S100A8/A9和S100A12與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

陳杏蘭，李勝男，陳少鳳，鄧福，朱佩儀綜述 李友審校

1.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)研究所，廣東 湛江 524001；

2.廣東省衰老相關(guān)心腦疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 湛江 524001

動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的心、腦血管疾病是嚴(yán)重危害人類生命和健康的疾病之一，而動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。因此，在探索動(dòng)脈粥樣硬化形成的病理生理及分子機(jī)制過程中，尋找動(dòng)脈粥樣硬化早期診斷、判斷預(yù)后及指導(dǎo)新治療方法的新標(biāo)記物已成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。當(dāng)前，越來越多的研究表明：S100 家族中的S100A8/A9 和S100A12 不僅有望成為判斷動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度及預(yù)后的新標(biāo)志物，而且有望為心肌梗死及缺血性腦梗死患者提供新的治療思路。

1 S100家族與S100A8/A9和S100A12

1.1 S100家族概述 由于S100蛋白可以溶解在100%中性飽和硫酸銨中，被MOORE等于1965年首次在牛腦組織中發(fā)現(xiàn)了,分子量較小 (9 000～13 000) 的鈣結(jié)合蛋白家族。S100 家族的成員分別由各自的基因編碼，現(xiàn)今至少有24 個(gè)成員，其中包括S100A1-16、S100G、S100P、S100B等，S100蛋白家族成員的結(jié)構(gòu)和功能各不相同，但都包含一個(gè)EF手結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在氨基末端和兩個(gè)梭基末端都能結(jié)合鈣離子。該結(jié)構(gòu)為螺旋一環(huán)一螺旋結(jié)構(gòu)，兩側(cè)則為疏水區(qū)，中間為鉸鏈區(qū)。N末端通常具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)，與鈣離子具有低的親和力，但C末端與鈣離子具有高的親和力。兩種EF手結(jié)構(gòu)中間的鉸鏈區(qū)和梭基延伸區(qū)的每個(gè)家庭成員之間差異很大，因?yàn)槊總€(gè)成員的生物活性具有自己獨(dú)特的特征。S100蛋白通過與多種配體結(jié)合而發(fā)揮不同作用，主要包括晚期糖基化終產(chǎn)物 (receptor for advanced glycation end products，RAGE) 受體、Toll 樣受體 (Toll-like receptor，TLR) 、高級糖基化終產(chǎn)物 (AGEs) 、膜聯(lián)蛋白A2、p53等。S100蛋白家族具有多種生理功能，如參與炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、調(diào)控細(xì)胞凋亡、糖原磷酸化、聚集巨噬細(xì)胞等。

1.2 S100A8/A9和S100A12結(jié)構(gòu)及功能特性

1.2.1 S100A8 和S100A9 S100A8 和S100A9 是S100 家族的重要成員，主要由免疫細(xì)胞 (如嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞) 分泌，這些細(xì)胞富含S100A8和S100A9，約占45%的粒細(xì)胞胞漿蛋白，它們參與炎癥反應(yīng)，并成為急性和慢性炎癥的重要炎癥前介質(zhì)。其分子量分別為10.8 kD 和13.2 kD，分別由93個(gè)和113 個(gè)氨基酸殘基組成。S100A8 和A9 基因與S100 蛋白家族的其他基因一起位于染色體1q21 的位置，形成了S100基因簇 (gene cluster) ，該基因簇是染色體變化的熱點(diǎn)區(qū)域，有報(bào)道指出該區(qū)域染色體的變化或減少與癌變的發(fā)生有密不可分的關(guān)系[1-2]。S100A8、S100A9在體外和體內(nèi)均能形成穩(wěn)定的異二聚體或同二聚體。但是它們更容易形成異二聚體，并且S100A9的表達(dá)在維持S100A8蛋白的穩(wěn)定性中起著重要作用[3]。S100A8/S100A9的每個(gè)單體包括4個(gè)α螺旋 (HⅠ、HⅡ、HⅢ和HⅣ) 和2個(gè)環(huán) (環(huán)Ⅰ和環(huán)Ⅱ) ，N端和C端序列是相對疏水的殘基，S100A9 的C 端是所有S100 蛋白家族中最長的；S100A8/A9 蛋白二聚體，又名鈣衛(wèi)蛋白，也被稱為骨髓相關(guān)蛋白 (myeloid-related protein，MRP) ，是由兩個(gè)單體形成的螺旋，特別是HⅠ和HⅣ，它們形成了緊密的四個(gè)螺旋束[4]。S100A8/A9 的作用多種多樣，既可以調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞的遷移和附著，又具有抗微生物炎癥反應(yīng)，減少細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)免疫，誘導(dǎo)凋亡，促腫瘤細(xì)胞生長和其他生物學(xué)功能。最近的研究表明，S100A8 和S100A9 水平的升高與心血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化的增加有關(guān)[5]。

