替格瑞洛單藥治療的理論依據(jù)與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)
——從美國心臟病學(xué)會 2020 年會公布的3 項研究說起

周金英 王瑩 顏紅兵

作者單位：100037 北京，國家心血管病學(xué)中心 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院冠心病中心（周金英、王瑩、顏紅兵）；國家心血管病學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院深圳醫(yī)院冠心病中心（顏紅兵）

2020年3月底在美國心臟病學(xué)會2020年會上公布的3項替格瑞洛單藥治療的研究結(jié)果顯示，在急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome， ACS）接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention， PCI）的患者［1］、復(fù)雜PCI患者［2］和合并糖尿病PCI患者中［3］，應(yīng)用替格瑞洛單藥治療獲益。毫無疑問，這3項研究為改變目前的臨床實踐和指南提供了更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 替格瑞洛單藥治療的依據(jù)

1.1 應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療的依據(jù)

PCI本身會損傷冠狀動脈管壁和產(chǎn)生炎癥，導(dǎo)致組織因子和黏附因子釋放，血小板活化和凝血酶產(chǎn)生。血小板主要是經(jīng)過血栓素（thromboxane，TXA2）和腺苷二磷酸（adenosine diphosphate， ADP）兩個途徑活化。阿司匹林和P2Y12抑制藥分別通過抑制TXA2和ADP途徑來抑制血小板活化［4-5］。阿司匹林還能抑制環(huán)氧化酶的活性和前列腺素的形成，具有抗炎作用［6］。因此，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷可以抑制PCI術(shù)后帶來的血小板活化和炎癥反應(yīng)，是目前PCI術(shù)后應(yīng)用最多的雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy， DAPT）組合［4-5］，但不抑制凝血酶的產(chǎn)生。

聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷得到了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。一項隨機研究在12 562例非ST段抬高ACS患者中比較了聯(lián)合用藥組（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，6259例）與單用阿司匹林組（6303例）的有效性與安全性［7］。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組主要終點事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死或卒中）的相對風(fēng)險降低20%，絕對風(fēng)險降低2.1%。聯(lián)合用藥組嚴(yán)重出血明顯多于單用阿司匹林組（3.7%比2.7%，P=0.001），但發(fā)生危及生命的出血發(fā)生率（2.1%比1.8%，P=0.13）或出血性卒中與單用阿司匹林組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 長期使用阿司匹林出血風(fēng)險增加

越來越多的證據(jù)顯示，臨床不加選擇地應(yīng)用阿司匹林并未獲益，而出血風(fēng)險增高［8］。

出血是長期應(yīng)用阿司匹林最常見、有時可能是嚴(yán)重的并發(fā)癥。一項應(yīng)用阿司匹林進行一級預(yù)防的66 000例人群的研究顯示，使用阿司匹林導(dǎo)致的胃腸道出血發(fā)生率較安慰劑組增加約70%（2.5%比1.4%）［9］。另一項薈萃分析顯示，接受PCI術(shù)后發(fā)生胃腸道出血患者的30 d和1年死亡率增加8倍［10］。雖然應(yīng)用阿司匹林導(dǎo)致的腦出血并不常見，一旦發(fā)生，往往會危及生命。即使不發(fā)生消化道出血，一旦出現(xiàn)阿司匹林相關(guān)的消化道癥狀，會大大降低患者使用阿司匹林的依從性，從而可能增加血栓形成的風(fēng)險［11］。

一項大規(guī)模的研究顯示，長期（＞12個月）聯(lián)合使用阿司匹林和P2Y12抑制藥，出血風(fēng)險大于獲益［12］。據(jù)推算，每萬例長期聯(lián)合使用75～162 mg阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或普拉格雷的患者，每減少141例不良心血管事件的代價是增加171例嚴(yán)重出血。

回顧性分析阜外醫(yī)院2010年1月至2017年6月接受急診PCI的5516例急性心肌梗死患者資料顯示，258例（4.7%）是晚期或極晚期支架內(nèi)血栓形成（平均5.6年）導(dǎo)致心肌梗死，其中停用氯吡格雷者186例（72.1%），停用阿司匹林者83例（32.2%）。提示單用阿司匹林可能未能有效預(yù)防晚期或極晚期支架內(nèi)血栓形成。

1.3 替格瑞洛的獨特機制和藥理學(xué)作用

替格瑞洛是一種強效并具有類似腺苷生理作用的可直接作用的活性藥物［13］。它經(jīng)胃腸道吸收后直接作用于P2Y12受體，起到可逆的抗血小板作用。其半衰期為6～12 h，每天2次給藥，在30 min左右起效，失效時間較短。從藥代動力學(xué)來看，與氯吡格雷比較，替格瑞洛的作用起效時間更快，作用更強。替格瑞洛通過抑制平衡核苷蛋白阻止細(xì)胞外的腺苷向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運，增加細(xì)胞外腺苷的水平，產(chǎn)生腺苷的生理學(xué)效應(yīng)，有利于抗炎和預(yù)防無復(fù)流。目前沒有證據(jù)顯示氯吡格雷具有抗炎作用。因此在理論上，替格瑞洛具有抗血小板和抗炎作用，作為單藥治療，有可能替代阿司匹林加氯吡格雷這種組合用藥。

