淚腺相關(guān)疾病對淚液分泌與眼表的影響

韋崢崢，朱豫

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院/河南省眼科醫(yī)院 眼科，河南 鄭州 450052)

淚腺疾病是常見的眼眶疾病，其類型多樣，主要分為兩大類，包括腫瘤性疾病和非腫瘤性疾病。淚腺腫瘤常見包括淚腺多形性腺瘤，淚腺腺樣囊性癌等。淚腺非腫瘤性疾病包括淚腺的炎性病變，還有其他的淚腺相關(guān)疾病，包括特發(fā)性淚腺萎縮、淚腺的良性上皮病變、淚腺淋巴瘤等。眼表的構(gòu)成部分分為：角膜、結(jié)膜、副淚腺和瞼板腺、主淚腺以及神經(jīng)。這些組成部分需相互協(xié)調(diào)對人體的淚液分泌和淚膜形成共同發(fā)揮調(diào)控作用，對人體眼表健康的維護以及淚膜功能的保護都有積極作用[1]。本研究回顧了淚腺的功能、已知淚腺相關(guān)疾病以及干眼療法。

1 淚腺的功能

淚腺可保護眼表面免受入侵病原體的影響，其中局部的IgA分泌漿細胞群位于淚腺本身內(nèi)。雖然淚液含有其他免疫球蛋白，但分泌型IgA是主要的抗體，并且是唯一一種在感染期間其濃度顯著增加的免疫球蛋白。這表明其在宿主防御眼表中起關(guān)鍵作用。淚腺分泌的溶菌酶、過氧化物酶、淚液特異性前白蛋白和乳鐵蛋白等對入侵病原體有一定的細胞毒性作用，可降低眼表的易感性。淚腺也是可溶性黏蛋白產(chǎn)生的另一個來源，其作用是清除碎屑并維持眼球表面水性液體。這種糖蛋白還可作為入侵病原體的誘餌受體，起到傳染性的威懾作用[2]。因此，這些細胞毒性劑、黏蛋白和IgA將易感、溫暖、潮濕、營養(yǎng)豐富的上皮表面轉(zhuǎn)化為與其他定植的黏膜表面不同的環(huán)境。

淚腺的腺泡細胞產(chǎn)生的水溶液，通過滲透將液體從間質(zhì)輸送到腺體內(nèi)腔并釋放到眼表面。水性成分有助于保持眼表濕潤，是保持空氣-水-角膜界面中光折射的重要組成部分，并可稀釋淚液中的蛋白質(zhì)以保持他們?nèi)芙狻ｋS著來自瞼板腺的脂質(zhì)運載蛋白和脂質(zhì)的加入，淚液成為一種高黏度、低表面張力的溶液，對淚膜的穩(wěn)定性和眼表的健康至關(guān)重要[3]。

淚腺可產(chǎn)生維持宿主組織生長所必需的幾種其他蛋白質(zhì)和產(chǎn)物，這些蛋白中的一些是生長因子，包括表皮、成纖維細胞、肝細胞、角質(zhì)形成細胞和轉(zhuǎn)化生長因子-β。雖然角膜再生中各自的確定作用尚不清楚，但這些因素在角膜表面破壞后促進上皮細胞的增殖和遷移，并維持組織透明性所必需的無血管角膜。如果這些因素下降或被其他因素取代，那么角膜的新血管形成就會發(fā)生[2]。

總之，淚腺在眼表面分泌一種復雜的水環(huán)境，富含抗體、細胞毒性因子和生長因子，保護角膜免受干燥、感染和血管形成的影響，同時促進傷口愈合和透明。

2 淚腺腫瘤性疾病對眼表的影響

淚腺腫瘤占眼眶占位性病變的8%～10%，是良性多形性腺瘤最常見的一種，發(fā)生在淚腺上皮的一種疾病。腺樣囊性癌是一種最常見的惡性淚腺腫瘤，占1/5左右。其他一些不常見的惡性腫瘤，比如管狀細胞癌等[3]。淚腺腫瘤多需手術(shù)切除和病檢定性。一般認為淚腺主要和反射性淚液分泌有關(guān)，手術(shù)切除眶部淚腺，不會引起干眼癥及眼表損害。

