托伐普坦在臨床中的應(yīng)用進展

程翠婷，王建民，耿肖囡，孫蓬閣，滕偉

(河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 開封 475000)

托伐普坦是由日本大冢公司研發(fā)的一種新型選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，2009年在美國最先上市，是全球范圍內(nèi)的第1個高選擇性血管加壓素受體拮抗劑。托伐普坦主要用于治療伴隨肝硬化、心衰、抗利尿激素分泌異常綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH)等高容量或等容量性的低鈉血癥(血鈉濃度<125 mEq·L-1或低鈉血癥不明顯但有癥狀且限液治療效果差)，還可用于常染色體顯性多囊腎病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)的輔助治療，以延遲進入腎臟替代治療的時間。

1 托伐普坦的作用機制

托伐普坦同腎臟集合管基底側(cè)膜上的血管加壓素V2受體結(jié)合后，可阻斷其活性，使該處水通道蛋白-2的表達下降，并從內(nèi)膜上脫落，導(dǎo)致由V2受體介導(dǎo)的腎臟水重吸收減少，尿液中不含電解質(zhì)的游離水增多，在緩解體內(nèi)水潴留、降低容量負荷的同時可輕度升高血鈉濃度。托伐普坦口服吸收快，生物利用度高，幾乎不受飲食的影響，經(jīng)肝臟的細胞色素3A4(CYP3A4)代謝后主要經(jīng)胃腸道及腎臟排泄。臨床上應(yīng)避免同CYP3A抑制劑或CYP3A誘導(dǎo)劑合用，以免引起托伐普坦血藥濃度明顯增高或藥效減弱的發(fā)生。

2 托伐普坦的臨床應(yīng)用

2.1 托伐普坦在心力衰竭中的應(yīng)用心衰時，心排出量減少，有效循環(huán)血容量相對不足，不但可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，還可引起血管加壓素釋放增多，導(dǎo)致體內(nèi)容量負荷增大，從而加重心衰。故去除體內(nèi)多余的水分、減輕水鈉潴留引起的癥狀是治療心衰的重要原則之一。利尿劑是改善心衰患者體內(nèi)水鈉潴留的基石，可迅速緩解患者呼吸困難等癥狀，但長期或大劑量使用袢利尿劑可引起電解質(zhì)紊亂、利尿劑抵抗、血容量減少等不良反應(yīng)，而血容量減少又可反射性興奮交感神經(jīng)，激活RAAS系統(tǒng)，并降低估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，可能會誘發(fā)腎功能惡化。托伐普坦僅作用于水通道蛋白，其利水不利鈉的作用不受血清白蛋白的影響，不激活RASS系統(tǒng)，避免了使用傳統(tǒng)利尿劑引起的電解質(zhì)紊亂、腎功能損害等不良反應(yīng)，不僅可減輕容量負荷，改善心衰癥狀，還可防止低鈉血癥的發(fā)生。同增加袢利尿劑劑量相比，急性心衰早期加用托伐普坦可降低腎功能惡化發(fā)生率，對肌酐、尿素氮、血壓等影響較小[1]。托伐普坦在不影響eGFR和血肌酐的同時，還可降低N端前腦鈉肽(N-terminal-pro brainnatriuretic peptide，NT-proBNP)水平，提高左室射血分數(shù)，大多數(shù)老年患者每天口服7.5 mg托伐普坦即可發(fā)揮改善心功能和利尿的作用[2]。托伐普坦在90歲以上的急性左心衰患者中的療效與年齡小于90歲的患者相當(dāng)，為臨床高齡心衰患者的治療提供了又一選擇[3]。對心衰患者靜脈注射呋塞米效果不佳時可考慮使用托伐普坦，其開始使用時間與住院時間的長短具有相關(guān)性[4]，早期開始使用可能不會影響生存率，可縮短住院時間，降低院內(nèi)死亡率[5]。此外，托伐普坦對射血分數(shù)降低的、中間值的、保留的心衰均有一定的效果[6]。臨床上對重度主動脈瓣狹窄引起的失代償性心衰要謹慎使用利尿劑，避免引起心源性休克，而托伐普坦主要是使體內(nèi)游離水丟失，增加血漿滲透壓，不會引起血管內(nèi)脫水[7]。研究表明，較低劑量的托伐普坦(每天3.75～7.5 mg)不會引起低流量性重度主動脈瓣狹窄患者血流動力學(xué)不穩(wěn)定和腎功能惡化[8]。也有研究證實，將托伐普坦應(yīng)用于重度主動脈瓣狹窄引起的失代償性心衰患者是有效的[9]。

