紅景天治療缺氧性疾病的相關(guān)機(jī)制※

張瑞霞綜述,馬 爽* 李占全審校

(1.青海大學(xué)高原醫(yī)學(xué)研究中心,青海西寧810001;2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院,青海西寧810001)

紅景天在缺氧性肺部疾病、缺氧性腦損傷、缺血缺氧性心肌疾病及腫瘤和炎癥中的作用研究日益受到學(xué)界關(guān)注,本文就此做簡要綜述。

1 紅景天治療缺氧性肺部疾病的機(jī)制

學(xué)者對紅景天在缺氧性肺部疾病治療中的作用持有不同的觀點。大部分學(xué)者認(rèn)為,紅景天在缺氧性肺部疾病的治療中發(fā)揮抑制氧化應(yīng)激、抗凋亡、減少肺血管重構(gòu)等作用。Yang[1]等人認(rèn)為,紅景天可能通過調(diào)節(jié)高原地區(qū)COPD患者體內(nèi)抗氧化系統(tǒng),抑制并清除氧自由基,減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)所致氣道炎癥,減輕阻塞程度,從而改善肺功能和動脈血氣。Huang[2]等人研究發(fā)現(xiàn),紅景天提取物紅景天苷可以通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡,對慢性間斷性缺氧肺損傷起到保護(hù)作用。Chen[3]等和Huang[4]等的研究均表明,在缺氧性肺動脈高壓小鼠模型中,紅景天能抑制肺血管重構(gòu),改善肺動脈高壓,發(fā)揮保護(hù)作用。姚立軍[5]等人的研究表明,紅景天能減少COPD 小鼠中 TNF-α、IL-6、IL-1β 的含量,顯示其具有一定的激活抗炎細(xì)胞作用。史佩[6]等人發(fā)現(xiàn),紅景天可以通過激活A(yù)kt磷酸化308位點上調(diào)HIF-1蛋白水平,減少凋亡蛋白 Bax、casPase3、cyt-c等的表達(dá),影響肺動脈高壓的發(fā)生和發(fā)展。Chen[7]等人研究證實,在慢性低氧誘導(dǎo)肺動脈高壓大鼠模型中,紅景天能調(diào)控AMPKα1-P53-P21/P27軸抑制肺動脈平滑肌細(xì)胞核擴(kuò)散和AMPKα1-P53-Bax/Bcl-2軸逆轉(zhuǎn)低氧誘導(dǎo)的抗細(xì)胞凋亡,抑制肺動脈重構(gòu),從而對肺部產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)。

然而,有學(xué)者持相反觀點,認(rèn)為紅景天在缺氧性肺部疾病治療中無明顯改善作用。趙世波[8]的研究表明,常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合紅景天治療的COPD患者與常規(guī)治療者對比,治療后的兩組患者肺通氣功能無明顯差異。

針對上述不同觀點,筆者認(rèn)為紅景天在COPD中的療效不一的原因可能與患者所處病情階段及人群不同有關(guān)。

2 紅景天治療缺血缺氧性腦損傷的機(jī)制

大部分學(xué)者認(rèn)為,紅景天可以保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞,尤其在缺氧性腦損害的治療中更是具有遠(yuǎn)大前景。Wang[9]給予高原低壓缺氧性腦損傷模型動物紅景天水提取物(RCAE)后發(fā)現(xiàn),其能通過HIF-1α/microRNA210/ISCU1/2(COX10)信號傳導(dǎo)通路,調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和線粒體能量代謝,以此減輕低壓缺氧誘導(dǎo)的缺氧性腦損傷。Zhang等[10]觀察給予紅景天苷的永久性大腦中動脈閉塞(pMCAO)大鼠發(fā)現(xiàn),紅景天苷可通過調(diào)節(jié)pMCAO后的PI3K/PKB/Nrf2/NFκB信號傳導(dǎo)途徑來減少神經(jīng)炎癥和神經(jīng)損傷,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,其保護(hù)作用不涉及補(bǔ)體C3活性的調(diào)節(jié)。Chen等研究[11]發(fā)現(xiàn),經(jīng)紅景天苷預(yù)處理后的腦缺血再灌注損傷模型小鼠的腦細(xì)胞損傷減輕、凋亡減少。還有學(xué)者[12,13]研究發(fā)現(xiàn),紅景天是通過調(diào)節(jié)pMCAO后的PI3K/PKB/Nrf2/NFκB信號傳導(dǎo)途徑來減少神經(jīng)炎癥和減輕神經(jīng)損傷的,Wei等[13]研究表明,腦組織中的PI3K/Akt調(diào)控了HIF1α的信號通路,誘導(dǎo)HIF1α亞基和EPO的產(chǎn)生,發(fā)揮腦細(xì)胞及腦神經(jīng)保護(hù)作用。

