痰濕體質(zhì)系列研究及在代謝性慢病防控中的應(yīng)用*

王 琦

（北京中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)家中醫(yī)體質(zhì)與治未病研究院，北京 100029）

代謝性慢病屬于人類(lèi)重大、多發(fā)疾病?！吨袊?guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2015）》報(bào)道2012年中國(guó)18歲及以上成人的血脂異常率為40.4%，高血壓患病率為25.2%，糖尿病患病率為9.7%[1]。醫(yī)學(xué)界對(duì)代謝性慢病的防控主要采取健康體檢和健康教育等措施，取得了一定成效，但遠(yuǎn)未達(dá)到預(yù)期效果。面對(duì)中國(guó)慢性病“四高”特點(diǎn)（高人口基數(shù)、高發(fā)病率、高致殘率、高病死率）[2]，如何實(shí)現(xiàn)“個(gè)體防治”向“群體防治”的轉(zhuǎn)變，如何實(shí)現(xiàn)慢病的“早篩查、早預(yù)警、早預(yù)防”是亟待解決的問(wèn)題。

痰濕體質(zhì)系列研究，從痰濕體質(zhì)判定標(biāo)準(zhǔn)的建立到宏微觀辨識(shí)技術(shù)的研發(fā)，從痰濕體質(zhì)易患代謝性慢病的橫斷面流行病調(diào)查到微觀基礎(chǔ)研究的實(shí)證，從調(diào)體防治代謝性疾病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究到臨床藥效試驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)了從“一個(gè)人一個(gè)人的篩查”到“體質(zhì)群體大面積篩查”，從“一個(gè)病一個(gè)病的預(yù)防”到“一類(lèi)疾病的預(yù)防”，是從“異病同治”向“異病同防”的轉(zhuǎn)變，為代謝性慢病群體預(yù)防和防控關(guān)口前移提供了理論指導(dǎo)和技術(shù)支撐。

1 建立痰濕體質(zhì)判定標(biāo)準(zhǔn)并構(gòu)建宏微觀辨識(shí)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)“早篩查”

古代醫(yī)家并未明確提出“痰濕體質(zhì)”這一名稱(chēng)，多稱(chēng)為肥人、膏腴之人、富貴之人、膏粱之人等。筆者明確提出痰濕體質(zhì)，構(gòu)建了痰濕體質(zhì)理論體系，從概念建立到基本原理、從影響因素到心理特征再到社會(huì)適應(yīng)能力等對(duì)痰濕體質(zhì)進(jìn)行了全方位的描繪，并建立痰濕體質(zhì)診斷標(biāo)準(zhǔn)和微觀輔助辨識(shí)技術(shù)。該研究首次探索體質(zhì)的判定標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)，而不是疾病的診斷技術(shù)，為通過(guò)體質(zhì)辨識(shí)實(shí)現(xiàn)早篩查和大面積篩查提供技術(shù)支撐。

全方位描繪痰濕體質(zhì)特征。1）概念建立：痰濕體質(zhì)是由于水液內(nèi)停而痰濕凝聚，形成以黏滯重濁為主要特征的體質(zhì)狀態(tài)。其表現(xiàn)特征為腹部肥滿(mǎn)松軟、口黏膩感、痰多胸悶、多汗且黏、額部油脂較多、眼泡浮、舌苔厚膩、身重不爽[3-4]。2）基本原理：痰濕體質(zhì)土壤論，即痰濕體質(zhì)是高血脂、高血糖、高血壓等多種代謝性慢病發(fā)病的“土壤”，通過(guò)調(diào)節(jié)痰濕體質(zhì)，可以達(dá)到這類(lèi)疾病的“異病同防”[5]。3）影響因素：采用橫斷面調(diào)查法，選擇江蘇、甘肅等7個(gè)地區(qū)社會(huì)和體檢中心人群2 230例，調(diào)查可能影響痰濕體質(zhì)的人口學(xué)因素及其他相關(guān)因素。研究結(jié)果顯示，喜食油膩、低運(yùn)動(dòng)水平、早睡晚起、睡眠不規(guī)律、嗜煙等都是影響痰濕體質(zhì)的重要因素。另外，混合喂養(yǎng)和人工喂養(yǎng)較之母乳喂養(yǎng)容易出現(xiàn)痰濕體質(zhì)偏頗[6]。4）心理特征：痰濕體質(zhì)和人格特征相關(guān)性的研究表明，痰濕體質(zhì)性格隨和、相對(duì)內(nèi)向、情緒穩(wěn)定，這與痰濕體質(zhì)痰濕內(nèi)盛，陽(yáng)氣內(nèi)困，不易升發(fā)的生理特點(diǎn)有關(guān)[7]。5）社會(huì)適應(yīng)能力：在社會(huì)適應(yīng)能力即健康相關(guān)生命質(zhì)量（HRQOL）調(diào)查研究顯示[8]，與平和質(zhì)相比，痰濕體質(zhì)在生理領(lǐng)域及軀體疼痛、社會(huì)功能兩維度HRQOL受損的相對(duì)危險(xiǎn)度為最高，分別是平和質(zhì)的5.95、4.28、4.01倍。

