玉屏風(fēng)散治療呼吸道變應(yīng)性疾病研究進(jìn)展

劉慧霞 田甜 吳躍 田理

呼吸道變應(yīng)性疾病以慢性氣道炎癥浸潤、氣道高反應(yīng)及阻塞等以氣道炎癥反應(yīng)為主要特征，容易反復(fù)發(fā)作，影響患者的生活，加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-4]。玉屏風(fēng)散最早記載于《丹溪心法》，由防風(fēng)、黃芪、白術(shù)組成。該方外發(fā)表邪，內(nèi)安臟腑，為益氣固表代表方。古籍云“邪之所湊，其氣必虛”、“正氣存內(nèi)，邪不可干”，為中醫(yī)治療呼吸道變應(yīng)性疾病提供了理論依據(jù)，現(xiàn)代研究表明經(jīng)方玉屏風(fēng)散具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎及抗腫瘤等藥理作用，可提升免疫力，達(dá)到改善癥狀、抗過敏及預(yù)防復(fù)發(fā)的效果。

1 玉屏風(fēng)散的藥理作用

1.1免疫調(diào)節(jié)作用

玉屏風(fēng)散能作用于免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)免疫紊亂，提升機(jī)體免疫功能。實(shí)驗(yàn)研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，玉屏風(fēng)散對寒熱交替刺激模型大鼠的肺及皮膚中CD4+、CD8+、IL-1α、TNF-α含量、氣道液免疫球蛋白Ig G含量有明顯的改善作用，能顯著降低AR小鼠血清IgE及NALF中IL-4水平，升高NALF中IL-10、TGF-β1水平，并能顯著增加CD4+、CD25+、Foxp3+、Treg細(xì)胞比例，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)。羅明[7]發(fā)現(xiàn)隔藥餅灸(玉屏風(fēng)散藥餅)能改善肺及氣管組織的病理變化，升高外周血中CD4+、CD8+T 細(xì)胞亞群含量，提高CD4+/CD8+，起到對免疫紊亂的調(diào)節(jié)作用。韓桃等[8]用穴位貼敷聯(lián)合玉屏風(fēng)散治療反復(fù)呼吸道感染患兒，結(jié)果顯示該法可升高CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM水平,降低CD8+水平。肺癌肺脾氣虛型患者術(shù)后加服中藥后T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+在第7天明顯升高，免疫功能提升[9]。郭子光教授[10]認(rèn)為玉屏風(fēng)散寒溫同用、攻補(bǔ)兼施，有望開發(fā)為中醫(yī)免疫調(diào)節(jié)劑。

1.2抗炎作用

玉屏風(fēng)散通過相關(guān)信號通路調(diào)節(jié)炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)。葉玲、陳婉真[11-12]使用金匱腎氣丸合玉屏風(fēng)散治療COPD大鼠模型，提示補(bǔ)腎益氣法可提高大鼠糖皮質(zhì)激素受體(GR蛋白)、去乙?；?(HDAC2)、IKB-α表達(dá)，改善糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，降低p65蛋白表達(dá)，減弱NF -κB信號傳導(dǎo)，抑制下游氣道炎癥指標(biāo)IL-8、TNF-α和MMP-9的表達(dá)，可改善COPD氣道炎癥的作用。朱雪[13]發(fā)現(xiàn)玉屏風(fēng)散對TNF-cx的干預(yù)作用較好，能降低肺組織TRPV1的表達(dá)，減輕可吸入顆粒對肺臟理化性質(zhì)的直接刺激，減輕氣道高反應(yīng)性。田浩林[14]使用養(yǎng)陰清肺湯合玉屏風(fēng)散治療腦卒中合并肺部感染(咳嗽)氣陰兩虛證患者，可明顯減少排痰量，降低肺部感染的炎性反應(yīng)，提示清補(bǔ)并用可改善臨床療效。俞秋云[15]用加味玉屏風(fēng)散治療感染后咳嗽患者，發(fā)現(xiàn)玉屏風(fēng)散能明顯降低R5、R20、R5-R20、X5，提高免疫球蛋白IgA、IgG、IgM及補(bǔ)體C3、C4水平，降低氣道阻力，降低氣道高反應(yīng)性炎癥。有研究[16]發(fā)現(xiàn)該方通過Hsp90靶點(diǎn)影響Akt蛋白的穩(wěn)定來抑制下游NF-κB信號通路的活化改善接觸性皮炎炎癥反應(yīng)。