1.2.2 S100A12 S100A12 (又稱細(xì)胞外新認(rèn)定的RAGE 結(jié)合蛋白即EN-RAGE、鈣粒蛋白C) 也是S100 家族重要成員之一，和S100A8、A9 一樣，為具有手型EF結(jié)構(gòu)的鈣結(jié)合蛋白，主要由參與炎癥反應(yīng)的免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞合成和分泌表達(dá)，最早是在牛肺組織液中被發(fā)現(xiàn)。S100A12由92個(gè)氨基酸組成，其相對分子量大小為10.575 kD[6]。該結(jié)構(gòu)由反向平行、鞍形的四個(gè)螺旋亞基組成，以二聚體存在居多。它與鈣離子有很高的親和力，并在與一定濃度的鈣離子結(jié)合時(shí)形成六聚體。在炎癥介質(zhì)刺激后，蛋白可發(fā)生構(gòu)象變化，暴露靶蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，使之與特異性的蛋白或肽類物質(zhì)結(jié)合，從而發(fā)揮生物學(xué)功能，如參與激活炎性細(xì)胞、導(dǎo)致炎細(xì)胞遷移、黏附、趨化作用和抗微生物作用、代謝性及腫瘤性疾病的病理生理過程和主動(dòng)氧化防御。S100A12與血管內(nèi)皮黏附因子的表達(dá)有密切聯(lián)系，能激活炎癥細(xì)胞引起趨化作用[7-8]，進(jìn)一步加劇動(dòng)脈粥樣硬化過程中血管壁的慢性炎癥。此外，S100A12 是RAGE 和TLR-4 的內(nèi)源性配體，以及AGEs的內(nèi)源性受體配體。其中最著名的是RAGE，一種傳遞炎癥刺激的多配體受體，其與S100A12的結(jié)合可激活涉及NF-κB 和介導(dǎo)炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的炎性細(xì)胞因子的炎性級聯(lián)反應(yīng)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，S100A12水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病[9]和頸動(dòng)脈粥樣硬化[10]之間存在顯著相關(guān)性。

2 S100A8/A9和S100A12與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

2.1 動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成機(jī)制 動(dòng)脈粥樣硬化是由活化的巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞介導(dǎo)的血管壁慢性炎癥過程[11-13]，可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊緩慢形成。這與炎癥、高膽固醇血癥、血脂異常、高血糖和血管緊張素系統(tǒng)失調(diào)等相關(guān)[14-15]。動(dòng)脈粥樣硬化的特征在于動(dòng)脈內(nèi)膜中過多的脂質(zhì)沉積，脂質(zhì)沉積在內(nèi)膜中發(fā)生聚集和氧化導(dǎo)致修飾后的脂質(zhì)結(jié)構(gòu) (最小氧化脂質(zhì)，oxLDL) 的產(chǎn)生，引起先天免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的緩慢刺激，進(jìn)而導(dǎo)致血管壁慢性炎癥形成。內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的誘導(dǎo)可導(dǎo)致黏附分子、趨化劑和生長因子的表達(dá)增加[16]。這些因子與單核細(xì)胞上的受體相互作用，導(dǎo)致單核細(xì)胞回歸、遷移和轉(zhuǎn)化為樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。單核細(xì)胞黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上，逐漸增多后移入內(nèi)膜下成為巨噬細(xì)胞，通過清道夫受體吞噬oxLDL，轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，形成最早的粥樣硬化病變脂質(zhì)條紋，并通過動(dòng)脈粥樣硬化、粥樣斑塊和纖維粥樣斑塊進(jìn)展變化，從而形成穩(wěn)定的斑塊。炎癥、病毒和細(xì)菌的感染、內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞的失調(diào)都可以導(dǎo)致斑塊的形成。穩(wěn)定斑塊是由厚的纖維帽和脂質(zhì)豐富的粥樣斑塊組成的。而不穩(wěn)定斑塊 (又稱易損斑塊) 的特征是存在薄的發(fā)炎的纖維帽，伴隨著脂質(zhì)核、壞死核心，新血管形成增加，出現(xiàn)炎癥，血管中膜和外膜改變，斑塊內(nèi)出血和積極的血管重塑[17]。纖維帽變薄是通過基質(zhì)金屬蛋白酶 (mmps) 降解細(xì)胞外基質(zhì)的膠原含量而介導(dǎo)的[18-20]，其變化進(jìn)展和易脆性受到病毒、細(xì)菌及其產(chǎn)物的感染和炎癥的影響。不穩(wěn)定斑塊被描述為易破裂的斑塊，易發(fā)生血栓形成和缺血事件，如急性冠脈綜合征、缺血性腦卒中等。

