早期乳腺癌保乳根治術(shù)切緣寬度相關(guān)問題探討

蔡乾榮 范揚(yáng)帆 陳欣 劉殿雷

乳腺癌是在女性中發(fā)病率及致死率居第一位的惡性腫瘤[1]。乳腺癌的治療經(jīng)過百余年的發(fā)展，臨床對疾病的認(rèn)識逐漸加深，手術(shù)方式經(jīng)歷了重大變革，綜合治療也更加多樣和規(guī)范，但外科治療仍然是最主要和最有效的治療方式。隨著人們生活水平的提高，越來越多的患者，不單單是年輕患者，逐漸開始重視乳腺惡性腫瘤術(shù)后的生活質(zhì)量。保乳根治術(shù)作為乳腺癌外科治療中非常重要的一部分，逐漸成為了患者的首選術(shù)式。保乳根治術(shù)+全乳放療在病死率、局部復(fù)發(fā)率、總生存期和無病生存期等方面與全乳切除術(shù)無差異[2-4]，這為保乳根治術(shù)的實(shí)施提供了理論依據(jù)，也為患者提供了信心。雖然乳腺癌的外科治療模式逐步向“小”靠近，而且乳腺和腋窩的解剖相對簡單，但是手術(shù)切緣離腫瘤太近或是切緣陽性會增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

目前國內(nèi)外指南對于乳腺癌保乳根治術(shù)的適應(yīng)證和禁忌證大體一致。適應(yīng)證：（1）具有保乳意愿的早期乳腺癌患者；（2）腫瘤大小≤3 cm，且腫瘤與乳房比例恰當(dāng)，術(shù)后可獲得較好的外形；（3）同象限的多個(gè)病灶，也可嘗試保留乳房；（4）新輔助化療后達(dá)到保留乳房標(biāo)準(zhǔn)的患者可慎重考慮。禁忌證：（1）妊娠期需接受放療的患者；（2）無法在一個(gè)區(qū)段內(nèi)完整切除的多中心病灶；（3）病灶廣泛或具有彌漫分布的可疑細(xì)小鈣化灶的患者；（4）嘗試行擴(kuò)大區(qū)段切除后，多次切緣陽性的患者；（5）炎性乳腺癌患者；（6）無保乳意愿的患者。

對于浸潤性癌來說，切緣陰性的定義為切緣不可見浸潤性癌及導(dǎo)管原位癌；對于導(dǎo)管原位癌來說，切緣陰性的定義為癌細(xì)胞距切緣＞2 mm。如果切緣陽性，其帶來的同側(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加了1倍，而這種復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不能被放療、內(nèi)分泌治療、化療和靶向治療等輔助治療或本身較好的乳腺癌類型所降低或抵消[5]。目前，國內(nèi)推薦保乳根治術(shù)的手術(shù)切除范圍是觸診腫塊邊界，旁開至少1 cm以達(dá)到陰性切緣[6]。切緣寬度定義為切緣距離腫瘤的距離，乳腺癌保乳根治術(shù)最佳的切緣寬度及是否需要更寬的切緣臨床至今仍有爭議。本文就早期乳腺癌保乳根治術(shù)切緣寬度及不同病理特征患者是否需要更寬切緣等問題作一述評。

1 全身治療降低乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組（national surgical adjuvant breast and bowel project，NSABP）進(jìn)行了較多大規(guī)模的乳腺癌相關(guān)臨床試驗(yàn)。NSABP B06試驗(yàn)比較了淋巴結(jié)陽性組和淋巴結(jié)陰性組，其中淋巴結(jié)陰性組不行化療，淋巴結(jié)陽性組行化療，隨訪12年，接受過化療的淋巴結(jié)陽性組患者乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)率為5%，未接受化療的淋巴結(jié)陰性組患者乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)率為12%，提示化療可降低同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3]。后續(xù)更多的全身治療相關(guān)研究亦說明全身治療可以降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。NSABP B14試驗(yàn)研究了他莫昔芬對乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)率的影響，入組的為雌激素受體（estrogen Receptor，ER）陽性、淋巴結(jié)陰性的患者，使用他莫昔芬組的乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)率為5.0%，而未使用他莫昔芬組的乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)率為11.6%（P＜0.05），提示他莫昔芬對于降低乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)率具有較明確的作用[7]。NSABP B13試驗(yàn)研究了化療對同側(cè)復(fù)發(fā)率的影響，入組的病例為淋巴結(jié)陰性的患者，化療組的同側(cè)復(fù)發(fā)率為5.4%，未行化療組為15.3%（P＜0.001），提示化療對于降低同側(cè)復(fù)發(fā)率的作用也是非常明確的[7]。在具體化療方案中，NSABP B19 試驗(yàn)中比較了 MF（Methotrexate and 5-fluorouracil，甲氨蝶呤和氟尿嘧啶）方案和CMF（Cyclophosphamide，Methotrexate and 5-fluorouracil，環(huán)磷酰胺、甲氨蝶玲和氟尿嘧啶）方案，入組的為ER陰性、淋巴結(jié)陰性的患者，其中MF組和CMF組的乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)率分別為8.2%和4.8%（P＜0.05）[8]。當(dāng)然，這兩種化療方案臨床現(xiàn)在基本很少應(yīng)用了。

