患者報告結(jié)局在藥物不良事件報告中的應(yīng)用進展

杜玫潔，王大遒，王愛平

藥物不良事件(Adverse Drug Events，ADE)被定義為由于使用藥物造成的傷害[1-2]，是患者出院后最常見的不良事件類型[3]。ADE主要包括藥物不良影響和藥物不良反應(yīng)(Adverse Drug Reactions，ADR)[4]。ADE的發(fā)生可給患者及社會帶來沉重負擔(dān)，如導(dǎo)致入院、延長住院時間、患者死亡，增加醫(yī)療花費[5-7]等。在藥物治療過程中，盡早發(fā)現(xiàn)并報告ADE是至關(guān)重要的。但在非住院環(huán)境下發(fā)生的及未引起嚴重后果的ADE，往往被低估或忽略，錯過最佳處理時機，從而對個體造成嚴重影響[8]。近年來，ADE的報告形式也呈現(xiàn)多樣化，從最初只能由醫(yī)療專業(yè)人員向國家相關(guān)機構(gòu)報告的形式，過渡到患者參與ADE報告?；颊邎蟾鍭DE描述了不同的藥物和系統(tǒng)器官類別，重點在于對日常生活影響的嚴重程度，補充了醫(yī)療專業(yè)人員上報的信息[9]。在藥物臨床試驗中研究者們雖然可以通過體檢或測試確定某些不良事件，但該過程很大程度上依賴于試驗參與者的報告來檢測主觀癥狀，而試驗參與者是唯一的信息來源[10]?；颊邎蟾娼Y(jié)局(Patient-Reported Outcomes，PROs)是來自患者對自身健康狀態(tài)的主觀評價，這些評價直接反映患者對自身癥狀的感知、對治療過程及效果的體驗[11-12]。本綜述主要針對患者報告ADE工具及上報系統(tǒng)做一匯總，旨在更好地促進患者報告結(jié)局在ADE報告中的應(yīng)用，提高患者疾病治療參與度。

1 患者報告ADE的工具

患者報告ADE工具主要指研究者在獲取患者發(fā)生ADE相關(guān)信息時所采用或研制的調(diào)查工具，患者通過該工具回憶自己在某一藥物治療時間段內(nèi)發(fā)生的與所用藥物可能相關(guān)的不良事件。目前患者報告ADE工具可分為A(開放式問題)、B(癥狀清單)、C(藥物與癥狀的因果關(guān)系判斷)三大類。不同的研究者對三個部分的取舍及側(cè)重點不同。

1.1以開放式問題為主的工具 1992年，Chrischilles等[13]在美國老年人流行病學(xué)研究項目中，首次使用以開放式問題為主的患者報告ADE工具調(diào)查社區(qū)老年人，并于2009年再次使用該工具調(diào)查老年人[14]。該工具詢問患者在過去1年內(nèi)是否經(jīng)歷過與所用的藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，經(jīng)歷過的患者會被進一步詢問相關(guān)藥物信息及對藥物存在的疑問、是否與醫(yī)生討論過該不適癥狀。與醫(yī)生進行過討論的患者會進一步被詢問是否做了任何實驗室測試、醫(yī)生是否告知患者繼續(xù)像以前一樣服用藥物、是否告知停止服用藥物(若是，醫(yī)生是否開了另一種藥物來代替停掉的藥物)、醫(yī)生是否通過各種方式更改處方、是否開了其他藥物來治療不良反應(yīng)、是否告知患者去做任何其他事情來治療不良反應(yīng)。文獻中未提及如何檢驗該方法有效性及準確性，但研究者將患者上報的ADR按照器官系統(tǒng)進行編碼和分組，且每個對應(yīng)的藥物-ADR由1名研究者參考相關(guān)資料進行評估，以確定患者報告的癥狀是否是所涉及藥物的已知不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)94%患者報告的ADE可以在參考資料中找到，且為了驗證該評估程序的可靠性，另1名研究者獨立地重新評估了10%的ADR報告隨機樣本，結(jié)果顯示兩項評估的一致性為93%，可見通過該方法獲得患者報告ADR信息的有效性及準確性。且該工具在2010年被Lund等[15]用來調(diào)查退伍老兵報告的ADE信息，但將回憶時限變成了3個月。3個月與1年相比，更便于調(diào)查對象準確回憶經(jīng)歷過的任何疑似ADE癥狀，減少回憶偏倚，但存在另一風(fēng)險是患者報告ADE的陽性率下降。開放式問題更有利于收集個體特異性信息，故以開放式問題為主的患者報告ADE工具有利于提高癥狀相關(guān)資料的具體性及全面性，但該形式過多地依賴于患者的記憶能力，容易造成回憶偏倚；且收集的資料缺乏藥物與癥狀的因果關(guān)系判斷依據(jù)，可能會影響ADE的準確性。