2.2 S100A8/A9 和S100A12 在動(dòng)脈粥樣硬化病變中的作用 炎癥是公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化形成的危險(xiǎn)因素。而S100蛋白家族在炎癥的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，在多種炎癥條件下其表達(dá)顯著增加。其中，S100A8、S100A9和S100A12是炎癥的標(biāo)志物，可在炎癥過程中高表達(dá)，在多種炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。已有多項(xiàng)研究提示S100A8、S100A9 和S100A12參與動(dòng)脈粥樣化形成。AZHAR 等[10]的研究顯示頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的血漿S100A12 水平顯著高于對照組，血漿S100A8/S100A9 水平呈中度升高；有最新癥狀的患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中S100A8、S100A9 及S100A12 的mRNA 水平較其余患者有所增加。OZLEM 等[21]的研究提示血漿S100A12 水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)；并且隨著年齡的增長，血漿S100A12 水平升高，可能在腹膜透析患者中顯示出強(qiáng)大的致動(dòng)脈粥樣硬化潛能。ZAFER等[22]在正常冠脈、穩(wěn)定的冠脈病變及急性冠脈綜合征 (ACS) 患者中的臨床研究顯示，與正常冠狀動(dòng)脈和穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾病患者相比，ACS 患者S100A12 水平顯著升高 (P=0.001) ，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MASASHI SAKUMA等[23]在連續(xù)38例急性冠脈綜合征患者中發(fā)現(xiàn)有23例確診為抽吸性血栓的患者其冠狀動(dòng)脈血MRP-8/14 (S100A8/A9) 水平高于未發(fā)現(xiàn)血栓的15例，而且MRP-8/14 (S100A8/A9) 水平與冠狀動(dòng)脈內(nèi)髓過氧化物酶 (MPO) 水平相關(guān)；血栓的免疫組化結(jié)果顯示MRP 8/14 (S100A8/A9) 的表達(dá)與活化的Mac-1 陽性白細(xì)胞共定位；此外，在培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，MRP-8/14 增加了組織因子的表達(dá)。通過以上實(shí)驗(yàn)結(jié)論可得知，三者血漿水平均在動(dòng)脈粥樣硬化病變中不同程度地升高、斑塊中mRNA表達(dá)也有所增加，說明它們通過招募炎癥細(xì)胞、增加組織因子的表達(dá)引起炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)等途徑參與到動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程及斑塊形成中。而且S100A12 在動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定甚至破裂介導(dǎo)的缺血性事件中起重要作用，如ACS中S100A12水平明顯升高。由此可見，S100A8、S100A9及S100A12血清濃度水平的升高與動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊不穩(wěn)定介導(dǎo)的急性冠脈綜合征等心血管疾病明顯相關(guān)，其受體RAGE、TLR-4在許多炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，并且在動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病中具有重大意義。此外，AGEs (高級糖基化終產(chǎn)物) 也參與S100A8、S100A9、S100A12介導(dǎo)的炎癥引起的動(dòng)脈粥樣硬化。