隨著藥理學(xué)的發(fā)展，蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物開始慢慢應(yīng)用于臨床，而這兩類藥物也是目前用于乳腺癌治療最主要的藥物，在術(shù)后輔助化療和新輔助化療中均有廣泛的應(yīng)用。一項(xiàng)研究了基于蒽環(huán)類藥物的化療方案和包含紫杉類的化療方案的研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療后未達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response，pCR）的患者，有較高的乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而達(dá)到了pCR的患者不僅遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也明顯降低[9]。另外，將紫杉類藥物加入到基于蒽環(huán)類藥物的方案，可相對降低保乳根治術(shù)后患者乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)率[10]。曲妥珠單抗聯(lián)合化療的使用更是進(jìn)一步降低了保乳根治術(shù)后患者的同側(cè)復(fù)發(fā)率[11-12]。

此外，內(nèi)分泌治療也是乳腺癌全身治療中非常重要的一環(huán)。研究顯示，ER陽性的患者在接受了保乳根治術(shù)后，使用他莫昔芬組的患者10年同側(cè)復(fù)發(fā)率為8.7%，而不使用他莫昔芬組的10年同側(cè)復(fù)發(fā)率為18.6%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13]。芳香化酶抑制劑的應(yīng)用則進(jìn)一步降低了同側(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：在一項(xiàng)接受了保乳根治術(shù)的絕經(jīng)后乳腺癌患者的研究中，采用芳香化酶抑制劑替代他莫昔芬治療可以降低乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[14]。

2 不同切緣寬度的差異

早期的一些研究提示較大的切緣寬度輕微降低了局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但隨著越來越多的全身治療方式出現(xiàn)，這種優(yōu)勢逐漸消失。一篇薈萃分析納入了19項(xiàng)研究，共計(jì)13 081例患者，其中753例乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)，中位隨訪時(shí)間為8.7年，切緣寬度分別為1、2和5 mm，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這3個(gè)切緣寬度的同側(cè)復(fù)發(fā)率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，至少目前沒有更多的證據(jù)證明毫米級的寬度差異可以影響局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提示乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)率不會隨著切緣寬度增加而減小[5]。