1.3對細(xì)胞因子的影響

玉屏風(fēng)散對細(xì)胞因子白細(xì)胞介素以及干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α均有一定作用。有文獻(xiàn)[17-20]報道小青龍湯合玉屏風(fēng)散通過抑制NF-κB信號通路和興奮cAMP-PKA信號通路使AR模型大鼠上調(diào)AQP5含量和AQP5 mRNA表達(dá)，及下調(diào)TNF-α含量、TNF-αmRNA表達(dá)、MUC5AC與 MUC5B 表達(dá)來治療AR大鼠。張夢嬌[21]給予抽動癥大鼠模型玉屏風(fēng)散，發(fā)現(xiàn)該方能顯著改善行為學(xué)征象，并減少血清炎癥因子水平，抑制TLR/NF-κB 信號激活。宋迪[22]用玉屏風(fēng)散干預(yù)肺損傷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)該方可明顯降低染毒后的血清Ig E含量，升高血清Ig G含量，下調(diào)TNF-α NFKB、TRPV1數(shù)值。玉屏風(fēng)散可改善PM2.5致大鼠肺組織病理損害，降低BALF中IL-8、IL-17、NE含量，升高IL-10 含量，上調(diào) Foxp3 的蛋白表達(dá)[23]。儲開宇[24]發(fā)現(xiàn)玉屏風(fēng)散加減治療CU可降低患者血清總IgE水平，并減少患者的變態(tài)反應(yīng)和復(fù)發(fā)。玉屏風(fēng)散[25]聯(lián)合卡介菌多糖核酸注射液治療CU通過提高血清IFN-γ、 IL-2水平，降低血清IL-4、IL-10水平來發(fā)揮療效。

1.4抗腫瘤

玉屏風(fēng)散能夠抑制癌細(xì)胞增殖與腫瘤生長。玉屏風(fēng)散[26]通過抑制TSLP表達(dá)，進(jìn)而減弱TSLP-STAT3信號通路的激活，抑制hepal-6肝癌荷瘤小鼠的血管生成和腫瘤生長。而該方有效成分[27]補(bǔ)骨脂素、毛蕊異黃酮等4種成分可直接抑制Hepal-6小鼠肝癌細(xì)胞的增殖。

