腸道菌群與神經(jīng)精神疾病的研究進(jìn)展*

劉榮榮，李麗娟

1.大理大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南 大理671000；2.大理大學(xué)云南省昆蟲生物醫(yī)藥研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 大理671000

1 腸道菌群

數(shù)萬(wàn)億的腸道微生物定殖于人體胃腸道內(nèi)組成腸道微生物群。它包含1 000多種細(xì)菌，總數(shù)高達(dá)1013～1014個(gè)，是人體細(xì)胞總和的10倍，編碼的細(xì)菌基因總數(shù)是人體基因總數(shù)的150倍，被稱為“第二基因庫(kù)”。正常人包含至少160種優(yōu)勢(shì)菌群，并且大多數(shù)菌群是厚壁菌門和擬桿菌門，它們占腸道菌群總數(shù)的90%以上，其次是放線菌門、梭桿菌門、變形菌門和疣微菌門等[1]。腸道菌群參與機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育和衰老過程，具有改善人體新陳代謝、調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗氧化和抗衰老的功能。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群可通過各種途徑參與胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)之間的雙向交流；相反，大腦也可以調(diào)節(jié)腸道微生物群的結(jié)構(gòu)組成并維持胃腸道環(huán)境的平衡。因此產(chǎn)生了一個(gè)新的生物醫(yī)學(xué)概念，即“微生物-腸-腦軸”[2]。腸道菌群在胃腸道環(huán)境與CNS之間的相互作用中起著至關(guān)重要的作用，影響CNS功能發(fā)育與相關(guān)疾病的發(fā)展[3]。

2 微生物-腸-腦軸

微生物-腸-腦軸是通過神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌-代謝等途徑將胃腸道微生物、胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)連起來，彼此調(diào)控，維持機(jī)體平衡[4]。胃腸道微生物與CNS交互作用的方式如下：（1）神經(jīng)系統(tǒng)：胃腸道細(xì)菌直接或間接通過其產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)[如：多巴胺(dopamine，DA)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、 谷 氨 酸(glutamic acid，Glu)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和γ-氨基丁酸(gama-aminobutyric ac-id，GABA)等]和神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物(如氨氣、右旋乳酸等)，激活腸道神經(jīng)系統(tǒng)，經(jīng)迷走神經(jīng)和脊神經(jīng)介導(dǎo)將信號(hào)傳至CNS引發(fā)興奮或抑制。（2）免疫機(jī)制：腸道細(xì)菌異常刺激免疫機(jī)制或Toll樣受體介導(dǎo)免疫產(chǎn)生細(xì)胞因子，經(jīng)由擴(kuò)散或血腦屏障對(duì)CNS產(chǎn)生影響。腸道微生物群失衡，腸道通透性增加，可引發(fā)CNS炎性反應(yīng)。（3）神經(jīng)內(nèi)分泌途徑：腸道菌群可激活腸內(nèi)分泌細(xì)胞以分泌作用于CNS的各種激素。（4）機(jī)體代謝：由腸道菌群產(chǎn)生的代謝物、氧化應(yīng)激信號(hào)分子以及促炎細(xì)胞因子可以通過循環(huán)系統(tǒng)血腦屏障影響CNS。相反，大腦亦可以通過神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌體系調(diào)控胃腸功能。CNS通過激活胃腸黏膜免疫反應(yīng)，釋放細(xì)胞因子，活化下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPAA）釋放皮質(zhì)醇，增加腸道通透性，通過迷走神經(jīng)和脊神經(jīng)影響自主神經(jīng)系統(tǒng)，通過調(diào)控內(nèi)分泌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子等影響胃腸道微環(huán)境，從而影響腸道細(xì)菌的組成[3]。