對于乳腺癌保乳根治術(shù)，有一種說法是手術(shù)目的是為了達(dá)到陰性切緣，并不是把乳房中的所有病灶全部切除。這種說法對于外科醫(yī)生來說，似乎不太容易接受，其對早期乳腺癌患者實(shí)施手術(shù)的目的是“切除干凈”或“根治”。Holland 等[15]對 282 例單發(fā)病灶浸潤性癌（T1～2）的全乳切除標(biāo)本進(jìn)行研究，結(jié)果在許多癌旁的正常乳腺組織中發(fā)現(xiàn)了亞臨床的浸潤性癌或?qū)Ч軆?nèi)癌，少數(shù)甚至離病灶非常遠(yuǎn)。在130例≤2 cm的腫塊中，41%無亞臨床病灶，17%在切緣≤2 cm發(fā)現(xiàn)了亞臨床病灶，42%在切緣2 cm以外發(fā)現(xiàn)了亞臨床病灶；在264例≤4 cm的腫塊中這3個(gè)數(shù)據(jù)分別為38%、21%和41%，在全部282例病例中這3個(gè)數(shù)據(jù)分別為37%、20%和43%，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步分析≤2 cm的腫塊和≤4 cm的腫塊這兩組。根據(jù)保乳根治術(shù)的陰性切緣定義，其中在130例≤2 cm的腫塊中，切緣寬度＞2 cm，有42%陽性；切緣寬度＞3 cm，有17%陽性；切緣寬度＞4 cm，有10%陽性。在264例≤4 cm的腫塊中，切緣寬度＞2 cm，有41%陽性；切緣寬度＞3 cm，有18%陽性；切緣寬度＞4 cm，有11%陽性。這個(gè)結(jié)果似乎出乎意料，在腫塊周圍正常組織中發(fā)現(xiàn)陽性病灶的距離均為厘米級，且比例均不低?？紤]可能是因?yàn)椴≡畋旧硎菨撛诘亩嘀行牟≡?，但如此高的比例似乎不足以令人信服這個(gè)解釋。那么，或可能乳腺癌本身的生物學(xué)特性就是如此，而這恰恰解釋了在保乳根治術(shù)后進(jìn)行局部放療的目的就是為了殺滅這些亞臨床的病灶。“保乳根治術(shù)是為了達(dá)到陰性切緣，并不是為了把乳腺內(nèi)所有的病灶都切除”的這種說法似乎也與以上結(jié)果相吻合，且以上結(jié)果或許也能解釋為什么毫米級的切緣寬度對于局部復(fù)發(fā)率來說并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 不同病理特征患者切緣寬度的差異

大量大樣本的隨機(jī)對照臨床研究提示當(dāng)前臨床上使用的全身治療不僅可降低乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，也能降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在不使用全身治療的乳腺癌患者中，目前也沒有足夠的證據(jù)證明更大的切緣寬度能帶來更低的乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)率[5]。但是不同病理特征患者是否需要更寬的切緣這個(gè)問題也非常值得討論，如：不同的病理類型或分子分型、不同的年齡、不同的分期或腫瘤大小等。然而，由于當(dāng)前缺乏大樣本的隨機(jī)對照研究，這類問題目前沒有明確的結(jié)論。

3.1 不同病理類型乳腺癌切緣寬度的差異 導(dǎo)管原位癌是浸潤性導(dǎo)管癌的前驅(qū)性病變，占所有乳腺癌的15%～20%。對于導(dǎo)管原位癌，似乎需要更寬的陰性切緣，多部指南也推薦＞2 mm的陰性切緣。一項(xiàng)納入了20個(gè)研究，包括7 883例患者病例數(shù)據(jù)的薈萃分析提示，2 mm的陰性切緣相較于更小的陰性切緣，其乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低，而寬的陰性切緣并不降低同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)率[16]。因此，對于導(dǎo)管原位癌，臨床在局部切除時(shí)需要更廣的寬度。然而，導(dǎo)管原位癌常表現(xiàn)為不可觸及的腫塊或散在的彌漫性病灶，在不切除多余正常腺體的情況下達(dá)到陰性切緣難度較大，因此需要外科醫(yī)生精準(zhǔn)的手術(shù)操作。總體而言，針對導(dǎo)管原位癌，當(dāng)前的結(jié)果不推薦更小的陰性切緣寬度。

浸潤性小葉癌占所有乳腺浸潤性癌的5%～15%。幾個(gè)回顧性研究提示，保乳根治術(shù)后切緣陰性的浸潤性導(dǎo)管癌和浸潤性小葉癌的乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[17-19]。更寬的切緣寬度并不能降低同側(cè)復(fù)發(fā)率。一項(xiàng)納入了382例患者的回顧性研究比較了＞1 cm寬度的切緣和≤1 cm寬度的切緣的局部復(fù)發(fā)率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]。不過值得注意的是，大多數(shù)浸潤性小葉癌都是Luminal A型，內(nèi)分泌治療的效果大多比較理想，也許內(nèi)分泌治療本身已經(jīng)把局部復(fù)發(fā)率降低到一定程度了。所以，對于浸潤性小葉癌，無需額外增加切緣寬度，按照常規(guī)保乳切緣來施行外科手術(shù)即可。