2.1.1托伐普坦在心力衰竭合并利尿劑抵抗中的應(yīng)用 利尿劑在未達到減輕水腫的治療目標(biāo)之前，其利尿作用減弱或消失的狀態(tài)稱為利尿劑抵抗。心衰患者中利尿劑抵抗的發(fā)生率可高達25%～30%，且與猝死、總病死率和泵衰竭導(dǎo)致的死亡存在相關(guān)性，對患者的生存質(zhì)量及預(yù)后造成影響，故利尿劑抵抗應(yīng)被視為慢性心衰患者預(yù)后的決定性因素之一[10]。利尿劑抵抗如不能及時處理，不但會加重心衰的癥狀，還會引起各種并發(fā)癥，如水電解質(zhì)紊亂、腎功能惡化等。任蓓等[11]研究表明托伐普坦治療老年心衰合并利尿劑抵抗的短期效果明顯。托伐普坦可有效改善心衰患者利尿劑抵抗，低劑量托伐普坦聯(lián)合呋塞米可以取得與中大劑量托伐普坦單藥相近的作用，說明呋塞米與托伐普坦可能存在協(xié)同作用[12]。樓小英[13]的研究表明，常規(guī)劑量(每天15 mg)和低劑量(每天7.5 mg)托伐普坦輔助治療老年心衰合并利尿劑抵抗的總體效果相近，但低劑量在減輕藥物不良反應(yīng)方面更具優(yōu)勢。心衰早期加用托伐普坦可降低袢利尿劑的使用劑量，不僅可保護患者腎功能，還可改善預(yù)后[14]。

2.1.2托伐普坦在心力衰竭合并低鈉血癥中的應(yīng)用 心衰患者中約20%合并有低鈉血癥(血鈉<135 mmol·L-1)，顯著增加了心衰患者再住院率、院內(nèi)及出院后死亡率，延長住院時間，是心衰患者心血管不良事件的獨立預(yù)測因子之一。心衰患者長期或大劑量使用袢利尿劑雖可改善臨床癥狀，但容易引起低鈉血癥，甚至發(fā)生利尿劑抵抗，增加臨床治療難度。托伐普坦具有利水不利鈉的作用，可防治低鈉血癥，對利尿劑抵抗也有一定的效果。孟海娜等[15]研究顯示，給予心衰患者托伐普坦能顯著降低NT-proBNP，糾正低鈉血癥，改善心功能狀態(tài)。同普通利尿劑相比，托伐普坦治療心衰合并低鈉血癥的效果更佳，且具有良好的耐受性。劉斌等[16]研究也表明，在充血性心衰合并低鈉血癥的臨床治療中輔以托伐普坦，可快速緩解患者臨床癥狀，改善心功能。有臨床研究顯示，高滲鹽水聯(lián)合托伐普坦治療慢性心衰合并低鈉血癥效果顯著，能提高患者的生活質(zhì)量及預(yù)后[17]。2018年中國心力衰竭診斷和治療指南推薦托伐普坦用于常規(guī)利尿劑效果欠佳、有低鈉血癥或者腎功能損害傾向的患者。

2.2 托伐普坦在肝硬化合并腹水中的應(yīng)用腹水是肝硬化失代償期常見的并發(fā)癥之一，隨著病情的進展，單純通過利尿劑治療腹水較困難，而頑固性腹水在臨床上通常被認為是預(yù)后不良的指征。門靜脈高壓、低蛋白血癥、RAAS系統(tǒng)活性增強、淋巴回流受阻以及其他血管活性物質(zhì)增多或活性增強使內(nèi)臟血管擴張是肝硬化腹水形成的主要機制[18]。頑固性肝硬化腹水同普通性肝硬化腹水的發(fā)病機制是否相同還需進一步驗證，但兩者最終的結(jié)局都是引起體內(nèi)水鈉潴留。當(dāng)常規(guī)利尿劑不能很好地改善腹水癥狀時，可在其基礎(chǔ)上加用托伐普坦，不僅可改善肝硬化腹水患者癥狀，還可改善生活質(zhì)量。研究表明，肝硬化腹水患者在接受托伐普坦并減少利尿劑劑量治療的同時，對患者腎功能也有一定的改善[19]。研究證實，托伐普坦可顯著提高頑固性腹水患者的總體生存率[20]。也有研究發(fā)現(xiàn)，長期使用托伐普坦可改善肝硬化腹水患者的預(yù)后，這種獲益可能是由于短期內(nèi)血鈉濃度和營養(yǎng)狀況的改善，以及長期使用托伐普坦對腎臟的保護作用[21]。研究顯示，托伐普坦在不增加口渴口干等不良反應(yīng)的同時可顯著提高肝硬化合并腹水或低鈉血癥患者的血鈉濃度，縮小腹圍，減輕體質(zhì)量，增加24 h尿量[22]。有研究顯示，托伐普坦可在短期內(nèi)改善肝硬化患者水腫及腹水癥狀，升高血鈉濃度，對肝腎功能無明顯影響[23]。托伐普坦改善患者血鈉濃度的作用不受血清白蛋白水平的影響[24]。故對于肝硬化腹水患者，可給予小劑量(每天7.5 mg)托伐普坦或聯(lián)合常規(guī)利尿劑治療，血鈉濃度不可升高過快，以免引起中樞神經(jīng)損傷及滲透性脫髓鞘綜合征[25]。托伐普坦應(yīng)用于肝功能受損患者有導(dǎo)致肝衰竭及死亡的風(fēng)險，故在使用過程中應(yīng)注意防范，需定期復(fù)查肝腎功能及電解質(zhì)。

