù)構(gòu)建3D物理模型，為繼發(fā)于髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良（DDH）患者實(shí)施全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THA），模型的使用讓手術(shù)有更好的計(jì)劃和改進(jìn)的定位從而簡化了外科手術(shù)過程，組件在術(shù)前計(jì)劃和手術(shù)中使用的實(shí)際大小之間的一致性較高。國外加州大學(xué)Stoker 等[10]首次將3D打印模型應(yīng)用于顱頜面外科手術(shù)的術(shù)前模擬，得到良好的手術(shù)效果，在不影響口腔的生理功能的同時(shí)改善了臉型和下頜角的形態(tài)。輔助治療除了進(jìn)行術(shù)前訓(xùn)練，也可以用于術(shù)前診斷，3D打印技術(shù)能夠構(gòu)建1∶1的肱骨髁間骨折模型，并結(jié)合CT影像確定骨折類型[11]。在心血管系統(tǒng)疾病方面，3D打印可以建立心血管系統(tǒng)的解剖模型，便于醫(yī)生從各角度觀察發(fā)現(xiàn)細(xì)微病變，對病因進(jìn)行診斷和制定治療方案[12]。目前，采用物理模型進(jìn)行手術(shù)輔助治療也存在一定局限性，個(gè)體精細(xì)化的模型對于影響資料質(zhì)量要求較高，需要醫(yī)院配置高分辨率影像設(shè)備，同時(shí)3D打印模型會增加額外的時(shí)間成本和醫(yī)療成本，醫(yī)生術(shù)前需要花費(fèi)很多時(shí)間進(jìn)行手術(shù)模擬和規(guī)劃，延長治療時(shí)間，不適用于急診手術(shù)，所以目前其應(yīng)用仍處于初期探索階段。

2.2 支架及假體

假體植入目前主要應(yīng)用于骨科和牙科[13]，要求假體具有良好的生物相容性，同時(shí)不會在體內(nèi)降解，能長時(shí)間存在與體內(nèi)實(shí)現(xiàn)身體組織功能，目前相關(guān)技術(shù)已較為成熟。與傳統(tǒng)制造方式不同，3D打印能在短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的個(gè)性化制造，被應(yīng)用于制造植入性假體，使植入物具有最佳的尺寸，形狀和機(jī)械性能。永久性植入物可以代替身體部位，并且需要在患者的余生中發(fā)揮作用，例如在髖關(guān)節(jié)，膝蓋，肩膀，肘部或腕關(guān)節(jié)假體中[14]。因?yàn)殁伇砻嬗兄旅艿难趸仯═iO2）保護(hù)膜，具有高強(qiáng)度/重量比，非磁性和高耐腐蝕性，通常永久性骨組織假體采用金屬鈦或其他材料，并在表面附加凝膠材質(zhì)涂層，增強(qiáng)生物相容性，促進(jìn)植入物假體周圍的細(xì)胞生長并降低鈦或其他永久性材料可能造成的炎癥和感染風(fēng)險(xiǎn)。Winder等[15]將3D CT成像和3D打印技術(shù)相結(jié)合，通過制作出患者頭骨模型得到定制鈦板，實(shí)現(xiàn)對患者顱骨缺損部分進(jìn)行修復(fù)，定制鈦板匹配度更好，改善了擬合效果和美容。Maria等[16]使用基于直接金屬激光燒結(jié)(DMLS)系統(tǒng)的顱骨重建方法制造的生物相容性植入物完全適合患者的顱骨缺損，并產(chǎn)生對稱的顱骨輪廓，患者術(shù)后恢復(fù)效果良好。支架是組織工程不可或缺的一部分，支架的出現(xiàn)使得損傷部位可以被修復(fù)而不是替換，既解決了目前移植供體不足的問題，也可以消除移植物免疫排斥不相容的問題。相比于永久性植入物，非永久性支架在臨床應(yīng)用上難度更大，不僅要求力學(xué)特征和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)滿足要求，同時(shí)要求材料可降解，能夠?yàn)榛铙w細(xì)胞提供附著、增殖的表面環(huán)境和提供生存條件的孔隙網(wǎng)絡(luò)，并能通過生長因子引導(dǎo)細(xì)胞向某些譜系分化。Paulius等[17]應(yīng)用飛秒激光3D打印技術(shù)設(shè)計(jì)和制造了復(fù)雜的、受幾何形狀控制的3D支架，并研究了孔徑、孔隙率對于細(xì)胞黏附、生長、繁殖的影響。Lee等[18]采用間接的3D打印方式，使用明膠顆粒打印出所需形狀的模具，最后的支架從打印模具中產(chǎn)生，成功創(chuàng)建定制的支架模仿人類下頜髁，并使用聚已酸內(nèi)酯和殼聚糖精確控制支架內(nèi)部形態(tài)，并用生物活性磷灰石涂層對惰性3D打印材料進(jìn)行了改良，所制備的支架材料具有良好的細(xì)胞相容性，經(jīng)表面處理后生物活性得到進(jìn)一步提高。支架雖然已經(jīng)有很多相關(guān)研究和臨床應(yīng)用，但目前仍無法實(shí)現(xiàn)具有整合血管網(wǎng)絡(luò)的更精確的多細(xì)胞結(jié)構(gòu)的復(fù)雜器官。

