1例支氣管曲霉病患者個(gè)體化治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

郭茂文，朱 曼，姜 楠（.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，北京 0000；.解放軍總醫(yī)院藥劑科，北京 00853）

曲霉菌為多細(xì)胞真菌，其種類(lèi)多達(dá)900余種，占空氣中真菌的12%左右，但僅有數(shù)十種菌種對(duì)人有致病性，為條件致病菌。散布在空氣中的曲霉孢子經(jīng)呼吸道進(jìn)入機(jī)體，可侵犯機(jī)體多個(gè)部位而致病，統(tǒng)稱(chēng)為曲霉病。在一項(xiàng)回顧性分析1998 - 2007年中國(guó)10個(gè)城市16個(gè)中心的464例肺真菌感染病例中，曲霉菌感染占比位列第一位，高達(dá)37.9%[1]，為發(fā)生致命感染的重要病原真菌。本文擬從一例伏立康唑標(biāo)準(zhǔn)劑量治療支氣管曲霉病失敗的病例著手，總結(jié)常規(guī)劑量治療失敗的原因及可行的經(jīng)驗(yàn)對(duì)策。

1 病例概況

患者，女性，61歲，身高160 cm，體重53 kg，BMI 20.7 kg·m-2?？人?、咳痰40 d，為黃白色黏痰，不易咳出。胸部增強(qiáng)CT（2018年4月12日）示：右主支氣管內(nèi)稍低密度影伴強(qiáng)化，右肺上葉支氣管閉塞、膨脹不全；右肺中葉淡片索條影；兩肺門(mén)及縱隔見(jiàn)密度增高淋巴結(jié)影。氣管鏡（2018年4月17日）：氣管中上段結(jié)節(jié)樣病變；右肺上葉支氣管新生物；右肺上葉支氣管活檢病理：少許支氣管黏膜慢性炎性改變，另見(jiàn)大量霉菌菌落（曲菌）?；颊咴谛兄夤茜R后1 h咯血，咯2口，后自行緩解。2018年4月24日患者再次出現(xiàn)咯血，咯1口，未予處理。煙曲霉菌IgG抗體（2018年4月26日）＜ 31.25 AU·mL-1。曲霉菌半乳甘露聚糖0.383 μg·L-1。2018年5月4日患者為進(jìn)一步檢查入院，入院查體：T 37.2 ℃，P 80次·min-1，R 19 次·min-1，BP 112/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。叩診清音，呼吸規(guī)整，右肺呼吸音弱，雙肺未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音。心律齊，未聞及雜音。腹部查體無(wú)異常。下腹正中遺留長(zhǎng)約15 cm術(shù)后瘢痕（宮頸癌術(shù)后）。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.14×109·L-1、中性粒細(xì)胞百分比74.9%、淋巴細(xì)胞百分比17.9%、血紅蛋白111 g·L-1，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.55×1012·L-1、C-反應(yīng)蛋白0.719 mg·dL-1、白細(xì)胞介素663.8 pg·mL-1。血生化示血糖、肝腎功能正常。凝血酶時(shí)間14.5 s、血漿纖維蛋白原5.79 g·L-1。尿常規(guī)示紅細(xì)胞25.0 μL-1。既往病史：2012年因“宮頸癌”行“子宮+附件全切術(shù)”。否認(rèn)藥物食物過(guò)敏史。入院診斷：支氣管肺曲霉病，宮頸癌術(shù)后。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后完善相關(guān)檢查，2018年5月4日給予注射用伏立康唑負(fù)荷劑量400 mg，qd，ivgtt，5月6日調(diào)整維持劑量為200 mg，q 12 h，ivgtt抗真菌治療。2018年5月6日出現(xiàn)咯血，約20 mL，咳嗽、咳痰，痰為白色，帶血絲。止血治療予以蛇毒血凝酶注射液（1 U，bid，ih）、氨甲苯酸注射液（100 mg，qd，ivgtt）、垂體后葉注射液（18 U，bid，霧化吸入）、垂體后葉注射液（18 U，2 mL·h-1，靜脈泵入）；患者5月9日停止咯血，5月15日停用止血藥物，未再咯血。5月7日 - 22日抗感染治療給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 mg，q 8 h，ivgtt）。5月19日伏立康唑靜脈滴注改為口服序貫治療：伏立康唑片（200 mg，bid）。5月21日肺CT示：右肺上葉軟組織腫塊伴肺不張較前縮小，支氣管擴(kuò)張管壁增厚較前好轉(zhuǎn)；新見(jiàn)雙肺下葉后基底段炎癥改變。5月22日患者出院，出院醫(yī)囑為伏立康唑片200 mg，q 12 h。出院后患者于6月10日、6月25日出現(xiàn)2次咯血，為鮮紅色血中帶凝塊，量少，每次2 ～ 3口。6月26日復(fù)查CT示：較5月21日，右肺上葉軟組織腫塊伴肺不張較前增大，支氣管擴(kuò)張管壁增厚較前明顯；雙肺下葉后基底段炎癥改變較前好轉(zhuǎn)。7月17日檢測(cè)伏立康唑血藥濃度0.9 μg·mL-1，證實(shí)血藥濃度未達(dá)到有效治療的最低值。7月21日再次入院，入院后行伏立康唑TDM，7月27日藥物代謝酶基因檢測(cè)結(jié)果回報(bào)，CYP2C19基因檢測(cè)：*1/*1、CYP2C9基因檢測(cè)：*1/*1。8月3日該患者藥物調(diào)整為伏立康唑片（300 mg，q 12 h）。8月7日復(fù)查血藥濃度2.95 μg·mL-1達(dá)到治療目標(biāo)濃度。8月10 日- 16日伏立康唑血藥濃度維持在2.42 ～ 2.58 μg·mL-1。滿足藥物有效性和安全性的濃度要求，患者病情平穩(wěn)于8月29日出院，出院帶藥伏立康唑片（300 mg，q 12 h）。