1.2以開放式問題與癥狀清單結(jié)合為主的工具 De Smedt等[16]在2009年用于調(diào)查慢性心力衰竭患者感知到的ADE。開放式問題為“是否經(jīng)歷過與藥物有關(guān)的任何不良反應(yīng)(是/否)”；癥狀清單共包括10個疑似ADE的癥狀，詢問患者是否經(jīng)歷過癥狀清單上的任一癥狀或其他未列入清單的癥狀。De Smedt在2010年[17]和2011年[18]發(fā)表的文獻中再次使用該工具，但對開放式問題的回憶時限進行了界定，2010年將時間界定為“上次會面后”，而2011年則為“過去4周”。癥狀清單內(nèi)容方面，2010年和2011年根據(jù)之前的研究結(jié)果和心力衰竭患者經(jīng)常出現(xiàn)的癥狀對癥狀清單進行了豐富，2010年癥狀清單增加到15個，2011年則增加到28個。De Smedt等[16]在2009年的研究中以收集的患者藥物治療信息為基礎(chǔ)，依據(jù)《荷蘭藥物綱要》中記載的相關(guān)藥物不良反應(yīng)將患者報告的癥狀分為“潛在相關(guān)ADE”及“不太可能ADE”，最終患者報告的186個癥狀有85%被認定為“潛在相關(guān)ADE”。但該研究者對該種判定方法及判定流程的科學(xué)性及可靠性及該工具的信效度檢驗未進行闡述。2011年該研究者開始重視患者對經(jīng)歷的癥狀進行的分組結(jié)果(疾病引起/藥物引起)[18]。該工具在開放式問題的基礎(chǔ)上，加以特殊群體常見癥狀清單，該清單在調(diào)查過程中可對患者起到提醒作用，一定程度上減少回憶偏倚、提高報告率，但缺乏藥物與癥狀之間因果判斷的依據(jù)。

1.3以癥狀清單與因果關(guān)系判斷結(jié)合為主的工具

1.3.1de Vries等[19-20]報道的患者報告ADE工具 主要內(nèi)容包括癥狀清單及探討患者報告的潛在ADE本質(zhì)及因果關(guān)系相關(guān)問題，該研究者將回憶時限界定在過去4周內(nèi)。研究者從常見不良事件角度出發(fā)盡可能多地收集ADE信息，使用患者易于理解的方式闡述癥狀，并對癥狀進行分類，形成包含16個類別、252個癥狀的癥狀清單。對于患者報告的每個疑似ADE癥狀都要詢問有關(guān)藥物與癥狀的因果關(guān)系的14個問題，該問題主要獲取以下信息：癥狀的特征(如持續(xù)時間、頻率、嚴重度等)，該癥狀對日常生活的影響，患者對相關(guān)藥物的利益風(fēng)險評估及患者對癥狀與相關(guān)藥物之間關(guān)系的因果判斷等。3/4的患者認為該問卷易于使用、重測信度可接受但所獲得的ADE的特異性水平較低，結(jié)構(gòu)效度足夠用來報告任何ADE，但同時效度僅被部分證實。