盡管許多證據(jù)表明紅景天在缺氧性腦損傷的保護(hù)上具有很大的作用,但也有一些學(xué)者發(fā)出了不同的聲音。Grech-Baran[14]認(rèn)為紅景天的療效缺乏直接證據(jù)。Panossian[15]也認(rèn)為其缺乏與其他藥物的相互作用以及在臨床試驗過程中的不良影響研究。

出現(xiàn)上述不同觀點的原因,可能與研究前置條件不同有關(guān),目前大部分研究傾向于支持前者觀點。為進(jìn)一步明確紅景天在缺氧性腦損傷中的作用機(jī)制,需建立腦損傷的標(biāo)準(zhǔn)模型,同時在研究中要考慮機(jī)體內(nèi)外環(huán)境、地域及不同種族等因素。

3 紅景天治療缺血缺氧性心肌疾病的機(jī)制

大部分學(xué)者認(rèn)為,紅景天在心肌保護(hù)中起著重要的作用,它通過抗氧化應(yīng)激、抑制心肌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管再生等發(fā)揮作用。Zhang等[16]研究表明,紅景天苷可以抑制過氧化脂質(zhì)的形成,增強(qiáng)機(jī)體清除自由基的能力,同時提高心肌細(xì)胞活性,對抗氧化應(yīng)激反應(yīng),保護(hù)缺血缺氧心肌細(xì)胞。Zhu等[17]認(rèn)為,紅景天能抑制心肌缺血再灌注損傷導(dǎo)致的心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,對心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用。Qiu等[18]研究發(fā)現(xiàn),在大鼠急性心肌缺血模型中,注射紅景天后可有效減少心肌梗死面積。Wang等[19]研究表明,紅景天苷通過減輕血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)性損傷,促使受損心肌血管內(nèi)皮再生,從而對急性心肌缺血缺氧大鼠起到保護(hù)作用。至于紅景天發(fā)揮上述抗凋亡、保護(hù)心肌細(xì)胞的機(jī)制,Xu等[20]認(rèn)為,紅景天能抑制心肌細(xì)胞內(nèi)Bax和半胱天冬酶-3的活性,同時促進(jìn)Bcl-2和磷酸化Akt的蛋白表達(dá),從而減少缺血再灌注引起的心肌細(xì)胞凋亡。Li等[21]認(rèn)為,紅景天通過調(diào)節(jié)MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,降低 Ras、B-raf、P-ERK1/2的表達(dá),進(jìn)而發(fā)揮抗心肌缺血的藥理作用。Sun等[22]發(fā)現(xiàn),紅景天苷可顯著降低GRP78、CHOP水平,從而抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路的激活,降低心肌細(xì)胞凋亡率,對缺血缺氧心肌損傷內(nèi)皮細(xì)胞起到保護(hù)作用。

然而,Chu等[23]發(fā)現(xiàn),在缺血性心肌梗死大鼠模型中,給予小劑量紅景天注射液對心肌梗死面積無顯著改善作用,認(rèn)為小劑量紅景天對缺血性心肌梗死無保護(hù)作用。

出現(xiàn)上述不同觀點的原因,可能與缺血缺氧條件、藥物劑量等有關(guān),目前大部分研究傾向于支持前者觀點。為進(jìn)一步明確紅景天在缺血缺氧性心肌疾病中的作用機(jī)制,需建立缺血缺氧性心肌病的標(biāo)準(zhǔn)模型。

4 紅景天治療腫瘤的機(jī)制

大部分學(xué)者認(rèn)為,大株紅景天注射液可明顯降低D-二聚體濃度,抑制惡性腫瘤經(jīng)血道侵襲轉(zhuǎn)移。紅景天的應(yīng)用可明顯改善惡性腫瘤高凝狀態(tài),抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移,延長生存期[24]。紅景天苷通過MMP2調(diào)節(jié)EGFR/Jak2/STAT3信號傳導(dǎo),抑制MDA-MB231三陰性乳腺癌細(xì)胞的遷移、侵襲和血管生成[25]。王媛媛等[26]研究發(fā)現(xiàn),紅景天提取物能夠從抑制腫瘤細(xì)胞侵襲、遷移及血管生成等多方面發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用,并通過抑制PI3K/Akt信號通路阻止腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。張燕麗等[27]發(fā)現(xiàn),紅景天乙醇提取物通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞數(shù)量和功能增強(qiáng)抗腫瘤免疫效果。此外,朱津麗等[28]發(fā)現(xiàn),消巖湯聯(lián)合大株紅景天注射液可以顯著改善惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)[28]。

關(guān)于紅景天與腫瘤細(xì)胞凋亡,學(xué)者們有以下觀點：在抑制細(xì)胞增殖影響細(xì)胞周期方面,Lotfi等[29]研究表明,應(yīng)用紅景天可使細(xì)胞倍增次數(shù)減少、腫瘤球形成減少。戴滋瀛[30]發(fā)現(xiàn),紅景天苷通過抑制胃癌細(xì)胞SGC-7901與MKN-45的糖酵解能力影響胃癌細(xì)胞的增殖,降低細(xì)胞的遷移能力,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,并能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感程度。張曉恬等[31]研究表明,紅景天甙能通過促進(jìn)SACC-2的凋亡和上調(diào)SACC-2細(xì)胞自噬水平來抑制其增殖。王志強(qiáng)等[32]研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷對人舌鱗狀細(xì)胞癌CAL-27細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移產(chǎn)生影響,具有顯著的體外抑制作用。宋漢君等[33]研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制腫瘤細(xì)胞生長,誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制為激活凋亡的線粒體途徑。