2.3 S100A8/A9 和S100A12 參與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)機(jī)制

2.3.1 晚期糖基化終產(chǎn)物 (RAGE) 臨床已在動(dòng)物和人類中研究了RAGE，它是炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的重要介質(zhì)，在炎癥反應(yīng)中可傳遞釋放或上調(diào)的信號。RAGE 是1992 年從牛肺中鑒定出來的一種結(jié)合晚期糖基化終產(chǎn)物的蛋白質(zhì)，在包括內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞中表達(dá)。主要由三個(gè)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域 (V，C1 和C2) 組成、跨膜生成螺旋和用于信號傳導(dǎo)的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域[4，24]。RAGE可與多種配體和信號分子結(jié)合，如S100 家族蛋白成員、晚期糖基化終產(chǎn)物 (AGE) 、β淀粉樣蛋白 (β淀粉樣蛋白) 、高遷移率群盒1 (HMGB-1) 、補(bǔ)體系統(tǒng)成員等。有研究顯示缺乏RAGE 的apoE-/-小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化減弱[25]，這說明RAGE 可激活多種信號通路從而參與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。S100A8、A9、A12 與內(nèi)皮細(xì)胞上的RAGE 結(jié)合調(diào)控的炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過參與血管內(nèi)皮及血管壁損傷引起內(nèi)皮功能障礙介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化。在S100A9基因敲除的小鼠中，S100A8/A9的缺乏減少了血管受損后頸、椎動(dòng)脈閉塞的時(shí)間[26]，提示血管內(nèi)皮細(xì)胞正常分泌表達(dá)RAGE時(shí)，S100A8、A9的缺乏仍能減低血管壁損傷后內(nèi)皮功能障礙引起的動(dòng)脈粥樣硬化及附著斑塊和血栓形成，兩者的結(jié)合在該過程中扮演著重要角色。研究顯示，S100A9 基因敲除小鼠的大動(dòng)脈血管粥樣硬化厚度比對照組降低約30%[27]，這種減少并不因血中脂肪含量的高低差異所致，而是病變部位巨噬細(xì)胞的招募集合減少所致；而且，這種基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的聚集也減少。在RAGE 分泌表達(dá)不變的情況下，S100A9基因敲除后動(dòng)脈粥樣硬化病變明顯減少。說明在炎癥介導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化中S100A8、A9與RAGE結(jié)合能促進(jìn)免疫細(xì)胞的聚集，使斑塊中炎癥細(xì)胞浸潤，加強(qiáng)血管炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。HOFMANN 等[28]建立了表達(dá)S100A12 的ApoE-/-小鼠模型；將野生型小鼠和ApoE-/-小鼠進(jìn)行比較，表達(dá)S100A12的ApoE-/-小鼠的主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的面積更大，血管鈣化斑塊增多更為明顯。這說明血管平滑肌分泌的S100A12 能加速粥樣硬化的進(jìn)展并增強(qiáng)由動(dòng)脈粥樣硬化觸發(fā)的骨生成，促進(jìn)血管鈣化。因此，S100A12 在動(dòng)脈粥樣硬化病變中起重要作用，考慮為和RAGE 結(jié)合后激活炎癥細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞等胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，主要為激活核因子kappa-B、釋放細(xì)胞因子，表達(dá)黏附分子、產(chǎn)生活性氧等途徑[29-32]，導(dǎo)致白細(xì)胞浸潤、氧化應(yīng)激加劇以及血管炎癥反應(yīng)，因增強(qiáng)了炎癥反應(yīng)及組織損傷，進(jìn)一步引起粥樣斑塊形成導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化甚至斑塊破裂。S100A8、S100A9、S100A12 對配體RAGE 的結(jié)合也可以觸發(fā)多個(gè)下游信號級聯(lián)，包括有絲分裂原蛋白活化激酶 (MAPK) 、磷酸肌醇3-激酶 (PI3K) 、Ras 同源-GTPase (Rho-GTPase) 、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)換器和轉(zhuǎn)錄激活因子 (JAK/STAT) ，細(xì)胞分裂調(diào)控蛋白42同源物/Ras 相關(guān)的C3 型肉毒桿菌毒素底物1 (CDC42/RAC1) 和核因子[NF- (B) ]和活化素蛋白1 (AP-1) 的激活[33-36]，導(dǎo)致產(chǎn)生特異性炎癥因子，在炎癥中起關(guān)鍵作用。許多研究顯示在RAGE存在時(shí)，S100蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠中白細(xì)胞炎癥調(diào)節(jié)相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)了，但這種轉(zhuǎn)錄在完全缺乏RAGE 的小鼠中消失了[37]，這再次表明了RAGE 與S100 蛋白的結(jié)合在炎癥過程中起關(guān)鍵作用。同時(shí)，在ApoE-/-小鼠中發(fā)現(xiàn)，S100A9或RAGE的基因消除可減少動(dòng)脈粥樣硬化[38]，說明兩者的結(jié)合在動(dòng)脈粥樣硬化過程中起關(guān)鍵作用，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加劇動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生。因此，RAGE 與S100A8、S100A9和S100A12結(jié)合，在炎癥誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮潛在作用。

