放射性腦損傷發(fā)病機制及防治的研究與進展

馬 龍 陳紹水

濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤科，山東濱州 256603

放射性腦損傷（radiation-induced brain injury，RBI）是頭頸部腫瘤患者在放射治療后產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀的疾病，是腫瘤患者放療后的嚴重并發(fā)癥，偶發(fā)于電離輻射事故中[1]。這種對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的損傷往往是不可逆的，嚴重者多影響到患者的生存質(zhì)量和生存期。關于RBI 的發(fā)病機制、診斷與防治一直是眾多學者及臨床工作人員研究的重點與難點，現(xiàn)對其做一綜述。

1 發(fā)病機制

1.1 血管與血腦屏障損傷

腦內(nèi)微血管是供給大腦營養(yǎng)和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的結構基礎，微血管損傷可直接或間接導致腦細胞的損傷[2]。射線照射后血管內(nèi)皮細胞損傷，同時可以導致血管壁增厚、管腔狹窄、血栓形成等形態(tài)結構改變[3-4]，血管結構與功能的減退引起腦實質(zhì)細胞供血供氧減少，從而出現(xiàn)缺血缺氧性腦病相關的臨床表現(xiàn)。對RBI 而言，腦內(nèi)廣泛微血管損傷導致血腦屏障的完整性受到破壞。鄧哲治等[2]對小鼠研究發(fā)現(xiàn)，緊密連接蛋白ZO-1 的表達隨照射后時間的延長進行性減少，認為全腦照射可以誘導血腦屏障出現(xiàn)長期持續(xù)進行性的損傷，從而引起血腦屏障通透性增加，導致內(nèi)環(huán)境紊亂，進一步損傷腦實質(zhì)細胞。

1.2 膠質(zhì)細胞損傷與免疫炎癥反應

RBI 典型的病理學改變之一是脫髓鞘。髓鞘的形成離不開成熟的少突膠質(zhì)細胞，O-2A 細胞是少突膠質(zhì)細胞的前體細胞，其對放射相當敏感，放射可引起O-2A 祖細胞丟失，不能補充成熟的少突膠質(zhì)細胞，最終導致脫髓鞘[5-6]。放射也可直接殺滅少突膠質(zhì)細胞，從而導致脫髓鞘改變[7]。小膠質(zhì)細胞作為腦組織的“免疫細胞”，是神經(jīng)系統(tǒng)中主要的免疫防線，主要參與腦組織的固有免疫調(diào)節(jié)[8]。廖歡等[9]研究發(fā)現(xiàn)，放射損傷可導致腦組織中小膠質(zhì)細胞的功能明顯紊亂，放射暴露后，小膠質(zhì)細胞可分泌TNF-α、IL-6、IL-1β、COX-2 等炎性因子，從而造成免疫炎癥損傷。星形膠質(zhì)細胞在維持神經(jīng)元的正常結構和功能上具有重要作用，放射暴露可抑制星形膠質(zhì)細胞活性，激活星形膠質(zhì)細胞自噬，加重腦組織損傷[10]。

1.3 氧化應激

中樞神經(jīng)系統(tǒng)富含多不飽和脂肪酸，且耗氧量高和缺乏抗氧化能力，這些特點致使神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞尤其容易受到氧化損傷的影響[11]。研究表明，在低劑量照射（0 ～ 5Gy）的情況下可引起氧化應激的顯著和持續(xù)增加，照射后活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平明顯升高，加重細胞損傷，同時認為持續(xù)的氧化應激可抑制受損神經(jīng)細胞的自我修復，從而引起認知功能障礙[12-13]。另外，神經(jīng)干細胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)暴露在低劑量的帶電粒子中，會引發(fā)持續(xù)數(shù)周至數(shù)月的氧化應激，考慮這也可能與認知功能障礙有關[14]。

2 臨床表現(xiàn)

放射性腦損傷臨床表現(xiàn)根據(jù)癥狀出現(xiàn)時間可分為急性型、早遲發(fā)反應型和晚遲發(fā)反應型三種分型，急性型[1]：常發(fā)生于放療開始后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)，多數(shù)表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、意識障礙等，目前認為此型是可逆的；早遲發(fā)反應型[15]：常發(fā)生于照射結束后1 ～ 6 個月內(nèi)，可表現(xiàn)為食欲不振、嗜睡、記憶力減退、易怒、興奮性提高等，也可能出現(xiàn)腦干腦炎、腫瘤假性進展等臨床亞型，上述癥狀大多也是可恢復的；晚遲發(fā)反應型[15]：該型出現(xiàn)于放療結束6 個月以后，是放射性腦損傷最常見的臨床類型，又稱晚發(fā)性放射性腦損傷，這型損傷一般是不可逆的，常見于腦部照射劑量大于50Gy 者，可出現(xiàn)腦萎縮、腦白質(zhì)病、內(nèi)分泌功能障礙、認知能力降低等表現(xiàn)，最后導致癡呆或死亡。根據(jù)影像學特點可分為無病灶期、水腫期、壞死期、囊變期，各期表現(xiàn)可能同時或先后出現(xiàn)在同一患者腦部的不同部位[16]。

