miR-383的表達(dá)模式及其功能意義的研究進(jìn)展

吳娜梅 林志航 吳水發(fā) 洪珊珊 林志強(qiáng)

福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院藥劑科，福建泉州 362000

微核糖核酸（micro ribonucleic acid，miRNA），是真核細(xì)胞中廣泛存在的一類長(zhǎng)度為21～24個(gè)核苷酸的非編碼蛋白單鏈RNA分子。miRNA在調(diào)控基因表達(dá)、細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖、造血作用等生物過(guò)程中扮演重要角色[1-2]。闡明特異性miRNA的作用，尋找新的分子靶點(diǎn)和治療策略，對(duì)改善臨床管理和遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義。研究表明，miR-383的表達(dá)水平在多種腫瘤細(xì)胞或組織、血管內(nèi)皮細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞中顯著變化，提示其可能參與機(jī)體的多種病理生理過(guò)程。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于miR-383表達(dá)水平的改變及其產(chǎn)生的功能意義等方面的研究進(jìn)行綜述，旨在了解miR-383的分子機(jī)制和潛在靶基因，尋找新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，探討miR-383相關(guān)的基因診斷及靶向治療的可能性。

1 miR-383在腫瘤細(xì)胞或組織中的表達(dá)模式及功能

1.1 miR-383在肝細(xì)胞癌進(jìn)展和產(chǎn)生化學(xué)耐藥的分子機(jī)制

Fang等[3]通過(guò)檢測(cè)30例肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）組織及鄰近正常組織中miR-383 和乳酸脫氫酶 A（lactate dehydrogenase A，LDHA）的表達(dá)，探討miR-383在HCC細(xì)胞系中細(xì)胞增殖、侵襲和糖酵解中的作用。結(jié)果顯示，LDHA在HCC中的表達(dá)與miR-383呈負(fù)相關(guān)，過(guò)表達(dá)miR-383可抑制LDHA引起的細(xì)胞增殖、侵襲和糖酵解的增加。研究證實(shí)miR-383在HCC中下調(diào)，通過(guò)靶向LDHA發(fā)揮抑癌作用，靶向miR-383-LDHA軸可能是治療HCC的有效策略。

Tu等[4]探討miR-383/真核翻譯起始因子5A2（eukaryotic translation initiation factor 5A2，EIF5A2）軸在HCC細(xì)胞化學(xué)耐藥性中的潛在機(jī)制。結(jié)果表明，miR-383的表達(dá)水平與阿霉素（doxorubicin，Dox）的敏感性呈負(fù)相關(guān)，miR-383過(guò)表達(dá)可提高HCC細(xì)胞對(duì)Dox的敏感性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-383通過(guò)靶向EIF5A2使HCC細(xì)胞對(duì)Dox敏感。靶向miR-383/EIF5A2軸可能有助于減輕HCC細(xì)胞的化學(xué)耐藥性。

1.2 miR-383在肺癌發(fā)生發(fā)展中的分子機(jī)制

Shang等[5]發(fā)現(xiàn)miR-383在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）細(xì)胞系中顯著下調(diào)，miR-383過(guò)表達(dá)減少A549和H596細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移。低miR-383表達(dá)與NSCLC患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)，包括晚期TNM分期、陽(yáng)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較短的總生存期（OS）。Gu等[6]報(bào)道m(xù)iR-383通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)裸鼠凋亡并抑制NSCLC細(xì)胞活力和致瘤能力。miR-383在肺癌組織和細(xì)胞中表達(dá)顯著降低，而Wnt1表達(dá)明顯升高。Wnt1是miR-383的靶基因，過(guò)表達(dá)Wnt1可減弱miR-383對(duì)NSCLC細(xì)胞活力和凋亡的調(diào)節(jié)作用。引入miR-383可減小裸鼠的腫瘤體積，并抑制Wnt1、β-catenin和細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）在蛋白質(zhì)水平上的表達(dá)。