1.3.2Schoenmakers等[8]報道的患者報告ADE工具 Schoenmakers等[8]從患者常用藥的不良反應(yīng)出發(fā)，并根據(jù)其出現(xiàn)的頻率及相關(guān)藥物的數(shù)量進行計分，對常見癥狀進行篩選，最終形成的癥狀清單包括22個最常見的癥狀(如食欲改變、惡心嘔吐、腹部疼痛等)。對患者報告的每個疑似ADE的癥狀詢問“是否能將該癥狀與正在使用的某種藥物聯(lián)系起來”以獲取患者報告的ADE-癥狀因果關(guān)系。最終問卷由社區(qū)藥師進行調(diào)查，詢問患者在過去1個月是否經(jīng)歷過癥狀清單中包含的癥狀(是/否)，認為與該癥狀是否與其正在使用的某種藥物有關(guān)(是、可能、不是)，一旦回答是與某種藥物有關(guān)，則認為該癥狀為藥物相關(guān)癥狀。將最終的藥物相關(guān)癥狀與產(chǎn)品特性總結(jié)中的信息進行對比及統(tǒng)計分析以檢驗問卷的有效性，結(jié)果59.4%的患者報告至少有1種癥狀與使用藥物產(chǎn)品特性總結(jié)中列出的“非常常見”不良反應(yīng)相對應(yīng)。

1.3.3Jarernsiripornkull等[21]報道的患者報告ADE工具 2002年，Jarernsiripornkul等[21]將研究重點放到在過去1年內(nèi)使用過新上市藥物(9種目標藥物)的人群，調(diào)查該部分人群在過去1年內(nèi)是否經(jīng)歷過與藥物有關(guān)的不適癥狀。該工具包括具有18個癥狀類別(如皮膚、毛發(fā)或指/趾甲、肌肉/骨骼/關(guān)節(jié)、頭部等)、84個癥狀的癥狀清單以及癥狀與藥物的因果關(guān)系判斷問題，問題的內(nèi)容強調(diào)患者是否因該癥狀產(chǎn)生任何與醫(yī)生的接觸，及是否停止使用該藥物、停藥的原因及停藥后反應(yīng)。對于獲取的患者報告的癥狀，由1名研究者進行分類，分為4個類型(很可能為ADR、可能為ADR、不太可能為ADR、之前未歸因于目標藥物且不能歸因于其他藥物或疾病狀態(tài)的癥狀)。將分類結(jié)果與1名具有豐富經(jīng)驗的藥師根據(jù)同一分類標準的分類結(jié)果進行對比以確保研究者分類結(jié)果的準確性。該研究未對該工具的信效度進行檢驗，但Ja-rernsiripornkul等于2016年[22]和2018年[23]發(fā)表了對患者報告ADE的信心及能力的調(diào)查結(jié)果，在該2項研究中呈現(xiàn)了評估患者對疑似ADE癥狀進行因果判斷能力的問卷研制及檢驗過程。最終研制出具有良好信效度的問卷，以促進患者對疑似癥狀進行因果判斷以增強自己認為該癥狀為ADR的信心。以上研究結(jié)果更是證實了患者報告結(jié)局在報告ADE中使用的可行性及科學(xué)性。

以上3種患者報告ADE工具均由癥狀清單和癥狀與藥物因果關(guān)系判斷相關(guān)問題組成。癥狀清單的形成大都以該國家內(nèi)某特殊人群常見不良癥狀為基礎(chǔ)，經(jīng)過嚴格篩選而形成，研究過程較嚴謹且形成的癥狀清單內(nèi)容豐富，形式易于調(diào)查；藥物與癥狀之間因果判斷相關(guān)問題強調(diào)患者對癥狀的主觀判斷結(jié)果，同時由專業(yè)人員進行二次評估，保證了判斷結(jié)果的準確性。但由于人群、用藥及國情不同等導(dǎo)致癥狀清單和因果判斷形式、內(nèi)容都存在差異，但總的來說，該類工具無論在內(nèi)容還是形式上都更利于收集患者報告的癥狀信息并進行科學(xué)的因果判斷，更有利于提高患者報告結(jié)局在ADE報告中的可行性及嚴謹性。

