舌下特異性免疫治療對(duì)合并變應(yīng)性鼻炎病兒原發(fā)性腎病綜合征復(fù)發(fā)率的影響

潘笑悅

作者單位：河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，河南 洛陽(yáng)471000

原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，PNS）是兒科常見(jiàn)腎小球疾病，是由腎小球基底膜通透性增高，導(dǎo)致嚴(yán)重蛋白尿而引起的一組臨床癥候群，多以糖皮質(zhì)激素、抗免疫治療為主［1］。變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是機(jī)體在接觸變應(yīng)原后，由IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)疾病，主要發(fā)生在鼻腔黏膜，但對(duì)于PNS病兒而言，合并AR是一種非常危險(xiǎn)的信號(hào)，可能會(huì)加重PNS［2］。舌下特異性免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）是目前公認(rèn)的治療AR最有效的方案之一，但對(duì)于PNS合并AR病兒的作用機(jī)制，及對(duì)PNS復(fù)發(fā)率的影響尚未明確［3］。本研究對(duì)合并AR的PNS病兒給予常規(guī)治療聯(lián)合SLIT治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2017年1月期間河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科收治的194例合并AR的PNS病兒為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PNS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；②符合《AR診斷和治療指南》中AR的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；③經(jīng)腎活檢確診為PNS；④經(jīng)鼻腔檢查、皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)確診為AR；⑤年齡范圍4～12歲；⑥均處于AR發(fā)作期；⑦近半年內(nèi)未使用過(guò)免疫抑制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性腎病綜合征；②合并免疫系統(tǒng)疾病；③藥物性鼻炎、哮喘等疾??；④心、肺、腎等臟器功能障礙者；⑤嚴(yán)重感染者；⑥對(duì)本研究用藥過(guò)敏者；⑦合并鼻中隔偏曲、鼻竇疾病等鼻部疾病者；⑧依從性差者。按病兒入院順序，采用隨機(jī)數(shù)字表法將194例病兒分為聯(lián)合組和對(duì)照組，各97例。聯(lián)合組男65例，女32例；年齡（7.78±2.15）歲；PNS類(lèi)型：微小病變型39例，系膜增生性腎炎38例，局灶節(jié)段性腎小球硬化20例。對(duì)照組男62例，女35例；年齡（7.53±2.09）歲；PNS類(lèi)型：微小病變型42例，系膜增生性腎炎36例，局灶節(jié)段性腎小球硬化19例。本研究獲得病兒家屬知情同意，且符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。兩組病兒性別（χ2＝0.21，P＝0.65）、年齡（t＝0.82，P＝0.41）、PNS類(lèi)型（χ2＝0.19，P＝0.91）等一般資料比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組病兒均給予潑尼松（蘇州弘森藥業(yè)有限公司，5 mg，批號(hào)108329）1.5～2.0 mg·kg-1·d-1口服，最大劑量60 mg/d，服用4～8周，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后鞏固2周，鞏固階段以2/3原2 d量，隔日晨服4周，若尿蛋白持續(xù)陰性，則每2～4周逐漸減量2.5～5 mg維持，6～8個(gè)月停藥；同時(shí)給予利尿劑及低分子右旋糖酐等常規(guī)治療；聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上給予SLIT治療，舌下含服粉塵螨滴劑（浙江我武生物科技股份有限公司，每瓶2 mL，批號(hào)827015），第1周服用1號(hào)（蛋白濃度1 μg/mL），第2周服用2號(hào)（蛋白濃度10 μg/mL），第3周服用3號(hào)（蛋白濃度100 μg/mL），前3周每7天的劑量依次為1、2、3、4、6、8、10滴；第4～5周服用4號(hào)（蛋白濃度333 μg/mL），3滴/次；第6周服用5號(hào)（蛋白濃度1 000 μg/mL），2滴/次，持續(xù)至12個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) ①臨床療效：治療12個(gè)月后，若病兒腎功能恢復(fù)正常、水腫癥狀消失、AR癥狀消失、24 h尿蛋白＜0.5 g為顯效；若病兒腎功能、水腫癥狀、AR癥狀均有所好轉(zhuǎn)，24 h尿蛋白0.51～2 g為有效；若病兒腎功能、水腫癥狀及AR癥狀無(wú)明顯變化為無(wú)效。②鼻癥狀總分表（TNSS）評(píng)分：采用TNSS評(píng)估病兒鼻部癥狀，該量表包含鼻塞、鼻癢、流涕、噴嚏4個(gè)癥狀，采用0～4分的5級(jí)評(píng)分制，總分越高表示AR癥狀越嚴(yán)重［6］。③免疫球蛋白E（IgE）、免疫球蛋白G（IgG）和24 h尿蛋白和PNS復(fù)發(fā)率：采集兩組病兒治療前后空腹靜脈血和24h尿液標(biāo)本，采用放射免疫吸附法測(cè)定IgE、IgG水平，采用散色比濁法測(cè)定24 h尿蛋白；病兒1年內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)＞3次即判定為復(fù)發(fā)，記錄兩組PNS復(fù)發(fā)率。④鼻腔灌洗液IL-4、IL-17水平：分別于收集兩組病兒治療前后的鼻腔灌洗液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IL-4、IL-17水平。⑤鼻分泌物嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）計(jì)數(shù)：用無(wú)菌棉簽收集兩組病兒治療前后的鼻腔分泌物，而后涂于載玻片上，自然干燥，行HE染色，顯微鏡下觀(guān)察EOS的個(gè)數(shù)。⑥PedsQLTM4.0普適性核心量表（PedsQLTM4.0）：采用PedsQLTM 4.0評(píng)估病兒治療前后的生活質(zhì)量，該量表包含生理功能、情感功能、社交功能、學(xué)校表現(xiàn)4各方面，共23個(gè)條目，每個(gè)條目評(píng)分為0～100分，評(píng)分越高表示生活質(zhì)量越好［7］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以s表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病兒臨床療效及TNSS評(píng)分比較 治療后，兩組TNSS評(píng)分均明顯降低（P＜0.05），但聯(lián)合組TNSS評(píng)分低于常規(guī)組（P＜0.05），總有效率高于常規(guī)組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后IgE、IgG、24h尿蛋白及PNS復(fù)發(fā)率比較 治療后，兩組IgE、24h尿蛋白水平均明顯降低（P＜0.05），IgG水平均明顯升高（P＜0.05），但聯(lián)合組IgE、IgG、24h尿蛋白變化幅度大于常規(guī)組，PNS復(fù)發(fā)率均低于常規(guī)組（P＜0.05）。