對于小葉原位癌來說，幾個(gè)大型研究顯示切緣殘留小葉原位癌不會增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[21-22]，這和導(dǎo)管原位癌不同。一項(xiàng)回顧性研究顯示，在規(guī)范采用內(nèi)分泌治療后，對切緣陰性和切緣有小葉原位癌的患者來說，10年的同側(cè)復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[23]。因此，對于小葉原位癌，不必一定追求廣泛的切除范圍，可以更加注重保乳根治術(shù)后的外形重建，在完全切除病灶的前提下，盡量保存正常乳腺組織，以達(dá)到較好的乳房外形。

多形性小葉原位癌是一種組織學(xué)上更接近高級別導(dǎo)管原位癌的惡性腫瘤。目前對于多形性小葉原位癌的研究較少。Downs-Kelly等[24]的一項(xiàng)研究顯示，切緣有多形性小葉原位癌殘留會增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但該研究為回顧性研究，樣本量也較小，后續(xù)需更大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.2 不同分子分型乳腺癌切緣寬度的差異 針對乳腺癌不同的分子分型，目前沒有證據(jù)表明哪一個(gè)或哪一些分子分型需要更寬的切緣寬度。

關(guān)于不同分子分型乳腺癌的患者在接受保乳根治術(shù)后的同側(cè)復(fù)發(fā)率，不同研究有不同的結(jié)果。Arvold等[25]分析了1 434例接受了乳腺癌保乳根治術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌和HER-2陽性型乳腺癌患者的同側(cè)復(fù)發(fā)率較其他亞型高。但這項(xiàng)研究中的HER-2陽性型乳腺癌患者均未使用曲妥珠單抗，這可能導(dǎo)致了這些患者治療上的不充分而最終得到了一個(gè)較高的同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)率。Voduc等[26]分析了近3 000例患者，中位隨訪時(shí)間12年，他們發(fā)現(xiàn)HER-2過表達(dá)型和基底細(xì)胞樣型乳腺癌患者的乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)率較高。但有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)非基底細(xì)胞樣的三陰性乳腺癌患者的同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)率并沒有明顯增高。曲妥珠單抗等抗HER-2治療的藥物使HER-2過表達(dá)型的乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率降低了40%，這給乳腺癌亞型和局部復(fù)發(fā)率相關(guān)提供了理論依據(jù)[11]。但更多的研究顯示，不同分子分型的乳腺癌患者在接受了保乳根治術(shù)后，同側(cè)復(fù)發(fā)率無差異。Mazouni等[27]的研究分析了1 194例保乳根治術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)各種亞型之間的同側(cè)復(fù)發(fā)率并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是同時(shí)，他們也特別提到，由于對于HER-2陽性型和三陰性乳腺癌的患者，外科醫(yī)生在手術(shù)方式的建議上會更加傾向于全乳切除術(shù)（雖然目前并沒有證據(jù)表明侵襲能力較強(qiáng)的乳腺癌亞型患者保乳根治術(shù)后同側(cè)復(fù)發(fā)率更高，但是外科醫(yī)生在主觀感受上會覺得保乳根治術(shù)相對不安全一些），這可能導(dǎo)致了研究結(jié)果上的偏倚。Haffty等[28]和Freedman等[29]的研究都發(fā)現(xiàn)，接受了保乳根治術(shù)的三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者的同側(cè)復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Gangi等[30]收集了2000年至2012年間的1 851例患者的數(shù)據(jù)，同樣顯示三陰性乳腺癌患者的同側(cè)復(fù)發(fā)率和其他亞型無差異，此研究中的HER-2陽性型患者已廣泛使用曲妥珠單抗。Pilewskie等[31]的一項(xiàng)研究納入了535例接收了保乳根治術(shù)的三陰性乳腺癌患者，隨訪時(shí)間是60個(gè)月，他們發(fā)現(xiàn)切緣寬度≤2 mm組和＞2 mm組的同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為7.3%和5.1%，兩者并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。反而在接受全乳切除術(shù)的患者中，更具侵襲性的亞型的患者局部復(fù)發(fā)率更高。也有回顧性研究分析了全乳切除術(shù)和保乳根治術(shù)的三陰性乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)率，發(fā)現(xiàn)兩種手術(shù)方式的局部復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[11，32-34]。