1.4以開放式問題、癥狀清單與因果關(guān)系判斷結(jié)合為主的工具 Cahir等[24]將開放式問題、癥狀清單及因果關(guān)系判斷結(jié)合在一起用來詢問患者報告的ADE信息。詢問過程分為三步：①開放式問題詢問過去6個月患者是否經(jīng)歷過與所用藥物相關(guān)的癥狀；②根據(jù)癥狀清單仔細詢問每個癥狀是否出現(xiàn)，該癥狀清單包括按生理系統(tǒng)分類的74個癥狀；③根據(jù)出現(xiàn)的癥狀詢問7個用來進行因果判斷的問題，該問題主要用來調(diào)查該癥狀的特質(zhì)、影響及是否因該癥狀與醫(yī)生進行過討論或?qū)е聡乐蒯t(yī)療后果。將患者對每種癥狀的主觀分類結(jié)果與由2名家庭醫(yī)生對每個癥狀的客觀分類結(jié)果進行對比，以進行工具的測量學(xué)檢驗，計算結(jié)果顯示該問卷的準確度為75%，敏感性為29%，特異性為93%，故該問卷具有良好的預(yù)測價值，能夠用來區(qū)分ADE和疾病導(dǎo)致的癥狀。該工具以開放式問題作為調(diào)查切入點，進而根據(jù)癥狀清單中列舉的詳細癥狀進行排查，最后對患者經(jīng)歷過的癥狀進行與藥物因果關(guān)系的判斷，調(diào)查內(nèi)容豐富且邏輯性強，調(diào)查形式易于患者接受，既能全面獲取患者經(jīng)歷過的癥狀信息，又能根據(jù)因果判斷問題進行專業(yè)化判斷，在保證信息收集充足的同時提高了ADE判斷的科學(xué)性。

2 患者報告ADE系統(tǒng)的應(yīng)用進展

目前應(yīng)用患者報告ADE系統(tǒng)的多為歐美國家相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)，如澳大利亞藥物不良反應(yīng)監(jiān)測委員會、丹麥藥品管理局、荷蘭藥物警戒中心等，我國的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)尚未開通患者直接上報途徑。澳大利亞藥物不良反應(yīng)監(jiān)測委員會成立于1970年，由藥學(xué)專家構(gòu)成，澳大利亞政府鼓勵并號召患者/消費者向其報告可疑的ADE，所報告的可疑ADE必須包括：報告者的個人信息、對ADE的具體描述(如何時發(fā)生、發(fā)生過程、感知到的具體癥狀、是否采取措施以及造成的后果)、任何可能引起ADE的可疑藥物等。上報信息將由專業(yè)人員進行復(fù)查，以鑒別及確認來自于患者/消費者的ADE。丹麥藥品管理局的患者/消費者報告ADE系統(tǒng)于2003年開始使用，患者/消費者可根據(jù)填寫提示直接在藥品管理局網(wǎng)站填寫不良事件上報電子表格或者選擇打印或機構(gòu)郵寄方式填寫紙質(zhì)版表格并寄回丹麥藥品管理局，監(jiān)管機構(gòu)對患者/消費者上報信息進行分析與處理。荷蘭藥物警戒中心于2003年開始使用患者報告ADE系統(tǒng)，內(nèi)容要求及處理方式與上述類似。近年來，由美國國立衛(wèi)生研究院牽頭研制的患者自我報告結(jié)局測量信息系統(tǒng)得到了越來越多研究者的關(guān)注，該系統(tǒng)是癥狀和生活質(zhì)量的自我測評標準化工具系統(tǒng)，可用來收集患者自我報告的生理、心理和社會健康方面的信息，也可用來報告患者的某些負性結(jié)局[25]，如ADE。

3 小結(jié)

越來越多的學(xué)者意識到患者在ADE報告中的作用，并研發(fā)適用于患者報告的工具，但工具的研制及檢驗過程缺乏一定的規(guī)范性，導(dǎo)致研制出的工具推廣性及實用性受限。且國內(nèi)目前對患者報告結(jié)局的研究及應(yīng)用處于起步階段，尚缺乏可在我國推廣應(yīng)用的患者報告ADE工具，且我國的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)也尚未向患者開通直接上報途徑?；颊呤桥R床療效評價必不可少的主體，特別是對于不適癥狀的感受與評價，某些不適癥狀只能通過患者本人進行主觀報告后，醫(yī)療專業(yè)人員才可采取針對措施進行干預(yù)。為了更好地聆聽來自患者的聲音、重視患者體驗，應(yīng)加強患者報告結(jié)局在ADE監(jiān)測中的應(yīng)用，重視來自患者報告的不適癥狀信息，并進行科學(xué)化的藥物與癥狀的因果判斷，及時發(fā)現(xiàn)患者在藥物治療過程中發(fā)生的ADE，并采取針對性措施進行干預(yù)，以減少ADE的發(fā)生，保證藥物治療效果，提高患者疾病治療參與度。