宏觀量化診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷的定量與標(biāo)準(zhǔn)化是中醫(yī)診療中需要解決的重要問(wèn)題。根據(jù)痰濕體質(zhì)的概念和內(nèi)涵，經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，建立條目庫(kù)，并經(jīng)過(guò)4次預(yù)調(diào)查和條目分析，形成痰濕體質(zhì)判定量表，經(jīng)過(guò)性能評(píng)價(jià)，證實(shí)其信度、效度良好。經(jīng)過(guò)多次專(zhuān)家論證，結(jié)合全國(guó)范圍內(nèi)21 948例大樣本流行病學(xué)調(diào)查和統(tǒng)計(jì)分析，制定了《中醫(yī)體質(zhì)分類(lèi)與判定》標(biāo)準(zhǔn)（含痰濕體質(zhì)診斷標(biāo)準(zhǔn)），該標(biāo)準(zhǔn)已于2009年3月被中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)認(rèn)定為行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，在全國(guó)范圍推廣實(shí)施[9]。

微觀輔助判定方法。1）通過(guò)41例痰濕體質(zhì)與50例平和體質(zhì)人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）進(jìn)行檢測(cè)和對(duì)比，鑒別得出痰濕體質(zhì)在 HLA-A11、B12、B5、B35、B40 5個(gè)位點(diǎn)上基因頻率和抗原頻率增高。具有HLAB12抗原的人，其肥胖的發(fā)生率是沒(méi)有該抗原人的3.868倍。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，B40有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明痰濕體質(zhì)與HLA-B40有關(guān)聯(lián)。提示痰濕體質(zhì)存在免疫遺傳學(xué)基礎(chǔ)，為痰濕體質(zhì)分型研究提供了新的可行的客觀依據(jù)[10]。2）通過(guò)全基因組表達(dá)譜無(wú)監(jiān)督聚類(lèi)分析得出，痰濕體質(zhì)與平和體質(zhì)混合樣本在無(wú)監(jiān)督的情況下聚成兩類(lèi)，與宏觀體質(zhì)分型幾乎吻合[11]。并篩選出分類(lèi)準(zhǔn)確率最高的支持向量機(jī)法（SVM），構(gòu)建基因分類(lèi)器，提取19個(gè)特征基因（1553106_at等），用于痰濕體質(zhì)輔助判定。分類(lèi)器敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值均達(dá)到94%以上[12]。

2 證實(shí)“痰濕體質(zhì)是代謝性慢病的共同土壤”，實(shí)現(xiàn)“早預(yù)警”

通過(guò)多中心流行病大樣本調(diào)查、微觀生物學(xué)基礎(chǔ)研究證實(shí)，痰濕體質(zhì)易患多種代謝性慢病，實(shí)現(xiàn)“早預(yù)警”。

2.1 流行病調(diào)查證實(shí)痰濕體質(zhì)易患代謝性慢病

2.1.1 9省市18 805例成年人群體質(zhì)與體重指數(shù)回歸分析 中國(guó)9省市（江蘇、安徽、甘肅、青海、福建、北京、吉林、江西、河南）18 805例成年人群體質(zhì)類(lèi)型與體重指數(shù)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，與平和質(zhì)相比，痰濕體質(zhì)者超質(zhì)量（OR，2.05；95%CI，1.79～2.35）和肥胖（OR，4.34；95%CI，3.52～5.36）的危險(xiǎn)度均顯著增高[13]。