2.3.2 Toll 樣 受 體4 (TLR-4) TLR-4 是 一 種 跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，通過p38 絲裂原激活的蛋白激酶 (MAPK) 發(fā)揮作用，其在誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生炎性反應(yīng)中起重要作用[39]。S100A8/A9、S100A12 都是Toll 樣受體4 (TLR-4) 的內(nèi)源性配體，并且先前的研究表明S100A8/A9 與TLR-4 結(jié)合的信號傳導(dǎo)參與了各種炎癥反應(yīng)。SCHENTEN等[40]的結(jié)果表明，只有磷酸化形式的復(fù)合物誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌，并首次證明S100A8/S100A9 能通過Toll 樣受體4 信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞因子的分泌。CHEN 等[41]的研究提示，急性冠脈綜合征 (ACS) 和冠心病 (CHD) 患者血清cox-2、tlr-4 和S100A8/A9 水平明顯高于健康對照組 (P＜0.05) ；在大鼠頸動(dòng)脈血栓形成模型中，ACS組S100A8/A9表達(dá)與TLR-4、COX-2明顯相關(guān)，在CHD組則與TLR-4顯著相關(guān)。說明s100a8/a9在血管損傷后上調(diào)，并通過絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) p38激活與Toll樣受體4和環(huán)氧化酶-2 聯(lián)合誘導(dǎo)增強(qiáng)。S100A8/S100A9 與TLR 4結(jié)合，在細(xì)胞內(nèi)觸發(fā)一種特殊的信號通路，從而形成自分泌的正反饋環(huán)，并放大內(nèi)毒素引起的炎癥因子如細(xì)胞因子、趨化因子和腫瘤壞死因子 (α) 的上調(diào)，進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。AZHAR等[10]的研究表明，在THP-1單核細(xì)胞中，Toll樣受體4和2的激活增加了S100A8、S100A9、S10012 和白細(xì)胞介素-1、干擾素和凝血酶激活血小板釋放物的mRNA 水平，并顯著增強(qiáng)了S100A12的表達(dá)。由此說明，TLR-4不僅通過與S100蛋白的結(jié)合參與動(dòng)脈粥樣硬化，還可上調(diào)三者的表達(dá)，進(jìn)一步增強(qiáng)其在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用。oxLDL可誘導(dǎo)TLR 4 的表達(dá)增加，從而促進(jìn)促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。TLR 4還參與動(dòng)脈粥樣硬化過程中的脂質(zhì)沉積。TLR4 的信號傳導(dǎo)可被TREM-1 放大并進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥和免疫反應(yīng)[42]。TLR-4 參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性腦卒中動(dòng)脈粥樣硬化、病理性心肌重塑和組織損傷等的發(fā)展。

