零平衡超濾技術(shù)對體外循環(huán)術(shù)后病人腎功能影響的研究進(jìn)展

零平衡超濾(zero balance ultrafiltration，Z-BUF)是體外循環(huán)技術(shù)(extracorporeal circulation，ECC)在心血管手術(shù)中使用的一種過濾方法。但實(shí)施體外循環(huán)技術(shù)時(shí)出現(xiàn)的低血壓、腎血流量降低、代謝性酸中毒以及血管反應(yīng)等都在一定程度上損害腎功能[1]。急性腎損傷是體外循環(huán)技術(shù)常見的并發(fā)癥之一。中度急性腎損傷發(fā)生率為8%～15%[2]，而臨床工作中約有半數(shù)以上的病人有輕度血肌酐(Scr)升高的情況。因此，體外循環(huán)技術(shù)相關(guān)的急性腎損傷是心臟外科醫(yī)師面臨的重要問題之一。目前公認(rèn)的體外循環(huán)技術(shù)相關(guān)的急性腎損傷機(jī)制主要為兩方面，一是缺血再灌注損傷；二是氧化-炎癥刺激。此外Michael等提出了一種新的觀點(diǎn)，認(rèn)為體外循環(huán)技術(shù)所致的腎功能損傷可能為一種色素性腎病[3]。本研究綜述零平衡超濾與其他超濾技術(shù)的優(yōu)劣、對腎功能的保護(hù)作用及其臨床意義。

1 體外循環(huán)術(shù)中超濾(ultrafiltration，UF)概述

1.1 體外循環(huán)術(shù)中超濾的意義 超濾其原理源于腎透析技術(shù)，目的是模仿人體腎小球?yàn)V過，為腎功能不全病人提供腎臟替代裝置。超濾應(yīng)用半透膜上的壓力梯度，通過半透膜去除多余的水，過濾掉水分和小分子，從循環(huán)中去除多余的水分，減少血液稀釋的不利影響。血液稀釋通常在體外循環(huán)技術(shù)實(shí)施過程中可以減少紅細(xì)胞破壞并促進(jìn)組織灌注，但同時(shí)也具有副作用，如血漿膠體滲透壓降低、重要臟器的間質(zhì)水腫和組織缺氧、低血壓、血液低凝狀態(tài)、腎功能不全、心肌和腦缺血[4]。因此，超濾應(yīng)用在體外循環(huán)技術(shù)的主要目的是濃縮血液，確保體外循環(huán)技術(shù)中血液稀釋和多次心肌保護(hù)液灌注的進(jìn)行。

1.2 3種超濾的方法

1.2.1 常規(guī)超濾方法(conventional ultrafiltration，CUF) 在動(dòng)脈過濾器排氣管路和靜脈儲(chǔ)血器之間放置一個(gè)超濾器，打開動(dòng)脈過濾器通氣管線，CUF可以在體外循環(huán)技術(shù)的任何時(shí)間啟動(dòng)，血流從高壓動(dòng)脈管線流入超濾器到低壓靜脈儲(chǔ)血器。增加跨膜壓力，減少血流的同時(shí)部分夾緊超濾出口管線。在超濾液出口處施加實(shí)時(shí)的負(fù)壓可以進(jìn)一步增加跨膜壓力。

1.2.2 改良超濾方法(modified ultrafiltration，MUF) 20世紀(jì)90年代初， Naik等[5]建議以MUF方法優(yōu)化CUF，并且可以充分利用已建立的體外循環(huán)管線，在停機(jī)后直接超濾病人體內(nèi)稀釋的血液。MUF過濾掉間隙空間中的大量水分，促進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)的恢復(fù)，并將管中剩余的血液返回到身體。超濾器的入口和出口分別銜接到動(dòng)脈和靜脈管路，利用泵啟動(dòng)來進(jìn)行。超濾器應(yīng)在體外循環(huán)技術(shù)手術(shù)前排出空氣，體外循環(huán)技術(shù)期間保持隔離。在體外循環(huán)技術(shù)停止后，開始MUF，血液從動(dòng)脈管路流到超濾器，然后通過靜脈管路回到人體，以向病人提供靜脈血液儲(chǔ)存罐中的血液，補(bǔ)償濾液損失的量，并保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。