2.3 兩組鼻腔灌洗液IL-4、IL-17水平和鼻分泌物EOS計(jì)數(shù)比較 治療后，兩組鼻腔灌洗液IL-4、IL-17水平和鼻分泌物EOS計(jì)數(shù)均明顯降低（P＜0.05），但聯(lián)合組降低幅度大于常規(guī)組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組病兒治療前后生活質(zhì)量比較 治療后，兩組病兒PedsQLTM 4.0各維度評(píng)分均明顯升高（P＜0.05），聯(lián)合組升高幅度大于常規(guī)組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表1 合并變應(yīng)性鼻炎的原發(fā)性腎病綜合征194例臨床療效及鼻癥狀總分表（TNSS）評(píng)分比較

表2 合并變應(yīng)性鼻炎的原發(fā)性腎病綜合征（PNS）194例治療前后IgE、IgG、24 h尿蛋白及PNS復(fù)發(fā)率比較

表3 合并變應(yīng)性鼻炎的原發(fā)性腎病綜合征194例鼻腔灌洗液IL-4、IL-17水平和鼻分泌物EOS計(jì)數(shù)比較/s

表3 合并變應(yīng)性鼻炎的原發(fā)性腎病綜合征194例鼻腔灌洗液IL-4、IL-17水平和鼻分泌物EOS計(jì)數(shù)比較/s

注：IL為白細(xì)胞介素，EOS為鼻分泌物嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)；與治療前比較，aP＜0.05

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表4 合并變應(yīng)性鼻炎的原發(fā)性腎病綜合征194例病兒治療前后生活質(zhì)量比較/（分，s）