3 阿爾茨海默癥

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是老年人癡呆的最常見形式，臨床上，大量神經(jīng)元減少、腦部結(jié)構(gòu)萎縮、腦中β-淀粉樣蛋白(amyloid protein，Aβ)老年斑(senile plaque，SP)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFT)為AD的病理標(biāo)志[5]。β-淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)代謝產(chǎn)生Aβ，Aβ過度聚集在腦內(nèi)沉積產(chǎn)生SP，Aβ寡聚物可以損害神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)突觸功能異常[6]。有研究認(rèn)為Aβ寡聚物的形成是AD的主要誘因[7]。tau蛋白在微管蛋白合成微管中不可缺少，參與神經(jīng)細(xì)胞骨架的形成，而tau蛋白過磷酸化導(dǎo)致NFT形成。胃腸道中存在多種菌屬(例如大腸桿菌、葡萄球菌、芽孢桿菌及鏈霉菌等)分泌淀粉樣蛋白，刺激氧化應(yīng)激，激活小膠質(zhì)細(xì)胞表面受體，釋放炎癥因子，如IL-1、IL-6、TNF-α等，tau蛋白過度磷酸化的惡化進(jìn)一步觸發(fā)AD[8]。最近的研究已經(jīng)將正常小鼠和APP轉(zhuǎn)基因小鼠腸道微生物群植入無(wú)菌APP轉(zhuǎn)基因小鼠中，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，前一小鼠腦中β-淀粉樣蛋白斑塊數(shù)量明顯減少，在后一情況下，腦中β-淀粉樣蛋白斑塊數(shù)量升高；而將健康和AD模型小鼠的菌群植入無(wú)菌小鼠，發(fā)現(xiàn)后者出現(xiàn)更多的β-淀粉樣蛋白斑塊[9]。這表明腸道菌群的定植與AD疾病密切相關(guān)。抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA能減少機(jī)體的無(wú)意識(shí)運(yùn)動(dòng)，降低能量消耗，促進(jìn)胃液及生長(zhǎng)激素分泌，且谷氨酸能和膽堿能神經(jīng)元需要通過GABA能神經(jīng)元提供神經(jīng)支配，GABA減少可引發(fā)機(jī)體認(rèn)知障礙。在AD的嚴(yán)重病例中發(fā)現(xiàn)GABA水平顯著降低[10]，這可能是引發(fā)AD的行為和心理癥狀的基礎(chǔ)與腸道微生物紊亂有關(guān)。胃腸道中的多種細(xì)菌（乳桿菌屬、雙歧桿菌屬）參與谷氨酸代謝產(chǎn)生GABA，其細(xì)菌數(shù)量的減少將影響胃腸道中GABA的水平，進(jìn)而導(dǎo)致CNS中GABA水平降低，影響患者的認(rèn)知功能[11]。臨床報(bào)道[12]，乳酸菌、雙歧桿菌等益生菌可調(diào)節(jié)胃腸道微環(huán)境，改善AD患者的認(rèn)知障礙，進(jìn)一步說明腸道菌群的定植與AD疾病密切相關(guān)。

4 帕金森病

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）的病因未明，發(fā)病率隨年齡增加，是中老年人身上常見的中腦黑質(zhì)DA能神經(jīng)元壞死，紋狀體DA大量減少，細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)α-突觸核蛋白(α-Synuclein，α-Syn)聚集體及神經(jīng)元形成路易氏小體(Lewy Body)為主的神經(jīng)退行性疾病，而α-Syn是Lewy體的主要成分[13]。其典型運(yùn)動(dòng)癥狀（震顫、肌肉僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)平衡障礙）的臨床表現(xiàn)可伴有非運(yùn)動(dòng)癥狀(胃腸道功能紊亂、睡眠和精神異常)。研究發(fā)現(xiàn)80%的PD患者早期會(huì)出現(xiàn)便秘、排便障礙等胃腸道癥狀，并且早于運(yùn)動(dòng)癥狀數(shù)年甚至數(shù)十年[14]。芬蘭赫爾辛基大學(xué)一項(xiàng)研究顯示，PD患者糞便中的普氏菌明顯少于正常人，而腸桿菌科細(xì)菌增多，他們還發(fā)現(xiàn)以姿勢(shì)步態(tài)障礙為主的PD患者腸桿菌科細(xì)菌的數(shù)量遠(yuǎn)多于那些以震顫癥狀為主的PD患者，并且PD患者姿勢(shì)和行走癥狀的嚴(yán)重程度與腸桿菌的數(shù)量呈正相關(guān)[15]。這說明腸道細(xì)菌不僅與PD有關(guān)，還與運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)型有關(guān)。普氏菌可分解碳水化合物，產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，調(diào)控腸嗜鉻細(xì)胞分泌5-HT，作用于CNS相應(yīng)受體以保護(hù)神經(jīng)元[16]。普氏菌還參與腸黏膜層黏蛋白的合成，其數(shù)量的減少致使黏液生成減少，腸黏膜通透性增加，胃腸道與細(xì)菌內(nèi)毒素接觸的機(jī)會(huì)增加[17]，從而引發(fā)α-Syn蛋白過表達(dá)甚至發(fā)生錯(cuò)誤折疊[18]。普氏菌數(shù)量的下降與腸桿菌的增加可能與腸道激素(如胃促生長(zhǎng)素)下降有關(guān)[19]，腸道激素能夠調(diào)控黑質(zhì)DA功能以及限制神經(jīng)元變性[20]，故其水平下降可能與PD發(fā)病有關(guān)。Braak等[21]提出胃腸道可能是PD發(fā)病的起源，并經(jīng)由腸-腦軸的迷走神經(jīng)和脊髓傳至大腦。他們進(jìn)行早期PD患者尸檢，在其消化道腸神經(jīng)中發(fā)現(xiàn)Lewy體。隨著疾病的進(jìn)展，在脊髓、腦干的迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核、前額皮質(zhì)區(qū)及中腦中均發(fā)現(xiàn)Lewy體，而副交感神經(jīng)也是最早和最常受α-Syn蛋白累及的結(jié)構(gòu)。Holmqvist等[22]將α-Syn注入大鼠腸壁，發(fā)現(xiàn)該蛋白通過迷走神經(jīng)以5～10 mm/d的速度向腦干轉(zhuǎn)移，最后在大腦中發(fā)現(xiàn)α-Syn，說明α-Syn能夠從腸道經(jīng)神經(jīng)元與運(yùn)輸相關(guān)的微管向大腦傳播轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而發(fā)生PD。最新研究，將PD患者和正常的菌群分別植入無(wú)菌小鼠，發(fā)現(xiàn)前者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)缺陷，胃腸道功能減弱且發(fā)生便秘[23]，這進(jìn)一步說明腸道細(xì)菌可能與PD疾病有關(guān)。

