非活動性肺結(jié)核人群的流行病學(xué)特征和預(yù)防干預(yù)

杜瑩 張彬 王大寬 張浩然 辛赫男 金奇 高磊

我國是結(jié)核病發(fā)病和感染的雙重高負(fù)擔(dān)國家，據(jù)2019年世界衛(wèi)生組織(WHO)[1]發(fā)布的《2019年全球結(jié)核病報告》顯示，我國2018年結(jié)核病新發(fā)患者約為86.6萬例，結(jié)核病引起的死亡約為3.7萬例。同時，Houben和Dodd[2]利用高斯過程回歸模型估算我國約有3.5億人感染結(jié)核分枝桿菌(MTB)。既往研究提示，MTB感染后的前2年是發(fā)病的高風(fēng)險期，可能有5%的新發(fā)感染者會發(fā)展為活動性結(jié)核病，之后感染人群的發(fā)病率雖然明顯降低，但仍然有5%～10%可能在一生中某個時刻因宿主免疫功能缺陷而發(fā)病。可見，MTB感染人群是一個龐大的潛在“患者庫”[3]。因此，在疫苗研發(fā)難以在短期內(nèi)實現(xiàn)突破的情況下，除了早期發(fā)現(xiàn)和規(guī)范性治療活動性結(jié)核病患者以外，開展?jié)摲越Y(jié)核感染(latent tuberculosis infection ，LTBI)高危人群檢測和預(yù)防性治療是直接降低結(jié)核病發(fā)病率和實現(xiàn)“終結(jié)結(jié)核病流行(End TB)”全球戰(zhàn)略目標(biāo)的重要手段。

2020年4月，中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳發(fā)布的《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》[4](簡稱“《規(guī)范》”)中，預(yù)防性治療的相關(guān)章節(jié)成為新增亮點(diǎn)內(nèi)容。《規(guī)范》提出，與病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者密切接觸的小于5周歲的兒童、HIV感染/AIDS人群、近期與活動性肺結(jié)核患者有密切接觸的學(xué)生，以及長期使用免疫抑制劑者等是預(yù)防性治療的重點(diǎn)人群。筆者認(rèn)為，本著“保護(hù)高危個體”的目標(biāo)，針對上述人群開展MTB感染預(yù)防性治療非常必要，但是對“降低社區(qū)發(fā)病率”的目標(biāo)可能很難起到顯著效果。以HIV感染/AIDS人群為例，我國每年新發(fā)活動性結(jié)核病患者中HIV感染者不足2%[1]，保護(hù)HIV感染者免受結(jié)核病危害的工作意義重大，但是不能期待在我國這樣的HIV低流行地區(qū)通過保護(hù)此類高危個體人群實現(xiàn)降低社區(qū)結(jié)核病發(fā)病率的目標(biāo)。因此，如何有效使用預(yù)防性治療手段需緊密結(jié)合當(dāng)?shù)氐慕Y(jié)核病防控目標(biāo)、疫情特點(diǎn)和可供資源情況，在結(jié)核病和MTB感染的高負(fù)擔(dān)地區(qū)，要將預(yù)防性治療上升為降低社區(qū)發(fā)病率的公共衛(wèi)生策略，需要在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的基礎(chǔ)上探索如何適當(dāng)拓寬干預(yù)目標(biāo)人群[5-6]。近些年來，非活動性肺結(jié)核人群作為潛在的LTBI干預(yù)目標(biāo)人群的流行病學(xué)證據(jù)越來越充分，尤其值得結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家關(guān)注。目前，我國人群中非活動性肺結(jié)核的流行情況及其相關(guān)影像學(xué)特征還有待闡明，在該人群中開展MTB感染檢測及預(yù)防性治療的可行性和有效性是值得探索的重點(diǎn)方向。

非活動性肺結(jié)核的影像學(xué)表現(xiàn)及流行特征

根據(jù)《WS 196—2017結(jié)核病分類》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)核病分為LTBI、活動性結(jié)核病、非活動性結(jié)核病三類，其中，非活動性肺結(jié)核患者無活動性結(jié)核病相關(guān)臨床癥狀體征，細(xì)菌學(xué)檢查陰性，影像學(xué)符合以下一項或多項病變表現(xiàn)，并排除其他原因所致的肺部影像學(xué)改變(結(jié)果保持穩(wěn)定6個月)：(1)鈣化病灶(孤立性或多發(fā)性)；(2)纖維化病灶、索條狀病灶(邊緣清晰)；(3)硬結(jié)性病灶；(4)凈化空洞；(5)胸膜增厚、粘連或伴鈣化[7-8]。