2 玉屏風(fēng)散治療呼吸道變應(yīng)性疾病臨床應(yīng)用

2.1變應(yīng)性鼻炎

基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制發(fā)現(xiàn)[28]玉屏風(fēng)散能通過鈣離子、缺氧誘導(dǎo)因子1、IL-17、血管內(nèi)皮生長因子、表皮生長因子受體等信號通路調(diào)節(jié)AR。實(shí)驗(yàn)研究[29-31]顯示玉屏風(fēng)散可顯著降低AR小鼠血清IgE、IL-17的水平及升高IL-10、TGF-β1的水平，降低鼻黏膜RORγtmRNA表達(dá)、升高Foxp3 mRNA表達(dá)、鼻黏膜組織RORγt/Foxp3蛋白表達(dá)比例，調(diào)節(jié)機(jī)體Th17/Treg細(xì)胞亞群，使T淋巴細(xì)胞的效應(yīng)-調(diào)節(jié)功能恢復(fù)。該方可顯著降低AR大鼠血清IL-4、IL-5、IgE含量，IL-10顯著升高和IFN-γ含量，顯著降低鼻黏膜TLR4、NF-κB p65 蛋白和基因表達(dá)。陳世杰[32]檢索近10年中醫(yī)治療過敏性鼻炎文獻(xiàn)，其中對藥物行聚類分析并且得出最接近的方劑為玉屏風(fēng)散。鄭劼等[33]通過整理中國知網(wǎng)近10年關(guān)于玉屏風(fēng)散的臨床報道近300篇，涉及16579例病例。結(jié)果顯示：玉屏風(fēng)散及其加減方治療變態(tài)反應(yīng)性疾病的使用頻率為37%，全方可有效抑制由刺激劑誘導(dǎo)的EC分泌TSLP和IL-33的水平，并從調(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)、修復(fù)上皮屏障功能的角度，表明該方抗過敏復(fù)發(fā)有效性。杜坐平等[34]探討玉屏風(fēng)散聯(lián)合氯雷他定對小兒過敏性鼻炎患者影響，發(fā)現(xiàn)治療后患兒CD3、CD4和CD8細(xì)胞水平升高，CRP水平降低。有文獻(xiàn)[35]報道，玉屏風(fēng)合蒼耳子散通過降低持續(xù)性肺氣虛型AR患者IgE、EOS、IL-4、IL-13水平及升高IFN-γ和IL-2水平來調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞平衡，緩解鼻黏膜炎癥，改善生活質(zhì)量。李泳文[36]探究玉屏風(fēng)散聯(lián)合督脈鋪灸對AR患者的影響，結(jié)果顯示聯(lián)合治療能夠降低AR患者血清IL-6，cGMP水平，提高cAMP水平，并提高近遠(yuǎn)期療效。黃河銀[37]收治100例常年變應(yīng)性鼻炎患者，隨機(jī)分為玉屏風(fēng)散組與西替利嗪組，兩組均使用布地奈德鼻噴劑，各50例，連續(xù)2周，結(jié)果顯示玉屏風(fēng)散組總有效率88.00%，優(yōu)于西替利嗪組74.00%(P<0.05)，而玉屏風(fēng)散組總不良反應(yīng)率、治療后6個月復(fù)發(fā)率(6.00%、10.00%)低于西替利嗪組(16.00%、28.00%)(P<0.05)。蔡瑋[38]研究分期治療對脾氣虛型AR患者的影響，試驗(yàn)組采用分期治療，方選玉屏風(fēng)散加減，對照組給予補(bǔ)中益氣湯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分期治療在改善生活質(zhì)量及鼻眼部癥狀方面效果更佳。陳以國教授[39]治療鼻鼽重在培補(bǔ)中焦，補(bǔ)益衛(wèi)氣，方選蒼耳子合玉屏風(fēng)散，標(biāo)本兼治，從而緩解癥狀，預(yù)防復(fù)發(fā)。

2.2哮喘

研究表明[40]玉屏風(fēng)散通過miR-210和miR-126表達(dá)對Th17細(xì)胞的抑制起調(diào)節(jié)哮喘的作用。卓月[41]研究固本防哮飲(玉屏風(fēng)散化裁)對哮喘緩解期小鼠模型，發(fā)現(xiàn)該方能顯著緩解小鼠肺組織炎癥浸潤，降低肺組織核蛋白 NF-κB p65的表達(dá)及減輕核蛋白 NF-κB p65入核情況，同時顯著增加 TLR4，TLR7，IκBα 蛋白的表達(dá)，提示補(bǔ)肺固表、健脾化痰的固本防哮飲能夠緩解氣道炎癥。劉亞尊[42]收集哮喘遷延期風(fēng)痰內(nèi)蘊(yùn)、肺脾氣虛證患兒，隨機(jī)分為對照組與觀察組，對照組給予布地奈德，觀察組在此基礎(chǔ)上加用六君子湯合玉屏風(fēng)散，結(jié)果顯示六君子湯合玉屏風(fēng)散組PEF、FVC、FEV1、FEF50及FEF75均顯著高于對照組(P<0.05)，改善肺通氣功能。玉屏風(fēng)散[43]抗過敏性哮喘的作用與調(diào)控呼吸道菌群密切相關(guān)，抑制PAE的致上皮細(xì)胞TLR2激活及功能紊亂作用是其機(jī)制之一。