3 抗感染方案分析

3.1 初始抗感染方案合理性評(píng)估

基于患者目前的癥狀體征、檢查檢驗(yàn)結(jié)果，參照相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3]，符合確診級(jí)別，明確診斷為支氣管肺曲霉病。侵襲性肺曲霉病推薦伏立康唑?yàn)槭走x治療藥物。醫(yī)囑給予伏立康唑負(fù)荷劑量（400 mg，qd，ivgtt）連用2 d，用法用量不合理。臨床藥師提出伏立康唑?yàn)闀r(shí)間依賴性抗真菌藥物，該患者肝腎功能正常，第一天應(yīng)給予負(fù)荷劑量6 mg·kg-1（318 mg），q 12 h，ivgtt，使其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度。第二日維持劑量應(yīng)調(diào)整為4 mg·kg-1（212 mg），q 12 h，ivgtt。

患者有咳嗽、咳黃白痰、咯血癥狀，5月7日痰涂片提示大量革蘭陽(yáng)性球菌、大量革蘭陽(yáng)性桿菌、大量革蘭陰性桿菌，胸部影像學(xué)提示右肺中葉淡片索條影。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉對(duì)該人群常見(jiàn)致病病原體具有良好的抗菌活性，因此在藥敏試驗(yàn)結(jié)果尚未報(bào)出時(shí)，加用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 mg，q 8 h，ivgtt）用于混合感染的經(jīng)驗(yàn)性治療。初始藥物治療方案評(píng)價(jià)基本合理。

3.2 初始抗真菌感染方案失敗原因分析

3.2.1 藥物相關(guān)因素 藥物相關(guān)因素包括藥物用法用量、藥物相互作用、PK/PD特性、血藥濃度等。詢問(wèn)患者得知其院外嚴(yán)格按照醫(yī)囑劑量、頻率用藥，藥品廠家未曾更換，無(wú)并用藥物。伏立康唑片PK/PD特性：脂溶性大，需空腹服用，高脂餐減少吸收，臨床藥師詢問(wèn)得知患者飲食習(xí)慣較清淡。綜上，除血藥濃度外，以上影響因素基本排除。

目前研究通過(guò)邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)，伏立康唑谷濃度是預(yù)測(cè)成人患者感染治療有效率的一個(gè)顯著因子，強(qiáng)烈推薦對(duì)于肝功能不全患者、聯(lián)合使用影響伏立康唑藥代動(dòng)力學(xué)藥物的患者、CYP2C19基因突變患者、發(fā)生伏立康唑藥品不良事件或療效欠佳的患者、重癥真菌感染危及生命的患者進(jìn)行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)[4]。盡管目前由于不同的研究納入人群、樣本量、疾病、采血時(shí)間等有差異，對(duì)于有效性、安全性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有差異，導(dǎo)致伏立康唑最佳的血藥谷濃度值尚未統(tǒng)一，但多數(shù)指南支持和建議對(duì)伏立康唑進(jìn)行TDM。2013年英國(guó)醫(yī)學(xué)真菌學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布的指南推薦伏立康唑的谷濃度＞ 1 mg·L-1為治療的最低目標(biāo)濃度，谷濃度＜ 4 ～ 6 mg·L-1為藥物相關(guān)毒性的最低值[5]。2017年ESCMID/ECMM/ERS曲霉病的診斷和管理指南推薦伏立康唑谷濃度1 ～ 5.5 mg·L-1為大多數(shù)患者預(yù)防和治療的適合谷濃度[6]。一項(xiàng)回顧性分析研究提示：伏立康唑谷濃度選擇1.5 ～ 4 mg·L-1為高于81.1%的有效治療和低于19.3%肝毒性的最佳區(qū)間[7]。該患者的前期治療并未進(jìn)行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)。