2.1.2 3 000例社區(qū)人群痰濕體質(zhì)與代謝綜合征的相關(guān)分析 3 000例社區(qū)（其中代謝綜合征371例）人群痰濕體質(zhì)與代謝綜合征患病雙變量相關(guān)分析顯示，代謝綜合征的發(fā)生與痰濕程度（量表測(cè)評(píng)分值高低）呈正相關(guān)?？系?tīng)柕燃?jí)相關(guān)系數(shù)=0.123，P＜0.001；斯皮爾曼等級(jí)相關(guān)系數(shù)=0.124，P＜0.001[14]。

2.1.3 247例肥胖人群痰濕體質(zhì)的得分與冠心病相關(guān)分析 對(duì)247例肥胖人群痰濕體質(zhì)的得分與冠心病患病情況進(jìn)行相關(guān)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：在得分10～19分范圍內(nèi)，痰濕體質(zhì)得分與冠心病患病率呈直線正相關(guān)關(guān)系（r=0.931，P＜0.001）[15]。

2.1.4 9省市7782例高血壓人群體質(zhì)類(lèi)型調(diào)查 對(duì)中國(guó)9省市（同上）7 782例高血壓人群進(jìn)行中醫(yī)體質(zhì)的橫斷面調(diào)查。多元逐步Logistic回歸分析模型入選了3個(gè)中醫(yī)體質(zhì)因素。其中，痰濕體質(zhì)是影響程度最大的體質(zhì)因素。以性別分層分析：男性和女性高血壓的最主要體質(zhì)影響因素都是痰濕體質(zhì)[16]。

2.2 微觀生物學(xué)基礎(chǔ)研究證實(shí)痰濕體質(zhì)呈現(xiàn)代謝紊亂分子特征 從生理、生化、遺傳、轉(zhuǎn)錄、表觀、終產(chǎn)物等層面展開(kāi)痰濕體質(zhì)生物學(xué)基礎(chǔ)研究，證實(shí)其未病狀態(tài)下即呈現(xiàn)代謝紊亂傾向，相關(guān)分子表達(dá)異常早于糖脂代謝等臨床指標(biāo)。

2.2.1 睡眠生理參數(shù)測(cè)評(píng) 睡眠生理狀態(tài)測(cè)評(píng)發(fā)現(xiàn)，痰濕體質(zhì)組的淺睡期百分比和覺(jué)醒時(shí)間較平和質(zhì)增加，深睡期百分比和睡眠效率較正常降低，快速動(dòng)眼期百分比在正常范圍內(nèi)偏低，睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）高于正常范圍，最低血氧飽和度（LSaO2）降低，提示痰濕體質(zhì)具有患睡眠呼吸暫停綜合征（OSAHS）的傾向性，頻繁的憋氣使AHI升高，LSaO2下降，而OSAHS是多種代謝性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)因素，增加了痰濕體質(zhì)人群患代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.2 微循環(huán)測(cè)評(píng) 測(cè)定肥胖人群痰濕體質(zhì)與非痰濕體質(zhì)紅細(xì)胞鈉離子（Na+）-鉀離子（K+）-腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）酶活性、甲皺微循環(huán)等，結(jié)果顯示，痰濕體質(zhì)組與非痰濕體質(zhì)組相比，紅細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性顯著降低；異形管袢、血液流態(tài)異常顯著升高（P＜0.01）。說(shuō)明同為肥胖狀態(tài)，痰濕體質(zhì)人群較非痰濕體質(zhì)人群在末梢循環(huán)方面存在異常，增加了其患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

2．2．3 生化檢測(cè) 生化檢測(cè)提示，痰濕體質(zhì)無(wú)論肥胖與否，均呈現(xiàn)胰島素抵抗（IR）、慢性低度炎癥、氧化應(yīng)激狀態(tài)（P＜0.01或 P＜0.05），且其發(fā)生要早于血脂、血壓等臨床檢驗(yàn)指標(biāo)的改變。選取符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的肥胖痰濕組、肥胖非痰濕組、痰濕非肥胖組、代謝綜合征組以及平和體質(zhì)對(duì)照組，進(jìn)行體重指數(shù)、體脂率、腰圍（WC）、血壓、血脂、空腹血糖（PFG）等生理生化指標(biāo)，胰島素（INS）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等炎癥因子、抗氧化能力[超氧化物歧化酶（SOD）]、氧化應(yīng)激因子[丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）等]檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在生理生化指標(biāo)無(wú)差異的情況下，痰濕體質(zhì)人群無(wú)論肥胖與否，均呈現(xiàn)IR、炎癥高表達(dá)和氧化應(yīng)激狀態(tài)（P＜0.01 或 P＜0.05）[18]。