雖然很多外科醫(yī)生直覺上認(rèn)為，對于更具侵襲性的乳腺癌亞型，更寬的切緣或許會降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但是從外科角度來說，更具侵襲性的乳腺癌亞型的病灶并不會更難被切除。因此，侵襲性更高的乳腺癌亞型，不需要更寬的切緣來降低同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這也與前文所述的眾多研究結(jié)果相符。

3.3 不同年齡乳腺癌患者切緣寬度的差異 對于不同年齡的患者實(shí)施保乳根治術(shù)是否需要不同的切緣寬度這一問題，目前尚無定論。當(dāng)前認(rèn)為年輕的患者乳腺癌的惡性程度相對更高，但對于年輕患者無需更寬的切緣。

目前臨床普遍認(rèn)為，年輕女性乳腺癌患者的腫瘤侵襲性更高、預(yù)后更差。既往薈萃研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)陰性亞組中，＜40歲乳腺癌患者的復(fù)發(fā)率為5.9%/年，40～49歲為2.7%/年，≥50歲組為1%～1.9%/年；淋巴結(jié)陽性亞組中，＜40 歲組 8.3%/年，40～49 歲為 6.5%/年，≥50 歲組為4.8%～6.5%/年[13]。年齡＜40歲女性的乳腺癌病死率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)亦增高[35-36]。

年輕女性的乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)率較高可能是因?yàn)槟贻p女性的不良生物學(xué)和病理特征的發(fā)生頻率更高。與老年女性相比，年輕女性的腫瘤多具有更高侵襲性，例如較高的組織學(xué)分級、淋巴管浸潤、激素受體陰性乳腺癌、與BRCA1和BRCA2突變相關(guān)的乳腺癌以及與不良基因表達(dá)譜相關(guān)的乳腺癌[37-38]。在一項(xiàng)研究中，與老年患者相比，年輕的Luminal B型，HER-2陽性型和三陰性乳腺癌患者的乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，但在Luminal A型這組中未見年齡的統(tǒng)計(jì)學(xué)影響[38]。

目前的薈萃分析中沒有證據(jù)表明，一旦達(dá)到陰性切緣，年輕患者可以在更廣的陰性切緣寬度上獲益。一項(xiàng)納入了18項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，當(dāng)陰性邊緣寬度定義為1、2或5 mm時(shí)，不同年齡的患者乳腺癌同側(cè)復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5]。這與另一研究結(jié)果相符，即接受了全乳切除術(shù)的年輕女性（理論上獲得了最大陰性切緣寬度），術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍較老年女性增高[36]。此外有數(shù)據(jù)表明，對于年輕女性患者，無論采用保乳根治術(shù)或乳腺切除術(shù)治療，其復(fù)發(fā)和病死風(fēng)險(xiǎn)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[39]。因此，目前觀點(diǎn)認(rèn)為，沒有證據(jù)支持年輕患者可以通過更寬的陰性切緣而獲益。

4 小結(jié)

隨著乳腺癌術(shù)后全身治療的廣泛應(yīng)用及患者對術(shù)后生活質(zhì)量的需求，目前臨床上對保乳根治術(shù)的適應(yīng)證有放寬的趨勢。許多有相對禁忌證的乳腺癌患者在評估后接受了保乳根治術(shù)，也獲得了令人滿意的效果。但作為乳腺外科醫(yī)生，對于乳腺癌患者是否可施行保乳根治術(shù)需完善評估，對于手術(shù)切除范圍需要精準(zhǔn)把控。目前研究認(rèn)為，導(dǎo)管原位癌需要至少2 mm的切緣寬度，小葉原位癌可以有陽性的切緣，其他類型乳腺癌切緣無癌細(xì)胞即可。對于不同的年齡、不同的分子分型、不同的腫塊大小、不同的分期來說，目前尚無明確證據(jù)表明更寬的切緣寬度能降低患者的同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)率。所以，對于外科醫(yī)生來說，保乳根治術(shù)精準(zhǔn)范圍的定義為達(dá)到陰性切緣的前提下，盡量保存正常乳腺組織，也就是“最小容積切除”。但是，這個(gè)最佳切除邊界始終需要外科醫(yī)生去探尋，切除邊界未達(dá)到陰性切緣帶來的也許是患者較高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而超過陰性切緣帶來的也許是不必要的乳房外形缺失。