表4 合并變應(yīng)性鼻炎的原發(fā)性腎病綜合征194例病兒治療前后生活質(zhì)量比較/（分，s）

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3 討論

PNS復(fù)發(fā)是一直以來(lái)兒科腎臟病醫(yī)師難以攻克的問(wèn)題［8］。近年來(lái)，PNS合并AR病兒的治療逐漸受到人們的關(guān)注，AR的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，與Th1/Th2細(xì)胞平衡及多種炎癥介質(zhì)有關(guān)，多認(rèn)為IgE可介導(dǎo)鼻黏膜的炎性反應(yīng)，打破Th1/Th2細(xì)胞平衡，以EOS浸潤(rùn)為主，啟動(dòng)多種Th2反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子參與的炎癥反應(yīng)［9］。SLIT治療可糾正AR病兒Th1/Th2免疫失衡狀態(tài)，下調(diào)以Th2細(xì)胞因子參與為主的免疫反應(yīng)，上調(diào)以Th1細(xì)胞因子參與為主的局部聚集，從而緩解AR癥狀［10］。本研究對(duì)我院兒科收治的合并AR的PNS病兒給予常規(guī)治療+SLIT治療，發(fā)現(xiàn)SLIT治療PNS合并AR病兒療效確切。

本研究結(jié)果顯示，治療12個(gè)月后，聯(lián)合組TNSS評(píng)分低于常規(guī)組，治療總有效率高于常規(guī)組；提示SLIT能有效治療AR，緩解病兒鼻部癥狀。有學(xué)者認(rèn)為PNS以抗免疫抑制為主，而SLIT是脫敏治療，雖能有效緩解AR，可能會(huì)增加PNS的復(fù)發(fā)率［11］。本研究中，聯(lián)合組1年內(nèi)PNS復(fù)發(fā)率為9.29%，明顯低于常規(guī)組的28.87%；說(shuō)明SLIT不僅能有效緩解AR癥狀和體征，還能降低PNS復(fù)發(fā)率；主要與SLIT的作用機(jī)制有關(guān)，前期不斷提高蛋白濃度，引發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答，使機(jī)體對(duì)該特定變應(yīng)原免疫耐受，當(dāng)再次接觸到該變應(yīng)原時(shí)，消除或減輕機(jī)體的過(guò)敏反應(yīng)［12］；后期數(shù)月的維持階段能使AR病情得到控制，使病兒擺脫對(duì)藥物的依賴(lài)，同時(shí)阻斷EOS的活化和Th的抗原提呈途徑，降低IgE水平，下調(diào)炎癥因子的表達(dá)，從而有利于控制PNS復(fù)發(fā)［13］。

本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組治療后IgE低于常規(guī)組，IgG水平高于常規(guī)組，進(jìn)一步說(shuō)明SLIT能有效控制病兒的全身免疫反應(yīng)，下調(diào)病兒的過(guò)敏狀態(tài)。IL-14是參與Th2炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，IL-17是由Th17細(xì)胞分泌的促炎因子，在AR的變應(yīng)性氣道炎癥中發(fā)揮重要作用［14-15］；聯(lián)合組治療后鼻腔灌洗液IL-4、IL-17水平和鼻分泌物EOS計(jì)數(shù)均明顯低于常規(guī)組；說(shuō)明SLIT可有效下調(diào)鼻腔的炎癥反應(yīng)。另外，本研究還采用信效度較高的PedsQLTM 4.0［16-17］對(duì)病兒治療前后生活質(zhì)量進(jìn)行觀(guān)察，結(jié)果顯示兩組病兒治療后PedsQLTM4.0各維度評(píng)分均明顯升高，聯(lián)合組升高幅度大于常規(guī)組；提示SLIT治療有助于提升病兒生活質(zhì)量。

綜上所述，SLIT治療合并AR的PNS病兒療效確切，能有效改善病兒AR癥狀，下調(diào)IgE、IgG水平，減輕鼻腔炎癥反應(yīng)，降低PNS復(fù)發(fā)率，提高病兒生活質(zhì)量。