單用替格瑞洛對血小板的抑制效果并不劣于阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛［14-15］。一項在健康志愿者進行的觀察顯示，聯(lián)合應(yīng)用300 mg阿司匹林和替格瑞洛（50 mg、每日2次或200 mg、每日2次）對替格瑞洛的藥代動力學(xué)或ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率沒有影響［14］。另一項研究將入選TWILIGHT （Ticagrelor With Aspirin or Alone in High-Risk Patients After Coronary Intervention） 研究［15］51例接受PCI的患者，隨機分為替格瑞洛單藥治療組和替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組，兩組患者均接受3個月DAPT后隨機分組后納入亞組研究，主要終點是隨機分組后隨訪觀察的血栓大小，次要終點是以花生四烯酸、膠原、ADP和凝血酶刺激后的血小板反應(yīng)性。結(jié)果顯示，單用替格瑞洛組抗栓能力與替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組相似，患者體內(nèi)環(huán)氧化酶-1水平增高，但不影響臨床有效性。

2 替格瑞洛單藥治療的證據(jù)

目前有3種降低PCI術(shù)后出血風(fēng)險的策略，包括縮短DAPT時間、降階治療和以替格瑞洛為代表的單藥治療，其中單藥治療可能是一個最重要的發(fā)展方向。在過去十年期間，替格瑞洛單藥治療經(jīng)歷了4個階段。

2.1 確立ACS患者聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛和阿司匹林的有效性和安全性

2009年和2010年發(fā)表的PLATO（Platelet Inhibition and Patient Outcomes）研究是其標(biāo)志性研究［16-17］。這項國際、多中心、隨機、雙盲對照臨床試驗的主要目的首先是確立替格瑞洛180 mg負(fù)荷劑量，繼以90 mg、每日2次維持劑量，是否比氯吡格雷300～600 mg負(fù)荷劑量，繼以75 mg、每日1次維持劑量，在降低心血管死亡、心肌梗死、卒中的復(fù)合終點上更為有效，其次評價替格瑞洛的安全性。結(jié)果顯示，與氯吡格雷比較，替格瑞洛組的主要終點事件發(fā)生率相對降低16%（9.8%比11.7%，HR 0.84，P＜0.001），除卒中之外的其他次要終點的發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組，即替格瑞洛每治療1000例ACS患者12個月，可減少14例死亡，11例心肌梗死， 19例心血管死亡、心肌梗死或卒中。替格瑞洛的主要不良反應(yīng)為出血，但與氯吡格雷比較，嚴(yán)重出血風(fēng)險并未增加。

PLATO研究意義在于替格瑞洛可以顯著降低ACS患者主要不良心血管事件發(fā)生率，改善患者預(yù)后。替格瑞洛的優(yōu)勢體現(xiàn)在無需代謝，直接和可逆地結(jié)合P2Y12受體，起效時間短、個體間差異小；顯著減少主要不良心血管事件，服藥早期即可獲益，其獲益隨時間延長而增加；安全性良好，在減少不良心血管事件的同時，不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險。

2.2 非劣效性評估替格瑞洛單藥治療的有效性

2018年發(fā)表的GLOBAL LEADERS研究（A Clinical Study Comparing Two Forms of Anti-platelet Therapy After Stent Implantation）［18］是其代表性研究。該研究是一項在置入支架后比較兩種形式抗血小板治療的隨機臨床研究，即研究組聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛和阿司匹林1個月后，單用替格瑞洛23個月；標(biāo)準(zhǔn)治療組聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛（ACS患者）或氯吡格雷（穩(wěn)定性冠心病患者）和阿司匹林12個月，再長期單用阿司匹林（即目前的標(biāo)準(zhǔn)治療）。這項國際多中心研究計劃以“來者不拒”的形式入選16 000例接受支架置入患者，按1∶1隨機分組，所有患者隨訪2年以上。研究主要終點是有效性，包含全因死亡和非致死性心肌梗死的復(fù)合事件；次要終點為安全性，為BARC 3～5級出血事件。結(jié)果顯示：主要終點在標(biāo)準(zhǔn)治療組為4.37%，研究組為3.81%（P=0.073）；標(biāo)準(zhǔn)治療組全因死亡率為3.17%，研究組為2.81%（P=0.182）。次要終點在標(biāo)準(zhǔn)治療組為2.12%，研究組為2.04%（P=0.770）。研究進行至12個月時的主要終點在標(biāo)準(zhǔn)治療組為2.47%，研究組為1.95%（P=0.028），標(biāo)準(zhǔn)治療組主要終點和次要終點事件發(fā)生率均稍高，但是兩組比較，差異均未達到統(tǒng)計學(xué)意義。

該研究以替格瑞洛單藥治療的有效性作為主要終點，其意義在于首次證明短期DAPT后替格瑞洛單藥治療可能是合理的。然而，該研究的不足是在研究設(shè)計時所有臨床終點均為研究者報告，而不是由獨立臨床事件委員會來判定，因此可能存在臨床終點偏差。

針對GLOBAL LEADERS 研究中由研究者來判定臨床終點的問題，2019年3月發(fā)表了由獨立臨床事件委員會裁決結(jié)果的該研究亞組研究——GLASSY研究［19］主要結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)DAPT比較，1個月聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和替格瑞洛30 d后，替格瑞洛單藥治療在降低全因死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中或2年緊急靶血管血運重建上非劣于標(biāo)準(zhǔn)DAPT組，說明1個月后停用阿司匹林不會使患者在1年內(nèi)面臨更高的缺血風(fēng)險，并且與單用阿司匹林相比，可能降低心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率，同時不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險。這個亞組研究的結(jié)果有力證實了主研究的結(jié)論。

2.3 優(yōu)效性評估替格瑞洛單藥治療的有效性

2019年9月發(fā)表的TWILIGHT研究［20］是其標(biāo)志性研究，評價了接受PCI的高危患者在3個月替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林后單用替格瑞洛的結(jié)果。研究設(shè)計為對符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者以1∶1雙盲方式隨機分為兩組，分別給予阿司匹林和替格瑞洛治療3個月，然后給予替格瑞洛單藥治療或繼續(xù)給予替格瑞洛和阿司匹林治療12個月。結(jié)果顯示，主要終點在替格瑞洛單藥治療組和替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組12個月時BARC定義2級、3級或5級出血發(fā)生率為4.0%比7.1%（P＜0.001），全因死亡率加心肌梗死加卒中發(fā)生率為3.9%比3.9%（非劣效性P＜0.001），心肌梗死發(fā)生率均為2.7%。兩組在次要終點，可能的支架內(nèi)血栓形成為0.4%比0.6%（非劣效性P＜0.05），缺血性卒中為0.5%比0.2%（非劣效性P＜0.05）。

與GLOBAL LEADERS研究設(shè)計比較，TWILIGHT研究的最大不同是目標(biāo)人群（高危人群）明確和應(yīng)用說服力更強的優(yōu)效性設(shè)計，并且研究中高危人群的標(biāo)準(zhǔn)是在全面參閱了36篇相關(guān)重要文獻后確定的，更能反映目前的臨床實踐。

2.4 在特定人群評估替格瑞洛單藥治療的有效性

在TWILIGHT研究發(fā)表后5個月內(nèi)，又先后發(fā)表了針對ACS患者［21］、復(fù)雜PCI患者［2］和合并糖尿病患者［3］的TWILIGHT亞組研究結(jié)果。這3個亞組研究顯示：（1）在更高危的ACS患者，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療3個月后替格瑞洛單藥治療較繼續(xù)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療12個月的安全性提高，而有效性相當(dāng)；（2）在最初完成替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林3個月治療的復(fù)雜PCI患者中，與繼續(xù)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療相比，替格瑞洛單藥治療在不增加缺血性事件風(fēng)險的情況下，出血發(fā)生率較低；（3）與替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林相比，替格瑞洛單藥治療在減少臨床相關(guān)出血風(fēng)險而不增加缺血事件的效果，在接受或不接受PCI合并糖尿病患者中是一致的。

與TWILIGHT研究［20］設(shè)計相似，TICO（Ticagrelor With or Without Aspirin in Acute Coronary Syndrome After PCI）研究［1，22］，是一項優(yōu)效設(shè)計的隨機開放試驗，目的是評估3個月DAPT后替格瑞洛單藥治療接受PCI（使用超薄可生物降解聚合物西羅莫司洗脫支架）患者的療效和安全性是否優(yōu)于12個月DAPT，不同的是目標(biāo)人群是ACS患者。研究將4583例患者隨機分為3個月DAPT后替格瑞洛單藥組或標(biāo)準(zhǔn)治療組。結(jié)果顯示：主要終點12個月時凈臨床不良事件（死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、卒中、靶血管重建或TIMI定義的嚴(yán)重出血）在替格瑞洛單藥組為3.9%，在標(biāo)準(zhǔn)治療組為5.9%（P=0.01）；次要終點12個月時嚴(yán)重出血在替格瑞洛單藥組為1.7% ，在標(biāo)準(zhǔn)治療組為3.0% （P=0.02），支架內(nèi)血栓形成在這兩個組分別為0.4%和0.3% （P=0.53）。說明在應(yīng)用新一代支架行PCI的ACS患者中，DAPT后3個月的替格瑞洛單藥治療優(yōu)于DAPT后12個月的標(biāo)準(zhǔn)治療，可有效預(yù)防凈復(fù)合缺血和出血事件。

綜上所述，替格瑞洛單藥治療在理論上有充分的依據(jù)，在實踐中獲得了大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?？梢灶A(yù)期，在冠心病抗血小板治療中，替格瑞洛單藥治療一定是一個非常重要的選項，但是不可能“one size fit all”。還需要指出，目前替格瑞洛單藥治療的概念并非真正意義上單藥治療，而是短期DAPT后的單藥治療。