一直以來，針對非活動性肺結(jié)核流行特征的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查較少，而且不同研究之間存在廣泛的異質(zhì)性。1971年一項對加拿大不列顛哥倫比亞省的胸部影像學(xué)表現(xiàn)異常者肺結(jié)核發(fā)病率的隊列研究顯示，全省總?cè)丝诘?.5%有既往結(jié)核病或胸部影像學(xué)表現(xiàn)為非活動性結(jié)核病灶[9]。一項對1980年到達(dá)美國的9328名東南亞移民結(jié)核病篩查的隊列研究中，有185例(2.0%)移民的胸部影像學(xué)表現(xiàn)異常[10]。2015年韓國對2008—2012年間的12 631名40歲以上城市人群的資料分析顯示，8.3%(1408例)的參與者胸部X線攝影(簡稱“胸片”)可見非活動性結(jié)核病灶，6.0%(757例)自述有結(jié)核病史[11]。2019年韓國對2008—2013年國家數(shù)據(jù)庫開展的回顧性隊列研究顯示，在20 252名參與者中，13.0%(2640例)的參與者影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有非活動性肺結(jié)核病灶或有既往結(jié)核病治療史[12]。2019年一項對26項研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，15%(95%CI：12%～18%)的LTBI者存在纖維化病灶和鈣化病灶等影像學(xué)異常表現(xiàn)，而且在結(jié)核病高流行地區(qū)LTBI人群中非活動性肺結(jié)核病灶的發(fā)現(xiàn)率明顯高于結(jié)核病低流行地區(qū)[13]。如上所述，盡管不同研究所調(diào)查的人群存在差異，但非活動性肺結(jié)核的流行情況仍然表現(xiàn)出與當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病疫情的相關(guān)性，活動性肺結(jié)核高流行地區(qū)同樣存在較高的非活動性肺結(jié)核負(fù)擔(dān)。

非活動性肺結(jié)核人群的MTB感染風(fēng)險

既往觀察性研究提示，非活動性肺結(jié)核人群的MTB感染率明顯高于影像學(xué)檢查正常者。Jeong等[14]在2010年開展的一項研究顯示，胸部影像學(xué)檢查顯示有非活動性肺結(jié)核病灶者的結(jié)核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test， TST)陽性率高于影像學(xué)檢查正常者(分別為54.6% 與 38.9%，P<0.05)，同時，存在非活動性病灶者的QFT-GIT(QuantiFERON?-TB Gold In-Tube)檢測陽性率也高于影像學(xué)檢查正常者(分別為77.7% 與61.9%，P<0.05)。Uzorka等[13]對16項研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺部纖維化病灶、鈣化病灶、非鈣化結(jié)節(jié)狀胸膜增厚等影像學(xué)異常表現(xiàn)與TST硬結(jié)平均直徑≥5 mm[OR(95%CI)=2.45(1.00～5.99)]或硬結(jié)平均直徑≥10 mm[OR(95%CI)=2.06(1.38～3.09)]明顯相關(guān)。