2.3.3 高級糖基化終產(chǎn)物 (AGEs) 還原糖與蛋白質(zhì)，脂質(zhì)或核酸上的游離氨基之間的非酶促反應(yīng)所形成復(fù)雜結(jié)構(gòu)的異質(zhì)基團(tuán)，稱為AGEs。AGEs 與RAGE 的結(jié)合可改變細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致單核細(xì)胞活化和巨噬細(xì)胞遷移增加[43]，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化形成。此外，AGEs 還可以誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞功能障礙、調(diào)節(jié)膽固醇的攝取以增加巨噬細(xì)胞中的脂質(zhì)蓄積，從而使泡沫細(xì)胞增多、加劇動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊形成。AGEs 濃度升高，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)增加能進(jìn)一步促脂質(zhì)沉積，引致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)程。而S100A8、S100A9 表達(dá)增加即可引起AGEs 的積累[44]，使AGEs 上述活動(dòng)增強(qiáng)，進(jìn)一步影響動(dòng)脈粥樣硬化形成。故此，S100A8、A9 可通過增加AGEs的積累而影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

2.3.4 晚期糖基化終產(chǎn)物 (sRAGE) C 截?cái)郣AGE是一種可溶性片段，被稱為sRAGE的人可溶性受體。由于其能與RAGE 競爭與AGEs 結(jié)合的能力、限制其他配體和RAGE的結(jié)合[45]以及缺乏胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，又稱為拮抗誘餌式受體。sRAGE 能阻止AGEs 的激活、減少配體進(jìn)入RAGE，從而減少炎癥損傷、延緩炎癥介導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化，故此認(rèn)為sRAGE可能在動(dòng)脈粥樣硬化過程中擔(dān)任保護(hù)角色。血管鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化的重要特征之一，亦是動(dòng)脈粥樣硬化的必然終點(diǎn)事件。WANG 等[46]研究的Logistic 回歸分析顯示血清S100A12 水平是嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈鈣化發(fā)生的獨(dú)立影響因素，血清S100A12水平的升高與冠狀動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展呈正相關(guān)。在表達(dá)S100A12 小鼠上建立的慢性腎病小鼠模型中顯示：在高脂以及慢性腎病導(dǎo)致的炎性環(huán)境中，S100A12 可與RAGE 結(jié)合，這一過程可進(jìn)一步加速血管鈣化[47]。KIM等[48]的一項(xiàng)研究也證明了血漿s100A12與血管鈣化呈正向關(guān)系，而sRAGE與其鈣化程度呈反向關(guān)系。JI等[49]的研究也表明血液透析患者的循環(huán)sRAGE 水平越低，則血管鈣化程度越高。綜上，考慮sRAGE 并不參與加速血管鈣化的進(jìn)程，對動(dòng)脈粥樣硬化起保護(hù)作用。因此，sRAGE可能是減少動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)身體的一個(gè)因素。當(dāng)釋放到血液中時(shí)，sRAGE會(huì)抑制RAGE與其配體的結(jié)合，或可以捕獲RAGE配體、從而減少循環(huán)可測量的RAGE，降低RAGE軸的活動(dòng)，從而減少炎癥反應(yīng)，減慢動(dòng)脈粥樣硬化。早前的研究也顯示了sRAGE濃度可能與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度和炎癥過程有關(guān)，sRAGE 聯(lián)合S100A12可作為嚴(yán)重冠心病的預(yù)測指標(biāo)。

3 展望

目前的研究認(rèn)為，S100A8/A9 和S100A12 蛋白是能促炎的鈣結(jié)合蛋白，它們在血漿和其他身體部位中的炎癥過程中表達(dá)增加并累積，通過不同機(jī)制激活參與炎癥的細(xì)胞，在炎癥反應(yīng)不同過程中起調(diào)節(jié)作用，參與動(dòng)脈粥樣硬化的慢性炎癥病理過程。這使S100A8/A9和S100A12在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病和其他各種炎癥性疾病中成為有價(jià)值的生物標(biāo)志物和示蹤劑。為了進(jìn)一步將S100A8/A9和S100A12用作炎癥性疾病的生物標(biāo)記物，并闡明S100A8/A9 和S100A12 阻斷劑在炎癥性疾病的治療中的潛在應(yīng)用，未來的研究 (包括臨床試驗(yàn)) 將是必要的。S100A8/A9 和S100A12有望為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病以及其他炎癥性疾病的預(yù)防、診治提供重要的分子依據(jù)和治療靶標(biāo)。