Zhao等[7]分析 miR-383-5p在肺腺癌（lung adenocarcinoma，LAC）組織和相鄰正常肺組織的表達(dá)和功能。結(jié)果表明，miR-383-5p在LAC組織中下調(diào)，其下調(diào)與腫瘤大小和分化等不利變量顯著相關(guān)。miR-383-5p低表達(dá)的患者總體生存率和無(wú)病生存率下降。miR-383-5p在LAC細(xì)胞系的表達(dá)水平與蛋白磷酸酶 2A（protein phosphatase 2A，CIP2A）呈負(fù)相關(guān)，miR-383-5p過(guò)表達(dá)抑制細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期停滯和誘導(dǎo)凋亡。miR-383-5p可作為L(zhǎng)AC的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)。

Ma等[8]發(fā)現(xiàn)miR-383通過(guò)內(nèi)皮PAS區(qū)域蛋白 1（endothelial PAS domain-containing protein 1，EPAS1）在體外抑制人肺癌細(xì)胞系的遷移和侵襲，并在體內(nèi)抑制肺癌異種移植物的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，miR-383在肺癌組織和細(xì)胞系中下調(diào)。miR-383直接靶向EPAS1 mRNA的3’-UTR，并抑制其mRNA和蛋白表達(dá)。重新引入EPAS1可繞過(guò)miR-383對(duì)人肺癌細(xì)胞系腫瘤發(fā)生的抑制作用。miR-383和EPAS1均可作為肺癌的潛在治療靶標(biāo)。

1.3 miR-383在結(jié)直腸癌進(jìn)展中的分子機(jī)制

腫瘤細(xì)胞周期表達(dá)蛋白（cell-cycle-related and expression-elevated protein in tumor，CREPT）在 多數(shù)腫瘤中高表達(dá)，可增強(qiáng)Cyclin D1的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞增殖。Li等[9]報(bào)告miR-383在結(jié)腸直腸癌中負(fù)調(diào)控CREPT表達(dá)。miR-383直接靶向CREPT mRNA的3’-UTR，在mRNA和蛋白水平上抑制CREPT表達(dá)。miR-383過(guò)表達(dá)縮短CREPT mRNA的半衰期。恢復(fù)miR-383可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)和集落形成，并抑制CREPT和相關(guān)下游基因的表達(dá)。

Yan等[10]報(bào)道m(xù)iR-383通過(guò)靶向配對(duì)框6（paired box 6，PAX6），充當(dāng)結(jié) 直 腸癌（colorectal cancer，CRC）的腫瘤抑制因子。miR-383低表達(dá)與CRC患者的不良臨床參數(shù)（腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床病理分期）相關(guān)；miR-383上調(diào)能抑制CRC細(xì)胞的增殖和侵襲。PAX6是miR-383的直接靶標(biāo)，在CRC組織中上調(diào)，并與miR-383表達(dá)負(fù)相關(guān)。

Cui等[11]調(diào)查miR-383對(duì)結(jié)腸癌HT-29和LoVo細(xì)胞系增殖、遷移和侵襲的影響。結(jié)果顯示，miR-383在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)降低。用miR-383模擬物轉(zhuǎn)染可抑制HT-29和LoVo結(jié)腸癌細(xì)胞系的增殖，并抑制細(xì)胞遷移和侵襲。miR-383在HT-29和LoVo細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致增殖誘導(dǎo)配體（a proliferating-inducing ligand，APRIL）蛋白表達(dá)的抑制。miR-383的上調(diào)可能通過(guò)靶基因APRIL的調(diào)節(jié)來(lái)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。

由于車輛運(yùn)輸貨物品種特性各異，為提高配送效率、確保貨物質(zhì)量，必須先對(duì)特性差異大的貨物進(jìn)行分類。在運(yùn)輸貨物的長(zhǎng)寬體積過(guò)大時(shí)候，要考慮廂式貨車與飛翼車的選擇。