2.3 托伐普坦在ADPKD中的應(yīng)用ADPKD是一種遺傳性腎病，腎臟囊腫的不斷增大會破壞腎臟的結(jié)構(gòu)和功能，到終末期需進行腎臟替代治療。ADPKD的治療原則主要是對癥治療，延緩腎功能惡化，積極防治并發(fā)癥。托伐普坦最早是被歐盟批準(zhǔn)用于1～3期慢性腎臟病成年患者的ADPKD治療，主要是通過抑制精氨酸加壓素誘導(dǎo)的環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生，阻止囊腫上皮細胞的增殖及液體分泌，減緩囊腫生長，不但可延緩腎臟總體積增大及eGFR下降，還可改善患者泌尿系統(tǒng)不適癥狀，故可延緩腎功能不全的發(fā)展，延遲進入腎臟替代治療的時間[26]。托伐普坦用于ADPKD治療的Ⅱ期臨床試驗TEMPO 2∶4[27]及Ⅲ期臨床試驗TEMPO 3∶4[28]均顯示托伐普坦組的腎臟總體積年增長率低于安慰劑組，且具有較慢的eGFR下降速度。TEMPO 3∶4試驗中托伐普坦可明顯緩解腎功能惡化及腎區(qū)疼痛，但未發(fā)現(xiàn)對高血壓和蛋白尿有治療效果[28]。REPRISE試驗是一個重復(fù)試驗，是為了評估托伐普坦對晚期ADPKD患者的有效性和耐受性，同時解決美國食品藥品監(jiān)督管理局對TEMPO 3∶4試驗中出現(xiàn)的潛在肝毒性的擔(dān)憂[29]。該試驗結(jié)果證實，托伐普坦可延緩腎功能下降，也使得托伐普坦被歐盟批準(zhǔn)用于4期慢性腎臟病ADPKD患者的治療。TEMPO 3∶4試驗中發(fā)現(xiàn)托伐普坦組有個別患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，但停藥后均可緩解。2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)對托伐普坦引起肝損傷、托伐普坦用于ADPKD治療的安全性、有效性等事件發(fā)出警告，并于2013年宣布“若患者在使用托伐普坦期間出現(xiàn)肝損傷跡象, 應(yīng)停止繼續(xù)使用，該藥不可用于肝硬化在內(nèi)的肝病患者，且不建議連續(xù)使用托伐普坦超過30 d”。托伐普坦用于ADPKD治療的研究多局限于日本，其是否符合我國國情，對我國ADPKD患者是否有效還需大量臨床試驗證實。雖然該藥目前尚未在我國被批準(zhǔn)用于ADPKD的治療，但可為醫(yī)生的臨床診治工作提供另新的思路和方向。

3 結(jié)語

托伐普坦作為血管加壓素受體拮抗劑，對心衰合并利尿劑抵抗或低鈉血癥、肝硬化合并稀釋性低鈉血癥、ADPKD、肺癌相關(guān)性低鈉血癥、顱咽管瘤術(shù)后SIADH所致低鈉血癥等均具有一定的療效，因價格較昂貴，限制了其在臨床中的應(yīng)用。但托伐普坦可口服給藥，患者依從性好，在短時間內(nèi)即可緩解臨床癥狀，還可改善患者預(yù)后，縮短住院時間，總體來說利大于弊。托伐普坦在使用過程中雖有不良反應(yīng)，但均較輕，主要是口干口渴、多尿、尿頻、高血糖、眩暈等，可通過對癥處理或停藥緩解，但其長期療效、遠期不良反應(yīng)、與其他藥物聯(lián)用的利弊仍需大規(guī)模、多中心的臨床試驗證實。