根據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE）將放射性腦損傷分為6 級，具體為：0 級，無癥狀；1 級，癥狀輕微；2 級，中等癥狀，使用工具的日常生活能力受限；3 級，嚴重癥狀，生活自理能力受限；4 級，出現(xiàn)威脅生命的并發(fā)癥，需要醫(yī)療手段介入；5 級，死亡[1]。

3 診斷

3.1 實驗室檢查

隨著多年來對腦組織損傷的神經(jīng)生化指標的研究，目前認為S100 蛋白家族、神經(jīng)元特異性烯醇化物（NSE）及TNF-α 等炎性指標可提示腦損傷，其中血清S100B 蛋白被證實可作為RBI 診斷的較早期監(jiān)測指標[5]。

S100 蛋白是一組低分子量蛋白，是由α、β兩個亞單位組成的二聚體，其在人和動物體內(nèi)有α-α、α-β 和β-β3 種形式，而腦組織中主要含有α-β 和β-β，二者合稱為S100B 蛋白[5]。毛衛(wèi)東等[17]建立大鼠放射性腦損傷模型，研究發(fā)現(xiàn)腦組織中S100B 表達水平與照射劑量呈正比。武思俊等[5]研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)惡性腫瘤放射治療后血清S100B 水平升高，且與放射治療療程、放療劑量、放療方案、瘤周水腫程度和K 氏評分相關。趙林等[18]所做的Meta 分析結果顯示，接受放療患者的S100B水平均高于腦膠質(zhì)瘤和腦轉移瘤患者；接受普通放療的患者S100B 水平高于三維適形或調(diào)強放療的患者，這表明血清S100B 蛋白可作為顱內(nèi)惡性腫瘤放射治療后RBI 診斷的較早期監(jiān)測指標。

3.2 影像學檢查

頭顱CT：由于RBI 早期或輕癥患者多無明顯陽性表現(xiàn)，出現(xiàn)陽性表現(xiàn)一般已發(fā)展到不可逆損傷階段，因此頭顱CT 不作為RBI 首選檢查。對于晚遲發(fā)反應型RBI 患者，水腫期可見均勻的呈“指狀”分布的低密度病灶，邊緣較模糊，有不同程度的占位效應；壞死期表現(xiàn)為密度更低的壞死灶，若壞死灶合并有出血，可見同時夾雜高密度，增強掃描可見不規(guī)則環(huán)形強化；囊變期多表現(xiàn)為圓形或類圓形，邊界較為光整的低密度區(qū)，區(qū)域中心密度接近液性，CT 值與腦脊液相近，增強掃描無明顯強化[1，16]。

顱腦MRI：MRI 檢查RBI 的敏感性要高于CT，急性期和早期遲發(fā)反應在常規(guī)MRI 上表現(xiàn)無特異性[5]，T1WI 呈等或低信號，PDWI 和T2WI 呈高信號，可見放療野區(qū)域腦組織水腫。當病變進展出現(xiàn)壞死時，由于壞死區(qū)血腦屏障的破壞，增強掃描可見受損區(qū)呈斑點狀、斑片狀、花環(huán)樣等不規(guī)則形強化灶，當病灶內(nèi)合并出血或滲血時，MRI 平掃病灶信號強度變得高低混雜，表現(xiàn)為血腫的特征性信號，T1WI 為高信號，T2WI 為低信號[1]。晚期遲發(fā)反應可見腦白質(zhì)局限性損傷和彌漫性損傷兩種表現(xiàn)形式，可同時或分別發(fā)生[5]。局限性腦損傷可見囊狀病灶，周圍水腫明顯，可伴有壞死、出血，表現(xiàn)為不同程度占位效應，增強掃描病灶多無強化或可見部分團片狀不規(guī)則強化；彌漫性損傷多見于顱內(nèi)多發(fā)轉移或膠質(zhì)瘤全腦放療后，累及多葉，以白質(zhì)為主，T1WI 呈等或低信號，T2WI 呈高信號，邊界不清，增強掃描無明顯強化，晚期可有腦萎縮征象[5]。

磁共振功能成像：磁共振功能成像屬于一類新型影像學檢查技術，可精確獲得顱腦放療患者的腦血容量數(shù)據(jù)，RBI 患者缺乏新生血管，可見其腦血容量（CBV）異常偏低，且降低程度與RBI 嚴重程度、放射劑量呈正相關[19-20]。相反，若膠質(zhì)瘤術后放療患者的腦血容量（CBV）異常升高，提示其伴有較高的復發(fā)風險[19]。