1.4 miR-383在宮頸癌、卵巢癌和前列腺癌中的表達(dá)模式和機(jī)制

Teng 等[12]發(fā)現(xiàn)在宮頸癌（cervical cancer，CC）組織中，多聚（ADP-核糖）聚合酶-2[poly（ADP-ribose）polymerase-2，PARP2]表達(dá)上調(diào)，PI3KAKT-MTOR信號(hào)通路高度表達(dá)。miR-383在CC組織和細(xì)胞系中下調(diào)，miR-383過(guò)表達(dá)可能通過(guò)靶向PARP2和PI3K-AKT-MTOR信號(hào)通路抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。

Liu等[13]發(fā)現(xiàn)miR-383在人上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）細(xì)胞系和 EOC 腫瘤中均過(guò)表達(dá)。抑制miR-383可抑制EOC細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，抑制EOC侵襲和外植體的體內(nèi)生長(zhǎng)。人半胱天冬酶2基因（caspase-2 gene，CASP2）在 EOC中位于 miR-383的下游。siRNA基因敲除CASP2試驗(yàn)提示，siRNA介導(dǎo)的CASP2下調(diào)與miR-383下調(diào)在調(diào)節(jié)體內(nèi)外EOC發(fā)育中具有反向關(guān)系。miR-383在EOC中的功能調(diào)節(jié)可能與CASP2基因呈負(fù)相關(guān)。

Bucay等報(bào)道[14]miR-383在前列腺癌中表達(dá)下調(diào)，在染色體8p22（chromosome8p22，chr8p22）區(qū)域頻繁丟失miR-383會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和前列腺癌轉(zhuǎn)移。miR-383的表達(dá)是一個(gè)獨(dú)立生存預(yù)測(cè)因子，低miR-383表達(dá)與較差的生存結(jié)局相關(guān)。miR-383通過(guò)CD44調(diào)控PCa腫瘤啟動(dòng)/干細(xì)胞樣細(xì)胞。miR-383的異位表達(dá)抑制CD44+PCa細(xì)胞的腫瘤起始能力?；謴?fù)miR-383的表達(dá)可能是針對(duì)PCa的有效治療方法。

1.5 miR-383在皮膚癌DNA損傷反應(yīng)中的作用

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是預(yù)防和治療人類皮膚癌的潛在靶標(biāo)。STAT3激活A(yù)431細(xì)胞中ATR（rad3-related）啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄，在mRNA和蛋白水平上增加ATR的表達(dá)。miR-383通過(guò)靶向A431細(xì)胞中ATR的3’-UTR抑制ATR表達(dá)，而miR-383的表達(dá)受STAT3的驅(qū)動(dòng)，后者可下調(diào)miR-383啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄。即STAT3通過(guò)miR-383調(diào)節(jié)ATR以控制DNA損傷進(jìn)而影響A431細(xì)胞的凋亡。此外，STAT3的過(guò)表達(dá)增強(qiáng)抗凋亡基因BCL-1和MCL-1的表達(dá)，STAT3的缺失使A431細(xì)胞對(duì)紫外線照射后細(xì)胞凋亡致敏[15]。

1.6 miR-383在腫瘤細(xì)胞凋亡和胚胎干細(xì)胞分化過(guò)程的調(diào)控作用

Lei等[16]發(fā)現(xiàn)miR-383在基因毒性應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡事件和胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells，ES cells）分化過(guò)程中負(fù)調(diào)控Gadd45g（生長(zhǎng)停滯和DNA損傷誘導(dǎo)的45γ）。miR-383過(guò)表達(dá)通過(guò)與3’-UTR結(jié)合降低Gadd45g的表達(dá)。miR-383的存在增強(qiáng)了乳腺癌細(xì)胞對(duì)DNA損傷的細(xì)胞敏感性，該增強(qiáng)作用在缺失3’-UTR的Gadd45g過(guò)表達(dá)時(shí)被挽救。此外，miR-383可通過(guò)靶向Gadd45g負(fù)調(diào)控ES細(xì)胞分化，Gadd45g隨后調(diào)控多潛能相關(guān)基因，但在基因毒性應(yīng)激下不能調(diào)控其凋亡。