非活動性肺結(jié)核人群MTB感染率高可能有兩個原因：既往患者體內(nèi)的MTB沒有完全清除或者既往患者存在較高的再暴露和再感染風(fēng)險。人體暴露于MTB后可能出現(xiàn)不同結(jié)局[6]：(1)細(xì)菌被宿主免疫系統(tǒng)清除；(2)形成感染并出現(xiàn)臨床癥狀，即原發(fā)性結(jié)核??；(3)形成細(xì)菌持續(xù)感染和機(jī)體遏制感染的動態(tài)平衡，宿主對體內(nèi)的MTB能夠產(chǎn)生持續(xù)的免疫應(yīng)答，但是沒有活動性肺結(jié)核的臨床癥狀；(4)當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)免疫力低下時，細(xì)菌復(fù)制和宿主免疫保護(hù)之間的動態(tài)平衡遭到破壞，MTB開始大量復(fù)制(內(nèi)源性復(fù)燃)導(dǎo)致繼發(fā)性結(jié)核病。MTB穿過宿主天然免疫第一道防線后，通過感染肺泡上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞遷移到肺實質(zhì)，隨后，樹突狀細(xì)胞或單核細(xì)胞將MTB轉(zhuǎn)運(yùn)至肺淋巴結(jié)以引發(fā)細(xì)胞免疫反應(yīng)，導(dǎo)致包括T細(xì)胞和B細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞募集到肺實質(zhì)中，形成結(jié)核性肉芽腫。巨噬細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)吞噬和肉芽組織的細(xì)胞外包裹可通過限制MTB的復(fù)制而實現(xiàn)病原體和宿主之間的動態(tài)平衡。從宿主的角度來看，結(jié)核性肉芽腫是MTB的“監(jiān)獄”，有可能“保護(hù)”身體其他部位不被感染；然而，從細(xì)菌的角度來看，結(jié)核性肉芽腫是MTB的“溫床”，MTB可以在結(jié)核性肉芽腫內(nèi)持續(xù)復(fù)制并不斷增長。大多數(shù)感染者肉芽腫病灶可能消退，約1/3的感染者可能形成鈣化結(jié)節(jié)和纖維化瘢痕，影像學(xué)檢查可見鈣化或纖維化病灶持續(xù)存在[15-18]。因此，非活動性肺結(jié)核患者的MTB感染率明顯高于影像學(xué)檢查正常者與結(jié)核性肉芽腫內(nèi)的MTB可持續(xù)生存有關(guān)。然而，不能排除非活動性肺結(jié)核患者可能因為再暴露導(dǎo)致再感染的風(fēng)險高于影像學(xué)檢查正常者，尤其是沒有過暴露史的健康人群。但是由于受感染檢測、暴露風(fēng)險監(jiān)測和評估等技術(shù)手段所限，目前缺乏再暴露導(dǎo)致再感染的直接證據(jù)。

非活動性肺結(jié)核人群的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險

相對于影像學(xué)檢查正常者，非活動性肺結(jié)核人群發(fā)生活動性結(jié)核病的風(fēng)險更高。既往研究顯示，胸部影像學(xué)檢查提示有既往肺結(jié)核的非活動性病灶尤其是纖維化病灶者，其再次發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險是影像學(xué)檢查正常者的6～19倍[9-10]；美國胸科協(xié)會和疾病預(yù)防控制中心[19]指出，“鈣化結(jié)節(jié)和纖維化病灶”均增加了結(jié)核病復(fù)發(fā)的風(fēng)險，有既往病史并留下纖維化病灶者再發(fā)生活動性結(jié)核病的風(fēng)險是影像學(xué)表現(xiàn)正常人群的2.0～13.6倍。2014年Walter等[20]對美國加利福尼亞州居住的菲律賓移民開展的一項研究顯示，在移民入境美國后2～9年的結(jié)核病新發(fā)患者中，24%為復(fù)發(fā)患者，其中影像學(xué)檢查異常者的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險是正常者的3.8倍(95%CI：2.6～4.8)。Nolan和Elarth[10]在1980年對到達(dá)美國的9328名東南亞移民結(jié)核病篩查隊列研究中發(fā)現(xiàn)，胸部影像學(xué)檢查異常者的5年累積發(fā)病率是正常者的6.3倍。Shimouchi和Ozasa[21]在1982年至1993年對京都府船井郡人群進(jìn)行大規(guī)模的胸片篩查中發(fā)現(xiàn)，40歲及以上男性存在中度或廣泛纖維化病變者的活動性肺結(jié)核發(fā)病率是影像學(xué)檢查正常男性的16倍；而同一年齡段的女性這一發(fā)生率則達(dá)到了24倍。

我國的研究也得到了與上述文獻(xiàn)報道一致性的結(jié)果。Zhang等[22]2013年在中國10個省(市、自治區(qū))的10個縣對65歲以上老年人開展的多階段整群抽樣橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有既往肺結(jié)核病史者結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險是沒有既往史者的9.23倍(95%CI：6.16～13.83)。筆者團(tuán)隊于2013年對中國農(nóng)村4個研究現(xiàn)場5歲以上的LTBI者(QFT-GIT檢測陽性或TST硬結(jié)平均直徑>10 mm)開展的一項長達(dá)5年的隊列研究發(fā)現(xiàn)，有非活動性肺結(jié)核病灶者無論是否接受過規(guī)范治療均有更高的發(fā)病風(fēng)險，分別是無既往結(jié)核病病史者的4.94倍(95%CI：2.67～9.13)和5.78倍(95%CI：3.67～9.11)；同時，基線階段自報有既往病史的MTB感染者(7.67%，567/7388)在5年隨訪后，該人群對LTBI發(fā)病的貢獻(xiàn)高達(dá)45.29%(53/117)[23]。2015年筆者團(tuán)隊針對50～70歲LTBI高危人群開展的一項隨機(jī)對照干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，非活動性肺結(jié)核病灶人群的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險是影像學(xué)檢查正常者的6.77倍(95%CI：2.29～19.97)[24]。