5 自閉癥

自閉癥又名孤獨(dú)癥，是先天發(fā)育障礙的一種嬰幼兒常見病。自閉癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder，ASD）是一種廣泛意義上自閉癥的統(tǒng)稱，它表現(xiàn)出自閉癥的典型“三聯(lián)癥”(行為重復(fù)刻板、社交和語(yǔ)言交流障礙)的一部分。ASD患者大多會(huì)出現(xiàn)明顯的胃腸道癥狀(腹脹、腹痛、便秘及胃食道反流等)和腸道菌群的改變[24]。研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥患兒胃腸道微生物群多樣性低于正常發(fā)育兒童，其腸內(nèi)有的降解和代謝碳水化合物的菌屬如普氏菌屬、脆弱擬桿菌、糞球菌屬、未分類的韋榮菌科以及雙歧桿菌屬的豐度顯著低于正常發(fā)育兒童。擬桿菌屬、放線菌屬、梭狀芽孢桿菌、脫硫弧菌屬、薩特菌屬、瘤胃球菌屬的數(shù)量明顯高于正常發(fā)育兒童[25-27]。菌群失調(diào)增加了腸黏膜通透性，各種炎性細(xì)胞因子和代謝產(chǎn)物經(jīng)由循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入大腦，損傷CNS，導(dǎo)致患兒早期神經(jīng)發(fā)育障礙。研究人員進(jìn)一步探討了自閉癥患者的腸道癥狀、飲食構(gòu)成以及自閉癥的嚴(yán)重程度與腸道菌群之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)自閉癥的嚴(yán)重程度與腸道菌群的數(shù)量和多樣性的減少存在明顯相關(guān)[24]，而腸道癥狀和飲食構(gòu)成與其無(wú)明顯相關(guān)[4]。Weston等[28]發(fā)現(xiàn)，梭狀芽胞桿菌是一種高危的自閉癥因子，其通過分泌外毒素和丙酸鹽，引發(fā)機(jī)體感染，而丙酸鹽可引起機(jī)體發(fā)生自閉樣癥狀。而自閉癥模型小鼠使用脆弱擬桿菌或者多形擬桿菌治療后菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變接近于正常小鼠[26]，且其自閉癥狀得以改善。最新研究也顯示，乳酸菌可以調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境平衡，促進(jìn)自閉癥的治療[29]。采用菌群移植治療艱難梭狀芽孢桿菌引起的自閉癥，在一定程度上治療效果明顯優(yōu)于抗生素[30]。說明腸道微生物可能與ASD疾病有關(guān)。

