右美托咪定對(duì)于糖尿病患者器官保護(hù)的研究進(jìn)展

王丹陽(yáng)，孫 琳，張春璐，宋子晨，張曉豐，陳 鵬

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長(zhǎng)春130033)

糖尿病的發(fā)病率一直呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著患者的健康[1]。在COVID-19確診患者中發(fā)現(xiàn)糖尿病是其重要的易感和致死因素。由于糖尿病患者長(zhǎng)期處于一種高血糖的狀態(tài)，持續(xù)的高血糖不僅導(dǎo)致機(jī)體分解代謝增加、負(fù)氮平衡、創(chuàng)口愈合不良及感染率升高，還嚴(yán)重影響機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，增加患者的病死率[2]。如何保護(hù)糖尿病患者的器官功能穩(wěn)定，已然成為研究熱點(diǎn)。右美托咪定(dexmedetomidine，DEX),一個(gè)高選擇性α-2腎上腺素能受體的激動(dòng)劑,作用于藍(lán)斑核發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)興奮性和保護(hù)器管缺血再灌注損傷的作用。α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑是G蛋白偶聯(lián)受體之一，廣泛表達(dá)于人體的心、腦、腎、肺等器官，具有抑制去甲腎上腺素釋放，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)源性兒茶酚胺、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等生理功能[3，4]。DEX主要在2個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮其抗傷害作用：①激活突觸到脊髓背角的投射神經(jīng)元上的抑制性中間神經(jīng)元來(lái)增強(qiáng)對(duì)傷害性傳遞的下行抑制；②通過(guò)降低覺(jué)醒狀態(tài)從而降低對(duì)機(jī)體的傷害[5]。右美托咪定通過(guò)興奮肽能神經(jīng)、降低炎癥因子和氧化因子水平、抗自噬、降低內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、TLR4 / MyD88 / NFκB、PI3K/Akt /HIF-1α、TLR4/TRIF、RhoA/ROCK/Nox4、P38-MAPK/TXNIP 等信號(hào)通路等對(duì)糖尿病患者的循環(huán)、呼吸、神經(jīng)、泌尿、免疫等系統(tǒng)具有保護(hù)作用，現(xiàn)綜述如下。

1 糖尿病患者的器官保護(hù)

1.1 循環(huán)系統(tǒng)

1.1.1心臟 造成糖尿病患者死亡的因素有：心血管疾病、腦血管病變、腎臟并發(fā)癥等，而心血管病是糖尿病患者病死的首要原因，糖尿病患者心肌缺血再灌注損傷(ischemia/reperfusion,I/R)后發(fā)生心力衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2-3倍[6]。對(duì)于糖尿病患者而言，右美托咪定對(duì)糖尿病患者的心臟的保護(hù)作用主要體現(xiàn)在以下3個(gè)方面：①降鈣素基因相關(guān)肽 (calcitonin gene-related peptide，CGRP)對(duì)心臟具有擴(kuò)張血管及正性肌力作用，而糖尿病患者心臟肽能神經(jīng)分泌CGRP減少，血漿CGRP濃度顯著低于普通人群，導(dǎo)致糖尿病患者的CGRP對(duì)心臟的保護(hù)作用減弱，而右美托咪定可以通過(guò)穩(wěn)定 CGRP 的合成和分泌對(duì)糖尿病患者圍術(shù)期產(chǎn)生心肌保護(hù)作用[7]。②右美托咪定通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase,AMPK)表達(dá)、eNOS和Akt磷酸化,減輕糖尿病患者心肌缺血再灌注損傷引起的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、組織病理學(xué)改變和梗死面積、IL-1β、白介素、腫瘤壞死因子α、抗氧化酶超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等水平，抑制組織學(xué)改變、炎癥和氧化應(yīng)激[8]。③Oh研究發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠的心臟LC3B和自噬相關(guān)基因(Autophagy related genes，ATG)蛋白增加，而右美托咪定處理后降低了糖尿病大鼠心臟LC3B和ATG蛋白的表達(dá)[9]。此研究證明右美托咪定降低糖尿病大鼠的心功能障礙和自噬功能損傷，這加強(qiáng)了我們對(duì)右美托咪定在糖尿病心肌病患者中潛在抗自噬作用的認(rèn)識(shí)。