1.7 miR-383在神經(jīng)膠質(zhì)瘤和人髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞的表達(dá)模式和機(jī)制

Xu等[17]發(fā)現(xiàn)miR-383表達(dá)在人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中下調(diào)，與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的病理分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，并抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，影響細(xì)胞周期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Xu等[18]發(fā)現(xiàn)miR-383在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織的表達(dá)水平低于正常腦組織。研究表明miR-383通過(guò)下調(diào)細(xì)胞周期相關(guān)癌基因Cyclin D1（CCND1）調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和細(xì)胞周期。miR-383的上調(diào)抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的錨定非依賴性生長(zhǎng)，誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期G0/G1停滯，發(fā)揮抑癌作用，對(duì)開發(fā)新的神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療策略有潛在意義。

王曉玫等[19]探討miR-383對(duì)人髓母細(xì)胞瘤Daoy細(xì)胞系中PRDX3基因表達(dá)及細(xì)胞增殖活性與凋亡等的影響。結(jié)果表明在人髓母細(xì)胞瘤組織、Daoy細(xì)胞系中miR-383表達(dá)降低，PRDX3基因表達(dá)升高。上調(diào)miR-383可降低Daoy細(xì)胞系中PRDX3基因表達(dá)，并有效抑制Daoy細(xì)胞增殖活性，促進(jìn)Daoy細(xì)胞凋亡，升高Daoy細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，降低線粒體膜電位水平。

2 miR-383在血管相關(guān)性疾病的表達(dá)模式和功能

Lian等[20]探討靶向白介素（interleukin，IL）IL1R2的miR-383-3p對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（coronary atherosclerosis，CAS）中冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（coronary artery endothelial cells，CAECs）炎 癥損傷的功能。在大鼠心肌組織中，miR-383-3p表達(dá)下調(diào)，IL1R2則相反。miR-383-3p的上調(diào)降低高半胱氨酸（homocysteine，HCY）誘導(dǎo)的CAEC中IL1R2、caspase-1、IL-1β、IL-6和IL-18的表達(dá)水平以及細(xì)胞凋亡率，而IL-10表達(dá)、細(xì)胞活力和管形成能力增加。結(jié)果表明，介導(dǎo)IL1R2的miR-383-3p通過(guò)抑制炎癥小體信號(hào)通路的激活來(lái)預(yù)防CAEC中HCY誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和炎癥損傷。miR-383-3p可能對(duì)預(yù)防CAS和其他心血管疾病有益。

在腫瘤發(fā)展過(guò)程中，促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在病理上得以增強(qiáng)。靶向VEGF、VEGF受體和下游信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)是防止腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的可行策略。徐燕等[22]證實(shí)miR-383結(jié)合VEGF-A基因的3’-UTR靶向調(diào)控VEGF-A的表達(dá)，通過(guò)影響翻譯效率，在蛋白水平下調(diào)VEGF-A表達(dá)，進(jìn)而影響血管的生成能力。

3 miR-383對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的影響

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）移植促進(jìn)脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）后神經(jīng)細(xì)胞的再生。Wei等[23]用攜帶無(wú)效或反義miR-383（as-miR-383）的腺相關(guān)病毒（adenoassociated virus，AAV）轉(zhuǎn)導(dǎo)MSCs，并將其移植到SCI裸鼠中。結(jié)果表明MSCs表達(dá)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF）蛋 白 很 低，但 GDNF mRNA水平極高。miR-383通過(guò)與GDNF mRNA的3’-UTR結(jié)合抑制GDNF的蛋白質(zhì)翻譯。用AAV-as-miR-383轉(zhuǎn)導(dǎo)的MSCs增加SCI裸鼠的完整組織百分比，減少腔體積，并增強(qiáng)自發(fā)活動(dòng)的恢復(fù)。抑制miR-383可能通過(guò)增加GDNF蛋白水平來(lái)增加人骨髓源性MSCs治療SCI的潛力。Wei等[24]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)抑制MSCs中miR-383不僅上調(diào)GDNF，還增加VEGF-A和細(xì)胞周期蛋白依賴性 激 酶 19（cyclin-dependent kinase 19，CDK19），VEGF-A導(dǎo)致MSCs介導(dǎo)的血管生成增加，CDK19導(dǎo)致MSCs增殖增加。