1.2.3 Z-BUF Z-BUF是Journois等[6]嘗試的超濾方法。該方法是通過使用等量的平衡晶體來補(bǔ)充在超濾期間過濾的液體量，較常規(guī)超濾能更有效濾除體內(nèi)的炎癥因子、降低血清濃度以及濾除分子量小于65 000道爾頓系數(shù)的物質(zhì)，改善不良臨床事件，尤其是腎損傷的病人。同時(shí)高流量Z-BUF也可用于控制血鉀和血糖濃度。Z-BUF可與CUF使用同一管路。Z-BUF通常用于復(fù)溫階段，并且在超濾過程中濾出的液體量通過增加相同容量的晶體溶液來代替，以確保平衡的容量。最常用的晶體溶液是等滲電解質(zhì)溶液或Duosol[7]、PrismaSATE?BK0/3.5等其他晶體液[8]。泵用于控制超濾液的速度，以確保液體的平衡流動(dòng)。

2 心臟手術(shù)中使用體外循環(huán)技術(shù)術(shù)后造成急性腎損傷的概述

2.1 心臟手術(shù)中使用體外循環(huán)技術(shù)術(shù)后造成急性腎損傷的機(jī)制 心臟手術(shù)相關(guān)的急性腎損傷機(jī)制包括圍術(shù)期腎缺血、再灌注損傷、體外循環(huán)技術(shù)誘發(fā)的溶血、氧化應(yīng)激[9]和炎癥。腎臟灌注是復(fù)雜的，在手術(shù)期間，有許多因素可以改變腎臟灌注。體外循環(huán)技術(shù)提供的為非脈動(dòng)血流，可能使得皮質(zhì)和髓質(zhì)灌注之間的平衡失調(diào)。皮質(zhì)灌注增加可能導(dǎo)致皮質(zhì)髓質(zhì)缺血，加重缺血和誘導(dǎo)炎癥。炎性細(xì)胞因子的升高與隨后的急性腎損傷診斷和死亡率增加有關(guān)[10]。心臟手術(shù)期間炎癥增加的機(jī)制尚未完全理解，但從血液暴露在體外循環(huán)技術(shù)人工管路、缺血再灌注損傷和氧化損傷的接觸激活均可增加炎癥介質(zhì)[11-12]。細(xì)胞因子和趨化因子將中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞聚集到腎組織中。這些免疫細(xì)胞的實(shí)質(zhì)浸潤和激活導(dǎo)致急性腎損傷并促使纖維化[12]。體外循環(huán)技術(shù)回路包含泵、充氧器、吸入導(dǎo)管和損壞紅細(xì)胞并增加無血漿血紅蛋白[13]的過濾器。游離血紅蛋白消耗循環(huán)的觸珠蛋白并通過催化自由基產(chǎn)生而損傷腎臟。

2.2 心臟手術(shù)中使用體外循環(huán)技術(shù)術(shù)后急性腎損傷的標(biāo)準(zhǔn)及一般治療 目前國際上慣用急性腎損傷診斷指南使用的腎臟疾病(KDIGO)標(biāo)準(zhǔn)[14]。KDIGO標(biāo)準(zhǔn)定義急性腎損傷為Scr≥26.5 mol/L，術(shù)后48 h內(nèi)從基線開始升高，術(shù)后7 d內(nèi)從基線增加50%，或尿量低于0.5 mL/(kg·h)，持續(xù)6 h。無腎臟結(jié)構(gòu)性損傷。急性腎損傷的治療方案主要集中在減輕腎臟缺血、腎內(nèi)炎癥以及生命支持治療。嚴(yán)重的急性腎損傷經(jīng)常需要治療高鉀血癥，清除多余的液體，治療尿毒癥，或糾正酸中毒。減少心臟手術(shù)后急性腎損傷的發(fā)病率僅限于對癥處理血流動(dòng)力學(xué)紊亂，包括目標(biāo)導(dǎo)向治療和平衡鹽液，減少體外循環(huán)技術(shù)暴露。識(shí)別和緩解可改變的危險(xiǎn)因素，預(yù)測術(shù)后腎損害的風(fēng)險(xiǎn)，提早在心臟手術(shù)中預(yù)防減輕急性腎損傷發(fā)生的相關(guān)因素，如使用Z-BUF等，這可能有助于實(shí)行新的治療保護(hù)策略。

3 Z-BUF對體外循環(huán)術(shù)后病人腎功能保護(hù)的探索

早在2002年Edward等意識(shí)到全身炎癥反應(yīng)(SIRS)是體外循環(huán)技術(shù)后發(fā)生的一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，并損傷腎功能，急性腎損傷嚴(yán)重時(shí)可引起病人死亡[15]。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)比較血漿中白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)的濃度和動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)，發(fā)現(xiàn)使用Z-BUF的處理組相比CUF組IL-8、PaO2降低。有效減輕模型肺水腫和肺損傷，有效改善動(dòng)脈血氧分壓和肺順應(yīng)性，但腎功能的保護(hù)不明確。有研究利用Z-BUF技術(shù)闡明其可以去除大量促炎介質(zhì)(interleukin-10，IL-10)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor， TNF)、白細(xì)胞介素和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)[16]。隨著炎癥因子的減少，造成急性腎損傷的危險(xiǎn)降低。美國心血管灌注學(xué)會(huì)第32屆年度研討會(huì)上Fitzgerald[17]基于 Z-BUF的基本原理，開始使用Z-BUF治療長期深低溫停循環(huán)后的急性代謝性酸中毒。然而討論結(jié)果認(rèn)為連續(xù)腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)以及常用的連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過模式(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)對此類病人更有適用性。盡管Z-BUF改善炎癥因子和炎癥反應(yīng)已得到肯定，近些年國際上又將目光放在Z-BUF改善水電解質(zhì)離子平衡紊亂中。有研究在體外循環(huán)技術(shù)中使用Z-BUF的電解液改用平衡低鉀透析液，而不是等滲鹽水，以避免高氯負(fù)荷和高氯中毒成功治療高鉀酸中毒的可能，從而降低急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)[18]。隨后有學(xué)者對腎功能不全和糖尿病的冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)的病人在長達(dá)12個(gè)月的觀察后，又進(jìn)行了進(jìn)一步的驗(yàn)證，并認(rèn)為Z-BUF能有效改善腎功能不全[19]。有研究又對Z-BUF在急性腎損傷病人以及終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)能否有所改善做了進(jìn)一步的探索，ESRD病人并發(fā)糖尿病、貧血、重度營養(yǎng)不良等相關(guān)并發(fā)癥，其在圍術(shù)期內(nèi)極易發(fā)生酸堿電解質(zhì)平衡紊亂[20]。通過使用透析液而不是電解質(zhì)平衡溶液，避免高氯血癥?？稍赯-BUF時(shí)使用2 k透析液治療深低溫停循環(huán)后的急性酸中毒以及高鉀血癥，同時(shí)實(shí)施Z-BUF也是清除尿毒癥毒素的手段之一。至此有理由認(rèn)為Z-BUF也是預(yù)防和糾正酸堿失衡、預(yù)防急性腎損傷發(fā)生以及ESRD惡化的一個(gè)有價(jià)值的選擇。

4 不同超濾方式對腎功能影響的研究進(jìn)展

國內(nèi)學(xué)者通過對比不同的超濾方式，探討何種方式對于病人的心肺腎功能保護(hù)更有意義。趙舉等[21]系統(tǒng)性對病人動(dòng)靜脈血pH、PaO2、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、K+、血糖、血漿膠體滲透壓、平均動(dòng)脈壓、血細(xì)胞比容以及TNF、IL-8、E選擇素(E-selectin)等指標(biāo)，驗(yàn)證了Z-BUF可以有效降低炎癥因子，并可以有效稀釋預(yù)充液中的乳酸和K+。楊玉齊等[22]通過對比血液回收機(jī)將預(yù)充的懸浮紅細(xì)胞洗滌后再預(yù)充和使用Z-BUF處理懸浮紅細(xì)胞后預(yù)充，發(fā)現(xiàn)兩者均可有效降低懸浮紅細(xì)胞液中的炎癥因子。其中血液回收機(jī)的效果要優(yōu)于Z-BUF，但是Z-BUF本身無須額外耗材，更加經(jīng)濟(jì)。Z-BUF對于炎癥因子濾除受限于濾除液容量和濾除時(shí)間不可能太長所導(dǎo)致。但是隨著研究的深入，許多學(xué)者提出了不同的意見?；赯-BUF的原理，加入不含糖的平衡鹽溶液，可以使循環(huán)中的糖濃度降低。而樓松等[23]發(fā)現(xiàn)血糖基本不受Z-BUF的影響，從而認(rèn)為Z-BUF可能降低了補(bǔ)體的量，從而減輕了炎癥反應(yīng)。同理乳酸的降低也不是短期通過大量Z-BUF使其降低，而是通過一段時(shí)間，機(jī)體微循環(huán)環(huán)境改善促使乳酸降低。Z-BUF對于各種指標(biāo)的影響，不單單是平衡鹽溶液的加入使其直接濾除，而是更多其他深層次的原因?qū)е?。由于MUF可以濃縮血液，提高紅細(xì)胞比容(HCT)，改善凝血功能，改善機(jī)體呼吸循環(huán)等功能，是Z-BUF不具有的[24]。故Z-BUF聯(lián)合MUF更有利于改善病人術(shù)后恢復(fù)時(shí)間以及預(yù)后[25-27]。采用Z-BUF聯(lián)合MUF的方式調(diào)節(jié)病人機(jī)體內(nèi)環(huán)境，去除炎性介質(zhì)同時(shí)迅速濾除多余水分，提高HCT，并進(jìn)一步保護(hù)病人心、肺、腎臟等功能。此方法目前已成為應(yīng)對危重癥病人的有效超濾方式之一。付志達(dá)等[28]通過對比Z-BUF聯(lián)合MUF方式和CUF方式發(fā)現(xiàn)兩種方式對病人的預(yù)后、ICU時(shí)間、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間并無顯著影響，但能有效保護(hù)術(shù)中心肺腎功能和術(shù)后恢復(fù)。這種聯(lián)合超濾的方式更加適用于危重癥病人的心肺腎功能保護(hù)。Z-BUF裝置本身與血液接觸會(huì)使IL-10、TNF-α大量產(chǎn)生，但I(xiàn)L-10屬于炎癥抑制因子，故過多的濾除可導(dǎo)致降低其抑制作用。如何降低遠(yuǎn)期炎癥因子使病人獲得最大收益是目前臨床亟待解決的難題。

5 小 結(jié)

使用超濾技術(shù)的主要目的之一是在實(shí)施體外循環(huán)技術(shù)期間從病人體內(nèi)除去多余的水，使其減少對血液制品的需求，增加術(shù)后HCT，增加膠體滲透壓，改善病人的心肺功能，減少機(jī)械通氣時(shí)間和ICU時(shí)間，特別是對于新生兒和嬰兒，效果尤為顯著。此外，目前認(rèn)為Z-BUF能有效從體內(nèi)去除炎癥介質(zhì)，保護(hù)病人腎功能。但Z-BUF具體機(jī)制仍然不是特別明確，聯(lián)合MUF或CUF進(jìn)行聯(lián)合超濾，仍需要大量的臨床試驗(yàn)證明，探索其有效的治療方法。