2.2.4 單核苷酸多態(tài)性研究 采用AffymetrixGeneChip Mapping500 K Array檢測(cè)技術(shù)，結(jié)合基因表達(dá)譜芯片分析，篩選出痰濕體質(zhì)5個(gè)相關(guān)基因共6個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)。5個(gè)基因分別為PRKCDBP、FADS3、PLEKHA3、ABCA1、PPARGC1A，6 個(gè) SNP位點(diǎn)分別為rs4237775、rs174455、rs2303536、rs9967820、rs4149268、rs16873516等。相關(guān)基因功能為酶活性、固醇運(yùn)載體活性等，參與糖異生途徑、脂肪酸生物合成途徑、膽固醇代謝過(guò)程、脂肪酸氧化、棕色脂肪細(xì)胞分化等，說(shuō)明痰濕體質(zhì)呈現(xiàn)代謝紊亂的分子特征[19-20]。

2.2.5 痰濕體質(zhì)差異表達(dá)基因富集到代謝紊亂相關(guān)分子 應(yīng)用Affymetrix公司U133 Affymetrix plus 2.0檢測(cè)平臺(tái)，進(jìn)行痰濕體質(zhì)與平和體質(zhì)兩組人群mRNA表達(dá)譜比較研究，共發(fā)現(xiàn)差異基因157個(gè)。差異基因通路分析結(jié)果顯示，痰濕體質(zhì)可能存在IR、PPAR信號(hào)通路、脂肪酸延伸信號(hào)通路等經(jīng)典代謝信號(hào)通路激活狀態(tài)。

2.2.6 痰濕體質(zhì)差異脫氧核糖核酸（DNA）甲基化位點(diǎn)注釋到代謝紊亂相關(guān)分子 在全基因組范圍內(nèi)比較痰濕體質(zhì)和平和體質(zhì)外周血DNA甲基化表達(dá)水平,共篩選出288個(gè)DNA甲基化差異位點(diǎn),這些差異位點(diǎn)可注釋到256個(gè)基因，有169個(gè)高甲基化基因和87個(gè)低甲基化基因。其中SQSTM1、DLGAP2和DAB1參與糖尿病，HOXC4、SMPD3與肥胖有關(guān)，GRWD1、ATP10A參與IR，說(shuō)明痰濕體質(zhì)存在代謝紊亂傾向分子表達(dá)[21]。

2.2.7 代謝終產(chǎn)物檢測(cè) 痰濕體質(zhì)的代謝終產(chǎn)物研究顯示，與平和質(zhì)相比，痰濕體質(zhì)血液中亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸含量增多，異亮氨酸、組氨酸、葡萄糖、甘氨酸、絲氨酸、1-甲基組氨酸、酪氨酸含量降低；尿液中2-羥基異丁酸、檸檬酸、二甲胺含量增多，瓜氨酸、牛磺酸、色氨酸、葫蘆巴堿含量降低，說(shuō)明痰濕體質(zhì)呈現(xiàn)能量代謝慢的現(xiàn)象，且糖代謝存在異常、脂蛋白代謝存在異常，更易患糖脂代謝性疾病，也更易出現(xiàn)動(dòng)脈硬化[22]。

3 研制調(diào)體方藥干預(yù)痰濕體質(zhì)防治相關(guān)代謝性慢病，實(shí)現(xiàn)“早預(yù)防”

研制“化痰祛濕”系列方藥干預(yù)痰濕體質(zhì)防治相關(guān)疾病獲得顯著療效，這種基于高危體質(zhì)的干預(yù)方法，比疾病臨床前期提早了一個(gè)病理階段，實(shí)現(xiàn)“早預(yù)防”。