4 miR-383在生殖細(xì)胞或類固醇相關(guān)疾病中的作用

4.1 miR-383在卵巢生理過(guò)程或類固醇相關(guān)疾病中的作用

Yin等[25]發(fā)現(xiàn)miR-383主要在小鼠顆粒細(xì)胞（granulosa cells，GC）和卵母細(xì)胞中表達(dá)。miR-383通過(guò)抑制單鏈相互作用蛋白1（RBMS1），進(jìn)而抑制c-Myc表達(dá)，充當(dāng)GC中雌二醇（E2）釋放的正調(diào)節(jié)劑。轉(zhuǎn)錄因子類固醇生成因子-1（steroidogenic factor-1，SF-1）在腎上腺皮質(zhì)和性腺細(xì)胞中類固醇生成起關(guān)鍵作用。SF-1與miR-383的宿主基因糖聚糖（SGCZ）的啟動(dòng)子區(qū)域特異性結(jié)合，并與SGCZ平行直接激活miR-383，參與miR-383/RBMS1/c-Myc介導(dǎo)的E2從GC釋放的調(diào)控。miR-383對(duì)卵巢生理過(guò)程的作用對(duì)于調(diào)節(jié)生殖和治療某些生殖或類固醇相關(guān)疾病具有潛在的作用。

Yin等[26]報(bào)道m(xù)iR-383對(duì)miR-320的反式激活通過(guò)靶向E2F1和SF-1蛋白來(lái)調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞功能。miR-320通過(guò)抑制E2F1和SF-1的體內(nèi)外表達(dá)，在GCs中發(fā)揮E2釋放和細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控和孕激素的正調(diào)控作用；而miR-383可增加miR-320的表達(dá)，增強(qiáng)其對(duì)細(xì)胞增殖的影響。

4.2 miR-383對(duì)男性不育和睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的影響

Lian等[27]報(bào)告miR-383下調(diào)與男性不育有關(guān)，并通過(guò)靶向干擾素調(diào)節(jié)因子-1（interferon regulatory factor-1，IRF1）促進(jìn)睪丸胚胎癌（testicular embryonal carcinoma，NT2）細(xì)胞的增殖。在混合型睪丸成熟停滯（maturation arrest，MA）患者中，miR-383下調(diào)與生殖細(xì)胞過(guò)度增殖有關(guān)。在NT2細(xì)胞中miR-383過(guò)表達(dá)導(dǎo)致增殖抑制、G1期阻滯和誘導(dǎo)凋亡。miR-383的作用通過(guò)靶向IRF1介導(dǎo)，并與IRF1蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。此外miR-383通過(guò)增加蛋白酶體依賴的CDK4降解而下調(diào)CDK4，抑制磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（pRb）的磷酸化。即miR-383通過(guò)靶向IRF1（部分通過(guò)pRb途徑的失活）發(fā)揮對(duì)生殖細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控作用。睪丸miR-383異常表達(dá)可能加強(qiáng)男性不育與睪丸生殖細(xì)胞腫瘤之間的關(guān)系。

Tian等[28]提出在精子發(fā)生過(guò)程中脆弱X智力低下蛋白（fragile X mental retardation protein，F(xiàn)MRP）充當(dāng)miR-383功能的負(fù)調(diào)節(jié)劑，F(xiàn)MRP-miR-383通路失調(diào)可能部分導(dǎo)致MA引起的生精功能衰竭。敲除NT2細(xì)胞中的FMRP通過(guò)減少FMRP與miR-383的相互作用，影響miR-383與靶基因IRF1和cyclin D1的結(jié)合，從而增強(qiáng)miR-383介導(dