瞬時受體電位通道TRPM4 研究現(xiàn)狀

楊 璇 那文靜 李曉凡

（河北工業(yè)大學，天津300401）

1 TRPM4 通道的發(fā)現(xiàn)

TRPM4 通道首先由Colquhoun 等發(fā)現(xiàn)，廣泛存在于多種組織和器官細胞中，如心臟、血管、免疫細胞和神經(jīng)系統(tǒng)等。Liman等測定了TRPM4 通過蛋白的分子量，為152KDa。QLaunay 等發(fā)現(xiàn)TRPM4 通道是一種Ca2+激活的陽離子通道；Miyoshi 等證實通道對一價離子Na+、K+、Cs+、Li+等均具有很高的通透性[1]。

2 TRPM4 通道的結構與表達

TRPM4 通道的基因在人體中位于19 號染色體上，在小鼠中位于17 號染色體上[2]。TRPM4 通道的結構由一個類似三層組件構成，從上到下分別為TMD，MHR3/4 和MHR1/2 域。TMD 結構域與其他TRP 子家族的結構相當，并且與電壓門控的Ca2+，K+和Na+通道類似。

一端N 末端結構域是機體細胞環(huán)境和其它分子相互作用的主要位點，另一端C 末端結構域，是一種傘狀結構，被一個“桿狀結構”和四個螺旋狀的“肋骨”所支撐，提供了用于配體結合的位點。肋螺旋通過柔性連接器連接到TRP 螺旋，TRP 螺旋是TRP 通道的標志，并連接到門控螺旋S6?？缒ぢ菪齋5 和S6加上Loop 形成了離子傳導孔結構域，稱為選擇性過濾器，該結構域被S1-S4 域包圍。

孔結構域和S1-S4 結構域在TRP 通道的門控中起著重要作用。并且TRPM4 通道的S1-S4 域包含激動劑Ca2+和其他配體的結合位點[3]。

3 TRPM4 的選擇性

TRPM4 是TRP 超家族中Ca2+不可滲透的僅有的兩個成員之一，其他TRP 通道都是可滲透Ca2+的非選擇性陽離子孔或高度Ca2+選擇性的通道[4]。

與經(jīng)典的電壓門控離子通道不同，TRPM4 中的S4 僅包含一個帶正電的殘基。研究發(fā)現(xiàn)，TRPM4 通道不介導Ca2+的內流，但對Na+、K+的通透性沒有明顯顯著區(qū)別，單價陽離子的通透率為Na+>K+>Cs+>Li+，同時N- 甲基-D- 葡糖胺及Ca2+均不能透過TRPM4 蛋白通道[5]。

4 TRPM4 通道的調控特性

TRPM4 通道的活性受PKC 活性，溫度以及細胞內ATP，PIP2和十釩酸鹽的調節(jié)。最近的數(shù)據(jù)表明TRPM4 通道也是一個熱激活通道[6]。與所有其他類型的酶一樣，所有離子通道都顯示出一定的溫度依賴性，加熱使依賴于電壓的通道打開的激活曲線向負的生理電位移動。另一方面，在TRPM4 蛋白的假定ATP結合位點進行突變，從TRPM4 的氨基酸序列可以預測到多個ATP 結合位點[7]。

此外，這些突變極大地加速了通道對Ca2+的脫敏。因此，這些發(fā)現(xiàn)表明，ATP 通過直接結合通道蛋白在保持TRPM4 的Ca2+敏感性中起著至關重要的作用[8]。

另一種TRPM4 調節(jié)劑PIP2是磷脂酶C（PLC）的底物之外，還產生第二信使，PIP2已成為許多離子通道和轉運蛋白的重要調節(jié)劑。在TRP 家族中，PIP2對通道活性的影響可以是刺激性的（如TRPM5，TRPM7，TRPM8 和TRPV5） 或抑制性的（如TRPV1 和TRPL）。當Ca2+緩沖在低電平時，PIP2無法直接選通TRPM4。取而代之的是，PIP2 充當通道對Ca2+和電壓的敏感度的調制器：PIP2水平的增加會導致Ca2+敏感度增加100 倍，并且向激活電壓依賴性的更負電勢急劇轉變，從而大大增加了打開的概率[9]。

5 TRPM4 與心律不齊

鈉鈣交換劑（NCX）在心肌細胞上的反向轉運是導致細胞內Ca2+超負荷的主要途徑之一。Voigt 等人在2011 年研究證明，增加NCX 的表達和活性可以延遲去極化后的時間，這會觸發(fā)并促進慢性心房顫動。

TRPM4 在心房心肌細胞中高表達，2009 年在遺傳性心臟病患者中檢測到TRPM4 突變：第7 位的谷氨酸被賴氨酸替代，從而導致進行性心臟束分支阻滯[10]。這些突變可以通過結合SUMO 和目標蛋白來調節(jié)蛋白質功能，突變蛋白的突變導致TRPM4 蛋白表達及其在質膜上的電流水平發(fā)生改變。TRPM4是重要的Ca2+調節(jié)劑，與心臟傳導系統(tǒng)疾病密不可分。

6 展望

TRPM4 通道是一種鈣激活的非選擇性陽離子通道，其在心臟中廣泛表達，與多種心血管疾病密切相關。目前有關TRPM4通道離子選擇性的研究一直是TRP 通道的研究熱點，現(xiàn)已有多種結晶結構，并已證實TRPM4 通道在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的許多疾病相關。但最近，出現(xiàn)了新的證據(jù)將TRPM4 的表達與某些癌癥的侵襲聯(lián)系起來，TRPM4 的表達介導癌細胞的過程還需進一步研究。