MTB感染導(dǎo)致MTB在肺泡內(nèi)沉積并產(chǎn)生非特異性炎性浸潤，影像學(xué)表現(xiàn)為小葉下或胸膜下的鈣化或纖維化病灶。細(xì)胞內(nèi)大量的MTB持續(xù)存在于這些病變的部位中，可能通過持續(xù)復(fù)制增長造成結(jié)核病重新激活，發(fā)展為活動結(jié)核病。不同的影像學(xué)表現(xiàn)特征代表了宿主對感染的不同反應(yīng)，有研究報道，有鈣化病灶者的結(jié)核病復(fù)發(fā)風(fēng)險較低，僅當(dāng)鈣化病灶>1.5 cm2時發(fā)病風(fēng)險增加[25]；但是，有纖維化病灶者的結(jié)核病復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯升高[26]。原因可能是鈣化結(jié)節(jié)狀病灶中潛伏的MTB菌量相對較少，處于穩(wěn)定的細(xì)菌感染與機(jī)體免疫保護(hù)的動態(tài)平衡中，從而影像學(xué)表現(xiàn)為鈣化結(jié)節(jié)狀病灶(<1.5 cm2)者更接近正常的胸部影像學(xué)表現(xiàn)；而未鈣化的結(jié)節(jié)狀和纖維化瘢痕病灶(>2 cm2)代表了與鈣化病灶不同的免疫反應(yīng)類型，其影像學(xué)表現(xiàn)相對更接近于活動性結(jié)核病，內(nèi)源性復(fù)燃的風(fēng)險較高。

盡管胸部影像學(xué)提示有非活動性肺結(jié)核病灶的人群再次發(fā)生肺結(jié)核的風(fēng)險明顯上升，然而，鈣化結(jié)節(jié)狀、纖維化病灶及胸膜增厚等并不是特異的非活動性結(jié)核病的影像學(xué)表現(xiàn)。結(jié)節(jié)病、其他肉芽腫疾病、其他類型肺部感染、惡性腫瘤和職業(yè)性肺部疾病等也可表現(xiàn)出相似的影像學(xué)表現(xiàn)。因此，在評價胸部影像學(xué)表現(xiàn)時，需要結(jié)合患者病史和臨床特征等進(jìn)行綜合判斷[27]。

非活動性肺結(jié)核人群作為LTBI干預(yù)目標(biāo)人群的證據(jù)和意義

年齡越大，非活動性肺結(jié)核的患病率也越高，且影像學(xué)上的異常病灶類型和數(shù)量也越多[13]。Shimouchi和Ozasa[19]研究顯示，中度或廣泛性纖維化病變的患病率在40歲以后開始上升，70歲以后變得更高，而80歲以后達(dá)到8.1%。筆者團(tuán)隊的研究提示，針對僅占農(nóng)村全人口3%的有非活動性肺結(jié)核的中老年人群開展LTBI預(yù)防性治療，可能實現(xiàn)農(nóng)村社區(qū)總發(fā)病率整體下降30%[28]。國外既往針對纖維化病灶人群開展預(yù)防性治療的研究結(jié)果顯示，非活動性肺結(jié)核復(fù)發(fā)人群占活動性結(jié)核病總負(fù)擔(dān)的1/3，對這部分人群開展預(yù)防性治療可降低其60%的發(fā)病風(fēng)險[29]。

2020年，WHO[30]發(fā)布的《結(jié)核病綜合指南：預(yù)防性治療》中引用筆者團(tuán)隊發(fā)表的學(xué)術(shù)論文并明確提出：有既往結(jié)核病病史或者非活動性肺結(jié)核者因有更高的發(fā)病風(fēng)險，也應(yīng)該成為暴露后干預(yù)的目標(biāo)人群。美國和加拿大等國家的MTB感染管理指南也將提示有既往肺結(jié)核病史的肺部纖維化病灶人群作為MTB感染檢測和預(yù)防性治療的目標(biāo)人群。在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家和地區(qū)，針對這一特殊高危人群除了開展結(jié)核病的主動發(fā)現(xiàn)以外，應(yīng)針對LTBI者開展預(yù)防性治療，這將可能對降低社區(qū)發(fā)病率做出重要貢獻(xiàn)。

我國對非活動性肺結(jié)核人群開展預(yù)防性治療面臨的挑戰(zhàn)