2.3 生物3D打印

生物3D打印是利用快速成型技術(shù)(RP)將生物材料和生物單元按仿生形態(tài)學(xué)、生物體功能、細(xì)胞生長微環(huán)境等要求，使得細(xì)胞單個(gè)或串聯(lián)打印，一層一層，直接創(chuàng)建三維組織或器官的制造方法，細(xì)胞直接打印是對組織工程的一種延伸，相比于支架，生物打印可以在支架不同位置實(shí)現(xiàn)不同種類、不同密度的細(xì)胞沉積，直接對組織或器官進(jìn)行打印[19-20]。根據(jù)生物打印的工作原理，生物打印系統(tǒng)主要分為激光式、噴墨式、擠出式打印。目前生物打印主要應(yīng)用在血管、皮膚和器官的打印上，而組織與器官的打印的難點(diǎn)主要集中在內(nèi)部錯(cuò)綜復(fù)雜的血管網(wǎng)絡(luò)[21]。Dolati等[22]人利使用MWCNT增強(qiáng)藻酸鹽和普通藻酸鹽制造了血管導(dǎo)管，血管導(dǎo)管的制造長度超過1m，具有較好的灌注能力和很高的滲透性，可以使介質(zhì)沿徑向擴(kuò)散，類似于天然血管。Lee等[23]使用犧牲層工藝來再生耳廓軟骨和脂肪組織，主要部分用聚己內(nèi)酯(PCL)和細(xì)胞水凝膠打印，并結(jié)構(gòu)進(jìn)行可行性測試和體外試驗(yàn)，均滿足自然耳的生理學(xué)需求。Hinton等[24]利用軟蛋白和多糖水凝膠通過3D打印完成對復(fù)雜生物結(jié)構(gòu)組織、器官的構(gòu)建，例如冠狀動脈、心臟等。生物打印仍然是解決日益嚴(yán)重的國際器官短缺前沿的解決方案，能夠在降低的免疫應(yīng)答風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)按需移植組織和器官，具有巨大的應(yīng)用前景。

3 結(jié)語

目前3D打印技術(shù)正處于蓬勃發(fā)展階段，在輔助治療、永久性植入體和康復(fù)治療醫(yī)療器械等領(lǐng)域的應(yīng)用已日趨成熟，研究人員已成功使用多種方法增強(qiáng)個(gè)性化可降解支架的力學(xué)性能。盡管直接打印組織、器官仍處于初始階段，但國內(nèi)外研究人員已從打印血管著手來推進(jìn)組織、器官直接打印。3D打印在輔助治療上的應(yīng)用使得醫(yī)生可以優(yōu)化術(shù)前規(guī)劃，便于診斷和術(shù)前訓(xùn)練，有助于醫(yī)患溝通和教學(xué)研究，提高手術(shù)成功率；個(gè)性化植入物更加貼合原有解剖結(jié)構(gòu)，提高患者術(shù)后舒適度和美觀度，且有利于術(shù)后恢復(fù)；而組織、器官的直接打印的臨床應(yīng)用可以解決目前器官供體不足和免疫排斥反應(yīng)等問題。但目前3D打印的成本過高，材料來源不足，可打印材料種類較少，生物相容性材料價(jià)格較高，3D打印設(shè)備和相關(guān)高分辨率影像設(shè)備價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用相關(guān)過程的研發(fā)和驗(yàn)證成本較高，這些在初期推廣是一個(gè)不容忽視的問題。3D打印相比于傳統(tǒng)方法可快速實(shí)現(xiàn)個(gè)性化定制，提高了手術(shù)的精準(zhǔn)度和安全性，但其總耗時(shí)長，打印材料存在局限性，給進(jìn)一步應(yīng)用帶來困難。其次3D打印涉及多學(xué)科、多領(lǐng)域、多層面，對于相關(guān)技術(shù)和人員要求較高，技術(shù)開展受限。此外，相關(guān)政策導(dǎo)致推廣受限，相關(guān)產(chǎn)品上市審批困難，缺乏相關(guān)的詳細(xì)法律法規(guī)進(jìn)行指導(dǎo)，無法與市場建立緊密聯(lián)系，評價(jià)機(jī)制未健全，缺乏行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，只能依靠產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、功能和臨床效果等方面來綜合評判，無法對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行合理控制。除應(yīng)用推廣存在的相關(guān)問題，目前在技術(shù)方面也仍有很多難題需要解決，現(xiàn)階段雖然可以直接打印細(xì)胞，但離體外構(gòu)建組織到臨床應(yīng)用仍有很長一段路需要走，很多相關(guān)研究也聚焦在制造問題，在功能化和應(yīng)用領(lǐng)域缺少突破，對于復(fù)雜器官的制造仍存在瓶頸。3D打印作為一種新興技術(shù)不斷應(yīng)用在醫(yī)療領(lǐng)域，為臨床工作帶來很大便利，雖仍存在很多難題未解決，但隨著科技的不斷發(fā)展，相關(guān)研究的不斷投入，管理和監(jiān)管制度的更新與變化，相關(guān)技術(shù)將會日臻完善，造?；颊?，為醫(yī)學(xué)做出更大的貢獻(xiàn)。