3.2.2 宿主相關(guān)因素 伏立康唑主要經(jīng)肝藥酶CYP2C19代謝，少部分經(jīng)CYP3A4、CYP2C9代謝。目前CYP2C19代表性的突變等位基因型有：*17/*17型為超速代謝型（約占2% ～ 5%的人群）；*1/*17型為快速代謝型（約占2% ～ 30%的人群）；*1/*1型為正常代謝型（約占35% ～ 50%的人群）；*1/*2、*1/*3型為中間代謝型（約占18% ～ 45%的人群）；*2/*2、*2/*3、*3/*3型為弱代謝型（約占2% ～ 15%的人群）。伏立康唑經(jīng)肝藥酶CYP2C19代謝越快，血藥濃度越低，該患者未進(jìn)行過(guò)藥物代謝酶基因檢測(cè)。

3.2.3 菌株耐藥性因素 建議在唑類(lèi)藥物治療無(wú)效的患者中分離出臨床相關(guān)曲霉菌株，鑒定到種-復(fù)合群水平，利于識(shí)別出天然耐藥的分離株。如果需要，通過(guò)唑類(lèi)瓊脂進(jìn)行篩選，繼以最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）檢測(cè)[8]。便于根據(jù)分離株的鑒定和藥敏結(jié)果進(jìn)行抗真菌藥物的選擇。臨床藥師建議為該患者完善相關(guān)檢查。

3.3 抗真菌感染方案的調(diào)整

臨床藥師建議對(duì)該患者于2018年7月17日監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度，伏立康唑血藥濃度為0.9 μg·mL-1，證實(shí)血藥濃度未達(dá)到有效治療的最低值，進(jìn)而考慮到基因多態(tài)性的影響。7月27日完善藥物代謝酶基因檢測(cè)，CYP2C9基因檢測(cè)：*1/*1型、CYP2C19基因檢測(cè)：*1/*1型，為正常代謝型。基于中國(guó)人群的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，當(dāng)穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度低于目標(biāo)濃度下限或療效不佳時(shí)，在維持劑量的基礎(chǔ)上加量50%，然后根據(jù)血藥濃度進(jìn)行調(diào)整的原則[4]，藥師建議調(diào)整伏立康唑的給藥劑量為：300 mg，bid，po，或者200 mg，ivgtt，bid。必要時(shí)可將伏立康唑替換為泊沙康唑口服，該藥不易受肝藥酶影響[9]。另建議完善患者樣本菌株及藥敏試驗(yàn)，可根據(jù)PK/PD優(yōu)化患者給藥方案，建議AUC/MIC介于20 ～ 25臨床效果較為理想[10]。2018年8月3日該患者抗感染方案調(diào)整為伏立康唑片300 mg，q 12 h。8月7日TDM示伏立康唑血藥濃度2.95 μg·L-1達(dá)到治療目標(biāo)濃度。8月10日 - 16日TDM示伏立康唑血藥濃度維持在2.42 ～ 2.58 μg·L-1，滿足藥物有效性和安全性的濃度要求，患者病情平穩(wěn)出院。

4 討論

侵襲性肺曲霉病是臨床上常見(jiàn)的一種呼吸道疾病，該病會(huì)對(duì)患者的肺部造成嚴(yán)重?fù)p傷，甚至威脅到生命安全[11]。其首選藥物伏立康唑在成人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為呈非線性，故微小的劑量變化能顯著改變藥物半衰期，進(jìn)而明顯影響血藥濃度。其主要經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝，可與數(shù)十種藥物存在相互作用，血藥濃度明顯受CYP2C19基因多態(tài)性的影響。影響伏立康唑臨床效果的因素也較復(fù)雜，除以上因素還有特殊疾病及狀態(tài)、年齡等[12-13]。在本病例中，患者診斷明確，按常規(guī)方案用藥治療失敗，臨床藥師積極排查了藥物相關(guān)性、宿主相關(guān)性、菌株耐藥性因素，建議當(dāng)血藥濃度異常時(shí)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行TDM，尤其是對(duì)生理學(xué)不穩(wěn)定、腹瀉、危重癥、靜脈轉(zhuǎn)口服等藥動(dòng)學(xué)處于變化狀態(tài)的患者；對(duì)于兒童、嬰兒、老年、肥胖、器官功能不全、血液透析等口服伏立康唑生物利用度存在很大變異的人群[14]，積極完善藥物代謝酶基因檢測(cè)、樣本菌株及藥敏試驗(yàn)，根據(jù)這些較為客觀的指標(biāo)進(jìn)行個(gè)體化用藥調(diào)整，以保證抗感染治療的有效性，降低患者不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。最終患者血藥濃度達(dá)到安全有效的治療濃度，病情平穩(wěn)出院。