PET：PET 是在分子水平上反映病變組織的生化變化和代謝狀態(tài)，因此可在早期診斷RBI。18FFDG 攝取率在壞死區(qū)較低，而在腫瘤復發(fā)區(qū)域則升高[5]。PET 鑒別RBI 與腫瘤復發(fā)的靈敏度為80%～90%，特異性為50%～ 90%[21]。

4 治療

對于有癥狀的腦損傷，目前常用的治療方案如下。（1）糖皮質(zhì)激素：臨床上常常應用糖皮質(zhì)激素控制炎癥以迅速緩解癥狀，賀龍雙等[22]研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合高壓氧治療效果比單用糖皮質(zhì)激素效果更佳，同時也可聯(lián)合甘露醇、濃鈉等減輕顱腦水腫治療。（2）神經(jīng)保護劑：神經(jīng)節(jié)苷脂、奧拉西坦、神經(jīng)生長因子和維生素B1等用于減輕放療對神經(jīng)的直接損害作用，研究表明鼠神經(jīng)生長因子可減輕急性期腦水腫，有改善血腦屏障受損、恢復微血管等作用，有助于促進RBI 的恢復[23]。（3）自由基清除劑：依達拉奉作為一種新型自由基清除劑，對治療RBI 的效果顯著，能明顯改善患者的癥狀體征及降低病灶體積[24]。（4）貝伐珠單抗：貝伐珠單抗是阻滯血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的人源化單克隆抗體，通過與VEGF 結合可競爭性抑制后者與內(nèi)皮細胞表面受體結合，減少內(nèi)皮細胞增殖和新生血管形成，降低血管通透性[25]，一項隨機、單盲前瞻性臨床研究比較了貝伐珠單抗和傳統(tǒng)激素治療RBI 的療效，結果顯示貝伐珠單抗組62.1%的患者癥狀得到明顯改善，顯著高于傳統(tǒng)激素治療組的42.6%，研究認為貝伐珠單抗可減輕放射性腦損傷癥狀，改善患者預后[26]。

近幾年來，隨著對RBI 治療的研究探討，越來越多的成果有望應用于治療RBI，常見如下。（1）孕酮：孕酮可抑制炎癥介質(zhì)的釋放，從而減輕腦水腫和減少細胞凋亡[27]。Yousuf 等[28]對小鼠的研究也進一步發(fā)現(xiàn)甲羥孕酮可改善顱腦放療后的神經(jīng)認知功能。（2）鎂離子：近年來有研究發(fā)現(xiàn)鎂離子可通過降低鈣超載、改善氧化還原、抑制細胞凋亡等作用對放射引起的腦損傷起到保護作用[29]。（3）丙戊酸鈉：Liao 等[30]研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉可通過激活Nrf2/HO-1 通路，對腦及神經(jīng)的放射性損傷起到保護作用。另外，Thotala 等[31]發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鈉還能保護正常海馬神經(jīng)元避免受到射線損傷，但并不保護癌細胞，因此認為丙戊酸鈉可用于提高膠質(zhì)瘤放療的療效。（4）他莫昔芬：他莫昔芬廣泛應用于乳腺癌ER 陽性的內(nèi)分泌治療，有研究發(fā)現(xiàn)他莫昔芬在短暫性或永久性的缺血性腦卒中、脊髓損傷以及蛛網(wǎng)膜下腔出血后的早期腦損傷過程中都起著重要的神經(jīng)保護作用[32]，而Liu 等[33]發(fā)現(xiàn)他莫昔芬可以顯著降低放療后星形膠質(zhì)細胞的活化程度，減少神經(jīng)元凋亡，有利于促進腦組織的結構重建和功能恢復。除此之外，姜黃素、海帶多糖、一氧化碳釋放分子-3 等也為RBI 的治療提供了新的思路與參考[32]。

5 預防與展望

如今人們不僅著手于研究RBI 的發(fā)病機制、治療方法，同時也漸漸關注于如何能夠有效的預防顱腦放療帶來的腦損傷問題。已有多個研究證明，RBI 的發(fā)生與放射劑量、放療分割模式、放療野的體積有密切關系[34-36]。基于這些研究，共識推薦，全腦的體積限量為Dmax ＜60Gy，V12 ＜10%，顳葉的體積限量為Dmax ＜60Gy，V65 ＜1%，腦干 的 體積限 量 為Dmax ＜54Gy，V65 ＜3mL[1]。除此之外，近來在動物研究水平發(fā)現(xiàn)了較多有效的放射保護劑，有待進一步轉化為臨床研究進行驗證，從而用于顱腦放射治療的預防及干預，降低RBI 發(fā)生率。