2.3支氣管哮喘

孫樹雅[44]收治176支氣管哮喘患兒，對照組以異丙托溴銨與倍氯米松霧化吸入治療，研究組在此基礎(chǔ)上加以玉屏風(fēng)散治療，均治療7天，結(jié)果顯示研究組有效率93.18%，對照組有效率81.81%，中西醫(yī)結(jié)合治療能有效提高血清SOD、GSH水平，降低血清MDA水平，調(diào)節(jié)炎癥因子水平，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎癥反應(yīng)。張璐璐[45]采用中西醫(yī)結(jié)合治療支氣管哮喘，給予玉屏風(fēng)散合生脈飲聯(lián)合沙美特羅替卡松粉劑，結(jié)果顯示聯(lián)合組Th17Th17/Treg、IL-17水平均顯著低于單純西藥組(P<0.05)，Treg、IL-10水平及 FEV 1 、FVC、FEV 1 /FVC、FEV1% 均顯著高于西藥組(P<0.05)，且聯(lián)合組哮喘急性發(fā)作次數(shù)減少，提示玉屏風(fēng)散合生脈飲調(diào)節(jié)Th17/Treg免疫平衡。在維持規(guī)范治療的基礎(chǔ)上加用玉屏風(fēng)桂枝湯治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期，對于改善癥狀、減少復(fù)發(fā)加重效優(yōu)[46]。人參五味子湯合玉屏風(fēng)散能更快緩解支氣管哮喘肺脾氣虛型患者乏力等癥狀，一定程度還可緩解焦慮抑郁情緒[47]。玉屏風(fēng)散[48]可顯著改善動物模型氣道炎癥，對輔助性T細(xì)胞的調(diào)控具有積極的作用。

2.4變應(yīng)性咳嗽

王羽[49]采用加味玉屏風(fēng)散聯(lián)合西替利嗪糖漿治療兒童變應(yīng)性咳嗽，發(fā)現(xiàn)該方祛風(fēng)止咳來減少發(fā)病次數(shù)與緩解癥狀，標(biāo)本兼顧，對證治標(biāo)與辨證治本相結(jié)合，療效顯著。孫軼秋教授[50]認(rèn)為風(fēng)邪犯肺為AR的先導(dǎo)，肺虛邪戀為其基本病機(jī)，重視從“風(fēng)”論治本病，以助正達(dá)邪、疏風(fēng)、祛風(fēng)、御風(fēng)為治則，臨床擅用玉屏風(fēng)散加味治療變應(yīng)性鼻炎，提高患兒機(jī)體抵抗力，從而減少發(fā)病次數(shù)，緩解發(fā)作時癥狀對癥治標(biāo)與辨證治本相結(jié)合，療效顯著。應(yīng)才鈺[51]收治62例風(fēng)熱犯肺型變應(yīng)性咳嗽患者，對照組予枸地氯雷他定，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加用千層紙湯治療，連續(xù)2周，結(jié)果試驗(yàn)組有效率為96.77%優(yōu)于對照組87.09%(P<0.05)。

3 玉屏風(fēng)單味中藥藥理研究

現(xiàn)代藥理研究，黃芪中含有黃芪多糖，可通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、免疫網(wǎng)絡(luò)中PACAP、IL-6、IL-10水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，調(diào)控內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[52]。白術(shù)中含有白術(shù)內(nèi)酯、白術(shù)多糖等活性成分，抑制介導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生的細(xì)胞因子，達(dá)到抗炎作用[53]。防風(fēng)其主要化學(xué)成分為升麻素苷和5-0-甲基維斯阿米醇苷，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗過敏等藥理作用[54]。

4 小結(jié)

祖國醫(yī)學(xué)在呼吸道變應(yīng)性疾病的治療中有其獨(dú)特優(yōu)勢，利用中醫(yī)的辨證論治、綜合調(diào)理等優(yōu)勢可構(gòu)建御邪屏障，也可逐漸減弱對激素的不良反應(yīng)[55]。益氣固表代表方劑玉屏風(fēng)散具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及抗腫瘤等藥理作用，在變應(yīng)性鼻炎、哮喘、變應(yīng)性咳嗽等呼吸道變應(yīng)性疾病中的應(yīng)用廣泛，其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步明確。