1.1.2血管 糖尿病的高血糖狀態(tài)會(huì)造成內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)目減少、功能受損，引起微血管損傷和血流動(dòng)力學(xué)的改變。術(shù)中補(bǔ)液還可能加重糖尿病患者的缺血再灌注你損傷，危及生命安全。正常的血管內(nèi)皮被內(nèi)皮多糖(endothelial glycocalyx，EGCX)覆蓋，EGCX是一種以糖蛋白為主的碳水化合物結(jié)合物，形成血管內(nèi)皮表層，是影響血管通透性、凝血和炎癥的重要介質(zhì)[10]。EGCX的循環(huán)成分syndecan-1是早期內(nèi)皮細(xì)胞損傷的敏感標(biāo)志物，syndecan-1的增加是死亡風(fēng)險(xiǎn)提高的一個(gè)生物標(biāo)志物。EGCX會(huì)受到炎癥、缺血再灌注、糖尿病和高血容量的損害，增加血中syndecan-1的水平[11]。而右美托咪定可抑制心肌毛細(xì)血管EGCX厚度的減少和血液中EGCX組成成分syndecan-1水平的升高，降低內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，從而保護(hù)血管內(nèi)皮改善微循環(huán)[12，13]。

1.2 呼吸系統(tǒng)

糖尿病患者的肺動(dòng)脈壁、肺泡毛細(xì)血管基底膜、肺泡上皮和肺泡壁都較非糖尿病患者明顯增厚，主要變現(xiàn)為限制性通氣功能障礙、小氣道功能減退和彌散功能障礙，另外機(jī)械通氣、腹腔鏡手術(shù)等因素均易導(dǎo)致急性肺損傷[14]。右美托咪定對(duì)呼吸無(wú)抑制作用，還能通過(guò)TLR4 / MyD88 / NFκB和PI3K/Akt /HIF-1α等通路降低糖尿病患者的肺部損傷。Kip研究通過(guò)分析糖尿病對(duì)照組、糖尿病加I/R組、糖尿病合并右美托咪定I/R組三組大鼠的肺部組織病理學(xué)改變證實(shí)了右美托咪定通過(guò)TLR4 / MyD88 / NFκB通路對(duì)糖尿病大鼠I/R引起的肺損傷具有保護(hù)作用[15]。右美托咪定通過(guò)抑制PI3K/Akt /HIF-1α信號(hào)通路，劑量依賴性地減輕糖尿病大鼠肺缺血再灌注損傷。GSK-3β是一個(gè)重要的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，被稱(chēng)為Akt通路的下游，在糖尿病患者的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用，右美托咪定通過(guò)PI3K/Akt /HIF-1α途徑顯著抑制GSK-3β，減少糖尿病大鼠肺活力喪失和細(xì)胞凋亡[16]。

1.3 神經(jīng)系統(tǒng)

糖尿病對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害很大，神經(jīng)病變是糖尿病慢性并發(fā)癥中發(fā)病率最高的一種，按其所在部位和功能將其分為中樞性神經(jīng)病變和周?chē)陨窠?jīng)性病變。①高血糖是急性腦損傷的促發(fā)因素之一，它在導(dǎo)致腦缺血的同時(shí)還可繼發(fā)還可以繼發(fā)神經(jīng)元的損傷、增加中風(fēng)的概率。右美托咪定通過(guò)TLR4/TRIF信號(hào)通路，防止海馬和皮質(zhì)區(qū)HE和Nissl染色引起的細(xì)胞損傷、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、降低顱內(nèi)壓、減少術(shù)后譫妄及認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率，降低糖尿病患者腦部缺血缺氧損傷和創(chuàng)傷性損傷[17]。②糖尿病患者存在部分感覺(jué)神經(jīng)損傷，其P物質(zhì)與CGRP表達(dá)降低，切口難以愈合。P物質(zhì)與CGRP不僅傳遞痛覺(jué)，還分布在小血管，起著調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張與收縮、直接作用于靶細(xì)胞等保護(hù)作用,右美托咪定能增加P物質(zhì)與CGRP表達(dá)從而減少神經(jīng)損傷[18，19]。③另外，糖尿病患者I / R損傷DEX處理后腦積水含量、凋亡神經(jīng)元的數(shù)量、早期神經(jīng)功能缺損評(píng)分、氧化應(yīng)激(MDA和Nox2)和炎癥(促炎細(xì)胞因子包括TNF-α和IL- 6)水平短時(shí)間內(nèi)有改變,因此右美托咪定對(duì)糖尿病患者具有神經(jīng)保護(hù)作用[20]。

1.4 泌尿系統(tǒng)