1.闡明我國非活動性肺結(jié)核負(fù)擔(dān)：筆者團(tuán)隊對我國結(jié)核病中等流行區(qū)的近5萬名農(nóng)村中老年人群開展的胸片篩查結(jié)果顯示，有肺結(jié)核治療史的人群中有22%存在纖維化病灶，在沒有肺結(jié)核治療史的人群(含可能感染后自愈者)中有2%存在纖維化病灶(未發(fā)表資料)。該結(jié)果提示，由于非活動性病灶的形成和持續(xù)存在，活動性肺結(jié)核的臨床治愈并不意味著細(xì)菌的清除。另外，也提示我國健康人群中存在一定比例感染過MTB并且可能在自愈后留下非活動性病灶者，他們是結(jié)核病發(fā)病的高風(fēng)險人群。這是我國目前針對非活動性肺結(jié)核病灶開展的規(guī)模最大的流行病學(xué)調(diào)查。但是由于我國幅員遼闊，不同地區(qū)的結(jié)核病疫情差異明顯，因此，該研究的結(jié)果并不具備全國代表性。闡明我國非活動性肺結(jié)核負(fù)擔(dān)，結(jié)合治療史細(xì)化該高危人群的發(fā)病風(fēng)險還需要系統(tǒng)科學(xué)的研究設(shè)計和進(jìn)行大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查工作。

2.影像學(xué)診斷能力提升和新技術(shù)普及：非活動性肺結(jié)核人群沒有活動性肺結(jié)核相關(guān)的臨床癥狀和體征，僅表現(xiàn)為影像學(xué)異常。因此，只能通過影像學(xué)檢查進(jìn)行主動發(fā)現(xiàn)。同時，對于非活動性肺結(jié)核的定義尚未統(tǒng)一，其影像學(xué)診斷缺乏準(zhǔn)確性和一致性，臨床診斷質(zhì)量的提升亟需標(biāo)準(zhǔn)化的技術(shù)支撐。隨著影像學(xué)檢查技術(shù)與人工智能的迅猛發(fā)展，臨床醫(yī)師對于非活動性肺結(jié)核的影像學(xué)分析能力也將不斷提高。但是，基層結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)缺乏影像學(xué)專業(yè)人才，可結(jié)合人工智能輔助閱片系統(tǒng)優(yōu)化篩查路徑來提高診斷效率和影像學(xué)分析能力，從而提高基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)對結(jié)核病陳舊病灶人群的診斷能力。

3.適宜的干預(yù)技術(shù)和干預(yù)方案：中老年人群非活動性肺結(jié)核的患病率高于普通人群，MTB的感染率亦高于青壯年和兒童；同時，中老年人群中普遍存在多種藥品同時用藥的情況，對于其中的非活動性肺結(jié)核人群開展LTBI預(yù)防性干預(yù)時，需在現(xiàn)有干預(yù)方案及其保護(hù)效果的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提升安全性的保障，結(jié)合患者情況制定個性化的精準(zhǔn)干預(yù)方案。雖然既往研究顯示，對非活動性肺結(jié)核人群進(jìn)行預(yù)防性治療帶來的受益大于風(fēng)險[29]，但是在實施過程中仍然要高度重視不良事件的主動監(jiān)測和處理，實現(xiàn)干預(yù)方案的不斷優(yōu)化。另外，超短程化療方案[24]或者免疫干預(yù)制劑[31]因其在安全性、可行性和管理成本方面的優(yōu)勢，也將成為干預(yù)技術(shù)研究的重點(diǎn)方向。

綜上所述，我國作為結(jié)核病和MTB感染雙重高負(fù)擔(dān)國家，面對以上挑戰(zhàn)，需著力開展科研攻關(guān)，探討非活動性肺結(jié)核高危人群作為LTBI干預(yù)目標(biāo)人群的可行性。筆者建議，應(yīng)針對既往肺結(jié)核患者或其他重點(diǎn)人群中的非活動性肺結(jié)核患者開展MTB感染的檢測，并對感染陽性者進(jìn)行活動性結(jié)核病的排除，在結(jié)合治療史進(jìn)行發(fā)病風(fēng)險和臨床受益綜合分析的基礎(chǔ)上，建議對非活動性肺結(jié)核高危人群進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)。此項工作對于制定和完善適宜高負(fù)擔(dān)國家的、以降低社區(qū)發(fā)病率為目標(biāo)的LTBI干預(yù)策略將產(chǎn)生重要意義。