很多淚腺腫瘤摘除術(shù)后的患者眼有干燥感、異物感或燒灼感，檢查發(fā)現(xiàn)淚膜破裂時間縮短，角膜上皮熒光素染色陽性，使用人工淚液藥物有一定改善。此現(xiàn)象提示淚腺腫瘤摘除術(shù)可能影響淚液的質(zhì)和量以及淚膜的形成和穩(wěn)定[4]?？赡艿脑蛉缦拢?1)主淚腺摘除，淚液分泌量明顯減少；(2)淚液中的重要成分缺失，如免疫球蛋白、溶菌酶、乳鐵蛋白等；(3)術(shù)后局部炎癥反應導致眼表和淚液膜中炎癥因子增加；(4)術(shù)后放療可進一步損害副淚腺、杯狀細胞和瞼板腺的分泌；(5)術(shù)后使用的滴眼液中防腐劑可對眼表上皮細胞產(chǎn)生損害，造成角膜上皮點狀剝脫及淚膜破裂時間縮短。

3 淚腺炎性疾病對眼表的影響

急性淚腺炎以侵犯瞼部較眶部淚腺者為多，也有兩者同時受累，多數(shù)為單側(cè)發(fā)病。原發(fā)性者感染由腺開口處上行感染，繼發(fā)性者來自于周圍鄰近組織炎癥的蔓延或各種急性傳染病。瞼部淚腺炎有淚腺部疼痛，上瞼外側(cè)水腫同時有炎癥上瞼下垂，病初起流淚，近淚腺部球結(jié)膜水腫充血?？舨繙I腺炎除以上癥狀外，還可見眼球向內(nèi)下方突出，向外上轉(zhuǎn)動受限、復視，癥狀類似眶蜂窩織炎，化膿后排膿從皮膚面穿破，可形成淚腺瘺[5]。急性淚腺炎多有原發(fā)的病因，起病較急，流淚、球結(jié)膜充血水腫這些表現(xiàn)多是由于局部感染刺激造成，及時用藥治療原發(fā)病會使眼部癥狀明顯減輕。

慢性淚腺炎可由急性淚腺炎轉(zhuǎn)來，但原發(fā)者多見或有全身疾病如結(jié)核等。臨床上見到的淚腺炎癥部分患者是病因不明的。IgG4相關(guān)性淚腺慢性炎癥是目前淚腺炎癥研究較多且病因較清楚的一種淚腺炎類型，特點是病史較長且易反復發(fā)作。雙側(cè)淚腺區(qū)腫大，可見上瞼外上方腫脹，一般無疼痛，但可有觸痛，僅在上瞼外側(cè)眶緣摸到一團塊，呈分葉狀，可移動，伴有上瞼下垂。其病程進展緩慢，多為雙側(cè)發(fā)病。

慢性淚腺炎癥的患者較短時間并不會有較強烈的主觀眼部不適感，病史長的慢性淚腺炎癥的患者多有淚液分泌的減少?？紤]這可能是淚腺腺體受炎癥因子的影響，使淚腺組織發(fā)生改變進一步導致了淚液功能受損，從而引起了淚液分泌的不足，導致了水液缺乏型干眼。淚腺炎癥病史較長者，客觀檢查會有淚膜破裂時間的縮短。

4 淚腺其他相關(guān)疾病對眼表的影響

4.1 Mikulicz病Mikulicz病是一種原因不明的以雙側(cè)淚腺、涎腺、腮腺及頜下腺腫大為特征的慢性自身免疫性疾病，特點為原因不明的雙側(cè)淚腺唾液腺慢性炎癥所致淚腺、腮腺、頜下腺腫大。淚腺腫大一般為緩慢發(fā)生，有時也有突然急性發(fā)生，開始可以是單側(cè)，以后雙側(cè)可出現(xiàn)對稱性腫大或伴有局部疼痛或全身不適。腫大的腺體軟有彈性，可以移動，以后數(shù)月、數(shù)周或數(shù)年后雙側(cè)腮腺、頜下腺腫大，唾液分泌減少或缺如，使口腔、鼻咽部出現(xiàn)干燥癥狀，多在30 a后出現(xiàn)。由于本病較少見，易復發(fā)，具有良性過程，但具有腫瘤的特征，臨床易誤診，觸及頜下腺及腮腺腫大形成包塊，大多盲目手術(shù)摘除涎腺的治療，以致造成永久性腺體分泌功能的喪失。

病變主要損害淚腺、副淚腺和唾液腺的腺泡，可以使之萎縮或消失，淚液分泌明顯減少，導致結(jié)膜角膜干燥。Mikulicz病表現(xiàn)為一些罕見的自身免疫反應。IgG4成分分析用來區(qū)分Mikulicz病與Sjogren病，血清中IgG4升高及表達IgG4漿細胞在淚腺、唾液腺體的顯著浸潤，而無此特點[6]。

4.2 特發(fā)性淚腺萎縮特發(fā)性淚腺萎縮即Sj?gren綜合征，表現(xiàn)為淚液分泌減少，伴有口腔、鼻、咽喉干燥，故又稱干燥綜合征。特發(fā)性淚腺萎縮發(fā)病原因不明，目前認為是自身免疫性疾病，多發(fā)于40～60歲女性絕經(jīng)期后。其臨床表現(xiàn)患者有畏光、異物感、眼干燥，分泌物為黏稠膠樣，用鑷子可拉出細條。干燥綜合征的免疫性炎癥可直接侵犯淚腺，導致大量淋巴細胞浸潤于腺體細胞，淚液的質(zhì)和量出現(xiàn)異常從而引起干眼[7]。其特點是淚腺及唾液腺大量淋巴細胞(以B細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞為主)浸潤[8]。浸潤的淋巴細胞和炎癥細胞可分泌IL-1抑制淚液分泌，或者分泌腫瘤壞死因子α、干擾素γ、白細胞介素12及白細胞介素18促進淚腺細胞的凋亡[9]，從而導致淚腺功能障礙，引起眼干、口干等。Ohashi等[10]測定干燥綜合征干眼、非干燥綜合征干眼、Stevens-Johnson綜合征3種不同類型的干眼患者淚液中的乳鐵蛋白、表皮生長因子和水通道蛋白5的表達，結(jié)果顯示，3種類型的干眼患者乳鐵蛋白及表皮生長因子的水平均顯著下降。但水通道蛋白的濃度僅在干燥綜合征患者淚液中上升。目前有很多研究兔干眼模型中觀察到兔模型淚腺出現(xiàn)多灶性壞死，淋巴細胞浸潤、MMP-9及炎癥因子IL-1、IL-8濃度增加等炎癥跡象，且淚膜破裂時間顯著下降，出現(xiàn)角膜上皮功能受損。

5 淚腺相關(guān)疾病患者的眼表與淚液膜功能檢查及臨床意義

患者臨床表現(xiàn)主要有眼干、眼磨、燒灼感、癢感、畏光、眼紅、視物模糊及視力波動等[11-12]，因此，臨床上應重視眼部癥狀的詢問?？陀^檢查包括淚膜破裂時間、淚液清除率試驗及分泌試驗、眼表染色、印跡細胞學檢查、瞼板腺照相儀和裂隙燈顯微鏡檢查[13]。較常用且方便觀察的有淚膜破裂時間、眼表染色、淚液分泌實驗、裂隙燈檢查。裂隙燈檢查主要包含以下幾個方面：(1)淚河線高度；(2)角膜是否存在改變；(3)角膜表面及下穹隆部脂屑；(4)瞼球粘連；(5)結(jié)膜異常眼瞼異常。這些方法簡單易行在臨床上可以大力推廣。

淚腺相關(guān)疾病患者眼表不適主觀癥狀較單純干眼癥患者主觀癥狀輕，甚至一部分患者無明顯不適，需要臨床醫(yī)生主動進行客觀檢查，以盡早發(fā)現(xiàn)眼表損害。及時給予患者相關(guān)治療，可改善患者的生活治療，提高治療效果。

6 淚腺相關(guān)疾病引起眼表損害的治療

人工淚液是目前最為廣泛的方法之一，主要用于治療眼干。第2版國際干眼指南將水樣人工淚液劃分為如下幾種類型：保護性藥劑、抗氧化性、防腐性藥劑、非活性藥劑。眼干的患者可以根據(jù)時間不同使用不同性質(zhì)的滴眼液，白天和晚上分別使用低黏度和高黏度的滴眼液。新的指南改變了從前的傳統(tǒng)觀念，表明水液層中含有諸多的調(diào)節(jié)保護性物質(zhì)。各種類型藥品治療眼干癥，我們需要繼續(xù)研究[14]。潤滑劑(眼用膏劑)主要應用于重度干眼患者，此類藥物在眼表保持時間較長，可使視力模糊，所以應在夜間應用，以減少對視力的影響。局部抗炎/免疫抑制劑臨床常用的主要有糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、雄激素自體血清、擬副交感藥物等，其各有不同的藥理作用和適應證。通常情況下，需根據(jù)患者的具體情況，選擇單用或聯(lián)合治療[15]。

新型的生物制劑的研發(fā)，例如潤滑素是一種黏蛋白樣糖蛋白，具有一定的潤滑作用，可以同透明質(zhì)酸連接來對抗身體炎癥。根據(jù)相關(guān)臨床實驗表明，使用潤滑素可以用來改善患者的淚膜破裂時間、角膜上皮脫落和結(jié)膜充血等情況。在動物實驗中，干眼的角膜神經(jīng)敏感度、角膜和結(jié)膜熒光素染色結(jié)果可以通過神經(jīng)生長因子及其小分子模擬肽進行改善。腫瘤壞死因子僅刺激基因和蛋白6與環(huán)孢素和潑尼松龍滴眼液的作用類似，均可改善淚液的分泌量和杯狀細胞密度，能夠避免刺激眼球表面，對眼球起到保護性作用。IL-17拮抗劑的主要作用是潤滑作用，可減少造成眼干癥狀的物質(zhì)的分泌。綜上所述，生物制劑對于治療眼干具有很好的效果，應該投入更多的人力和物力用于研究。目前，我國在生物制劑研究方面已經(jīng)取得了很好的成績，可是我國在臨床方面的研究還有所欠缺[13]。

7 展望

長期淚腺相關(guān)疾病可能會造成一定的眼表損害，并出現(xiàn)陽性體征，但患者并不一定就出現(xiàn)明顯的不適感，有些患者有嚴重的角結(jié)膜炎或影響視力的角膜并發(fā)癥而無不適主訴。這提醒在臨床工作中，原來只著重治療疾病本身，忽視了眼表損害，總是在患者出現(xiàn)很嚴重的不適癥狀時才引起重視。目前炎癥及腫瘤患者病例數(shù)的增加，需要主動進行此方面的檢查。這提示即使沒有明顯的干眼癥狀，也應該進一步行淚膜破裂時間檢查、Schirmer試驗及角膜熒光素染色，用最簡便快捷的方法早期發(fā)現(xiàn)，對其繼發(fā)的干眼癥等并發(fā)癥的早期診療和阻止其進展有著重要意義。