5 紅景天治療炎癥性相關(guān)疾病的機(jī)制

微環(huán)境的低氧是炎癥組織重要的病理特征,缺氧損傷通常伴有炎性細(xì)胞浸潤,炎癥反應(yīng)常導(dǎo)致細(xì)胞缺氧反應(yīng)途徑的激活。近年來學(xué)者們對紅景天在疾病中的抗炎機(jī)制做了頗多研究,他們發(fā)現(xiàn)紅景天在絕大多數(shù)炎癥模型中是通過影響MAPK和NF-κB等信號通路為作用機(jī)制的。所以學(xué)者們普遍認(rèn)同,紅景天苷的保護(hù)作用與它在不同疾病中的抗炎特性有關(guān),而也有少部分研究者持反對觀點。慢性炎癥可導(dǎo)致許多疾病,如哮喘、免疫性炎癥及胃腸炎癥病變等。以往的研究表明[34,35],紅景天具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用,通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化、炎癥信號通路的激活和炎癥因子的分泌,減輕各種疾病的炎癥損傷。

5.1 呼吸系統(tǒng)炎癥：Wang等[36]用小鼠哮喘模型研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷預(yù)處理可通過NF-κB信號途徑降低 IL-6、IL-1β、TNFα、NO 和 MCP-1 水平,進(jìn)而改善哮喘的氣道炎癥反應(yīng),可以認(rèn)為紅景天對哮喘有治療作用。尹德鋒等[37]以哮喘氣道重塑模型研究發(fā)現(xiàn),紅景天能夠明顯促進(jìn)哮喘小鼠IFN-γ表達(dá)的同時抑制IL-4、TGF-β1的表達(dá),逆轉(zhuǎn)Th1/Th2比例的失衡,抑制氣道炎癥,具有劑量依賴性。

5.2 免疫性炎癥：Xu[38]發(fā)現(xiàn),紅景天苷可通過激活SIRT1抑制銀屑病相關(guān)氧化應(yīng)激中的MAPK、NF-κB、STAT3通路進(jìn)而改善皮膚炎癥。另外Su[39]等人研究脊髓損傷模型發(fā)現(xiàn),紅景天可通過減少NF-κB、ERK、p38的磷酸化,減少IL-1β、IL-6、TNF-α 等炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,改善肢體運動功能,減輕脊髓組織損傷。然而Liliya

V等[40]研究紅景天對慢性輕度應(yīng)激動物模型免疫反應(yīng)時發(fā)現(xiàn),不同劑量紅景天并不能降低LPS、CMS和LPS聯(lián)合模型中應(yīng)激引起的血清IL-6水平。這與前面學(xué)者的結(jié)論有所出入,可能與IL-6在不同炎癥環(huán)境中的作用有關(guān),因此仍需進(jìn)一步研究紅景天在不同疾病中的抗炎機(jī)制以及對IL-6的作用。

5.3 胃腸道炎癥：Liu等[41]研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷能通過下調(diào)NLRP3、caspase-1和凋亡相關(guān)斑點蛋白(ASC)的水平來抑制NLRP3炎癥反應(yīng)的激活。Fan[42]、Zhang[43]等在右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中發(fā)現(xiàn),紅景天苷能夠誘導(dǎo)人結(jié)直腸細(xì)胞的凋亡和自噬。

5.4 骨骼肌的運動損傷性炎癥：Abidov[44]等報告,補(bǔ)充紅景天在未經(jīng)訓(xùn)練的受試者短期強(qiáng)化運動期間減少了由運動引起的炎癥和肌肉損傷。但Andrew[45]等人對馬拉松運動員骨骼肌損傷和炎癥所做研究發(fā)現(xiàn),在跑馬拉松前30天補(bǔ)充紅景天并不能減輕強(qiáng)力運動后肌肉功能的下降、肌肉損傷及細(xì)胞因子的增加,且骨骼肌損傷和全身炎癥的程度與其他參加馬拉松比賽的參與者相似,炎性標(biāo)志物的變化幅度與以往報道相似[46]。

6 展望

紅景天的抗缺氧功能使其成為重要的傳統(tǒng)抗缺氧的中藏藥之一。目前雖然大量研究都反映了紅景天通過抗缺氧作用預(yù)防或治療低氧性肺動脈高壓,改善肺損傷及缺血性心肌病,抑制腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移,改善炎癥相關(guān)性疾病,但是紅景天及其主要活性成分的關(guān)鍵抗缺氧作用機(jī)制仍不十分清楚,這將是今后研究的重要方向。