6 抑郁癥

抑郁癥是一種病因未明的以心境低落、思維和意志減退為主的心境（情感）障礙疾病。研究表明，抑郁癥與腸道微生物群之間存在雙向交流，正常腸道微生物群的定植有利于改善抑郁癥相關(guān)癥狀。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(DA、5-HT)失衡，炎癥反應(yīng)，HPAA軸功能障礙，BDNF表達(dá)異常是當(dāng)前抑郁癥發(fā)作的幾種假說。色氨酸是5-HT的前體，可以通過激活吲哚胺2，3-雙加氧酶代謝產(chǎn)生犬尿氨酸，消耗色氨酸，影響色氨酸代謝產(chǎn)生5-HT，引起大腦中5-HT的下降。由色氨酸代謝的犬尿氨酸途徑產(chǎn)生的喹啉酸可以破壞神經(jīng)[31]，從而引起抑郁。HPAA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，抑郁癥患者在應(yīng)激情況下皮質(zhì)激素釋放激素、糖皮質(zhì)激素增加，并激活HPAA軸。腸黏膜上有皮質(zhì)激素釋放激素的受體和分泌細(xì)胞，能夠調(diào)控HPAA軸的激素，使皮質(zhì)醇直接作用于腸道，影響胃腸道微生物結(jié)構(gòu)，增加腸道通透性，刺激腸道神經(jīng)元[32]。研究人員發(fā)現(xiàn)抑郁患者的炎癥介質(zhì)（IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-α等）增加[33]。腸道菌群結(jié)構(gòu)異?？梢鹧装Y反應(yīng)產(chǎn)生各種炎性因子，通過循環(huán)途徑進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)抑郁發(fā)作。大腦中的海馬區(qū)參與人們的情緒變化，并且富含BDNF，身體受壓以激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，BDNF在海馬區(qū)的表達(dá)受到抑制，對(duì)皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元組成和功能造成損害，并促進(jìn)抑郁發(fā)作。有研究表明，無(wú)菌小鼠較正常小鼠存在認(rèn)知功能障礙，應(yīng)激刺激后，皮質(zhì)醇水平顯著增加，皮質(zhì)和海馬區(qū)BDNF表達(dá)明顯減少[34]。益生菌治療后情況得到改善，提示胃腸道菌群在機(jī)體應(yīng)激中至關(guān)重要。最新研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥和正常人的菌群被植入無(wú)菌小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前者具有抑郁樣行為，并且菌群的多樣性發(fā)生了改變與抑郁癥患者存在高度相似[35]，這表明腸道菌群的定植可以影響宿主的行為和相關(guān)疾病的發(fā)生。

7 精神分裂癥

精神分裂癥的病因復(fù)雜，以基本個(gè)性改變，思維、情感、人格和行為的分裂障礙以及精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)為主要特征，一般無(wú)意識(shí)、智能障礙，一些患者可能有認(rèn)知障礙。目前關(guān)于精神分裂癥與神經(jīng)發(fā)育以及炎性免疫方面的研究比較熱。有人提出，腸道菌群能夠調(diào)節(jié)人體的免疫炎性反應(yīng)并影響神經(jīng)發(fā)育，那么腸道菌群與精神分裂癥之間可能存在關(guān)聯(lián)。最新研究發(fā)現(xiàn)腸嗜鉻細(xì)胞可以直接感受腸道刺激，并且腸嗜鉻細(xì)胞可經(jīng)突觸與神經(jīng)元連接，直接將信息傳遞至大腦[36]。嗜鉻細(xì)胞參與腸胃調(diào)節(jié)，腸道微生物參與腸嗜鉻細(xì)胞90%的血清素（又名5-HT）的分泌，從而影響腦內(nèi)5-HT的含量。Yao等[37]研究了正常人和精神分裂癥患者的5-HT和13種代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)后者體內(nèi)乙酰5-羥色胺/色氨酸、褪黑素/5-羥色胺的比值均有升高，精神分裂癥組比在正常組中Trp-5HIAA（色氨酸-5-羥吲哚乙酸）之間的相關(guān)性降低。這可能是由于乙酰血清素的抗氧化作用，其刺激精神分裂患的氧化應(yīng)激并增加血清素乙?；D(zhuǎn)移酶水平。當(dāng)5-HT轉(zhuǎn)化為乙酰血清素時(shí)身體引起代償，從而影響腦內(nèi)5-HT水平。NMDA受體是一類谷氨酸受體，其調(diào)節(jié)記憶相關(guān)的突觸形成。精神分裂癥的發(fā)作可能與NMDA受體介導(dǎo)的異常信號(hào)通路有關(guān)[38]。最新的研究表明，NMDA受體拮抗劑可以改變身體的行為并引發(fā)類似精神分裂癥的癥狀。NMDA受體激動(dòng)劑可以減輕動(dòng)物模型中的陽(yáng)性和陰性癥狀并改善認(rèn)知功能[39]。在無(wú)菌動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)的NMDA受體亞基和BDNF的表達(dá)較對(duì)照組減少[40]。提示正常的腸道微生物群定植可以改善BDNF及NMDA受體的表達(dá)促進(jìn)大腦神經(jīng)發(fā)育，從而減少精神分裂癥的發(fā)生。

8 展望

近年來隨著人們對(duì)胃腸道微生物群與人類疾病的不斷深入研究，已證實(shí)胃腸道微生物群在人體健康和疾病中有至關(guān)重要的作用。腸道菌群可經(jīng)由神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌、代謝等途徑在微生物-腸-腦軸作用下影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而對(duì)機(jī)體大腦和行為產(chǎn)生影響。然而，它們?nèi)绾蜗嗷プ饔煤拖嗷ビ绊懶枰M(jìn)一步研究和探索。明確微生物-腸-腦軸相互之間的具體作用機(jī)制，掌握腸道菌群與疾病之間的內(nèi)在聯(lián)系，將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所取得的成果成功應(yīng)用到臨床上，這將為腸道菌群在治療或預(yù)防神經(jīng)精神等疾病方面提供新的思路和靶點(diǎn)。