3.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究 以肥胖大鼠為研究對(duì)象，觀察化痰祛濕方藥減肥降脂的作用。結(jié)果顯示，化痰祛濕方藥可使肥胖大鼠體質(zhì)量增值明顯減緩，內(nèi)臟周?chē)闹拘罘e明顯減少（P＜0.05），又可降低血脂、血液黏稠度，降低肥胖大鼠的肝臟濕質(zhì)量。電鏡下可見(jiàn)肝儲(chǔ)脂細(xì)胞的數(shù)目減少，肝細(xì)胞、肝儲(chǔ)脂細(xì)胞內(nèi)的脂滴大量消失[23]。

以高脂血癥金黃地鼠為研究對(duì)象，觀察3個(gè)痰濕組方（茯苓方、薏苡方和荷葉方）對(duì)降脂減肥的作用[24]。結(jié)果顯示，茯苓方有降低血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）（P＜0.05）和肝臟 TC 水平（P＜0.001）的作用，薏苡方有降低血清TG水平和肝臟TC水平（P＜0.01或P＜0.001）的作用，荷葉方有降低血清TG水平（P＜0.05）的作用。

以非酒精性脂肪肝病大鼠為研究對(duì)象，觀察調(diào)節(jié)痰濕體質(zhì)降低血脂改善非酒精性脂肪肝肝損傷的作用[25]。結(jié)果顯示，化痰祛濕方高劑量能夠顯著降低血清 TG、LDL-C（P＜0.05）和游離脂肪酸（NEFA）（P＜0.01）水平，降低肝功能天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和堿性磷酸酶（ALP）（P＜0.05）；上調(diào)B淋巴細(xì)胞和留-2基因（Bcl-2）、LC-3b，下調(diào)含半胱氨酸的天門(mén)冬氨酸蛋白水解酶-3（Caspase-3）、P62、SREBP在肝組織中的 mRNA 和蛋白表達(dá)水平。可見(jiàn)，化痰祛濕方高劑量能夠減少肝細(xì)胞中脂肪沉積，可能在非酒精性脂肪肝的病理改變中通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡和自噬發(fā)揮保護(hù)作用。

3.2 臨床試驗(yàn)研究 以肥胖人群為研究對(duì)象，觀察化痰祛濕方藥減肥降脂的作用[26]。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其可明顯減少體脂，有效率為75.0%，痰濕體質(zhì)癥狀改善有效率為90.0%，并可降低血脂，改善血中載脂蛋白，減少皮下脂肪厚度。

以痰濕體質(zhì)未病（未發(fā)生PFG受損）和欲?。≒FG受損）人群為研究對(duì)象，開(kāi)展化痰祛濕方藥前瞻性非隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)研究[27]，結(jié)果顯示，通過(guò)調(diào)理可防止PFG受損人群進(jìn)展為2型糖尿病，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)的“欲病救萌”，而早期調(diào)理未發(fā)生PFG受損的痰濕體質(zhì)，改善機(jī)體代謝紊亂狀態(tài)，可預(yù)防PFG受損的發(fā)生，可實(shí)現(xiàn)“未病先防”。以上臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，以化痰祛濕為治則的方藥可以改善脂質(zhì)代謝，減少體內(nèi)痰濁產(chǎn)物聚集，從而糾正痰濕體質(zhì)偏頗，預(yù)防代謝綜合征、冠心病等相關(guān)疾病發(fā)生。

綜上，痰濕體質(zhì)系列研究充分體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”的特色，成為代謝性慢病防控的重要措施，被國(guó)家政府采納，在全國(guó)推廣應(yīng)用。2009年起被納入《國(guó)家基本公共衛(wèi)生服務(wù)規(guī)范》，推廣至全國(guó)30個(gè)省、自治區(qū)、直轄市及香港特別行政區(qū)，僅老年人群應(yīng)用即達(dá)到3.13億人次（含痰濕體質(zhì)），實(shí)現(xiàn)痰濕體質(zhì)研究成果在公共衛(wèi)生中的轉(zhuǎn)化。目前在國(guó)家中醫(yī)藥管理局認(rèn)定的235家“治未病”中心運(yùn)用，并于2017年被載入國(guó)務(wù)院《中國(guó)防治慢性病中長(zhǎng)期規(guī)劃》，實(shí)現(xiàn)痰濕體質(zhì)研究成果在慢病防控中的轉(zhuǎn)化。