糖尿病患者腎小球基底膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)增加、腎小球毛細(xì)血管通透性增高，易發(fā)生腎缺血再灌注損傷，還有可能因腎灌注受損和腎功能儲(chǔ)備下降而導(dǎo)致急性腎損傷(Acute renal injury，AKI)等圍術(shù)期并發(fā)癥[21]。I/R損傷能顯著升高血清中尿素、肌酐和凋亡腎小管上皮細(xì)胞的水平、α-SMA的表達(dá)，降低Bcl-2的表達(dá)，而糖尿病患者的高血糖狀態(tài)可進(jìn)一步增強(qiáng)上述變化[22]。右美托咪定通過(guò)RhoA/ROCK/Nox4、P38-MAPK/TXNIP 等信號(hào)通路和抗炎、抗氧化等機(jī)制減輕腎 I/R 損傷。①右美托咪定通過(guò)RhoA/ROCK/Nox4信號(hào)通路抑制糖尿病大鼠腎臟α-SMA的表達(dá)和腎纖維物質(zhì)沉積，從而減輕大鼠早期腎損傷[23]。②右美托咪定通過(guò)抑制鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠P38-MAPK/TXNIP信號(hào)激活，減輕腎缺血再灌注損傷[24]。③右美托咪定能降低糖尿病大鼠的超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮合酶(NOS)、過(guò)氧化氫酶(CAT)水平，減少腎小球空泡化(GV)、腎小管細(xì)胞變性和壞死(TCDN)、腎小管玻璃樣體(THC)發(fā)生率[25]。以上3個(gè)原因是目前右美托咪定對(duì)糖尿病大鼠腎臟保護(hù)作用的主要觀點(diǎn)。

1.5 免疫系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是機(jī)體對(duì)于刺激的一種防御反應(yīng)，手術(shù)和疾病會(huì)改變?nèi)梭w的免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)[26]。糖尿病患者的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等具有吞噬作用的細(xì)胞功能降低，極易發(fā)生感染。機(jī)體的高血糖狀態(tài)減弱中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的黏附、趨化、吞噬和殺菌等作用，還會(huì)升高血中超氧化物濃度及硝基酪氨酸水平，導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷。右美托咪定能抑制TNF-α、CRP、IL - 6、IL-1β、TLR-4等炎癥因子的釋放，降低嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、IL-18、IL-2Rα、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的濃度，抑制Toll樣受體-核因子κB，激活膽堿能抗炎通路，對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用[27]。DEX還能有效控制超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)、血漿腸型脂肪酸結(jié)合蛋白(intestinal fatty acid binding protein,I-FABP)、D-乳酸等濃度,起到抗炎作用,值得臨床推廣[28]。

2 不良反應(yīng)

右美托咪定作為一種選擇性α-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，有阻斷交感神經(jīng)的作用[29]。DEX的藥物作用機(jī)制使其會(huì)產(chǎn)生一些循環(huán)相關(guān)不良事件，主要表現(xiàn)在心動(dòng)過(guò)緩和低血壓[30]。這是由于突觸前和突觸后α2受體激活，分別引起血管收縮，交感神經(jīng)阻滯以及壓力感受器介導(dǎo)的副交感神經(jīng)激活。臨床上在說(shuō)明書(shū)適用劑量范圍內(nèi)對(duì)其無(wú)明顯影響，只是在循環(huán)容量相對(duì)不足的患者中，應(yīng)用右美托咪定發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩和低血壓的情況比較多見(jiàn)，但在實(shí)際臨床工作中右美托咪定的不良反應(yīng)通常易于糾正。所以，在使用右美托咪定的時(shí)候應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的血壓與心率，應(yīng)合理補(bǔ)充血容量，準(zhǔn)備好阿托品、去甲腎上腺素、麻黃堿等血管活性藥。

3 總結(jié)

右美托咪定，作為一種高選擇性α-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，因其獨(dú)特的藥理學(xué)特性，已被廣泛用于臨床麻醉中，DEX通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激、抗自噬、抑制炎癥因子的生成等機(jī)制，起到對(duì)糖尿病患者呼吸、循環(huán)、神經(jīng)、泌尿、免疫等系統(tǒng)的保護(hù)作用[31]。右美托咪定能減輕糖尿病患者的血糖波動(dòng)，從而保護(hù)患者的器官功能穩(wěn)定。綜上所述，本文認(rèn)為右美托咪定的藥理作用較穩(wěn)定，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、器官保護(hù)等方面的作用，尤其對(duì)糖尿病患者的 呼吸、循環(huán)、神經(jīng)、泌尿、免疫等系統(tǒng)的保護(hù)具有良好的效果，是確保糖尿病患者器官功能穩(wěn)定理想的麻醉藥物，但未來(lái)仍需對(duì)右美托咪定對(duì)糖尿病患者的器官保護(hù)作用進(jìn)行更廣泛的研究。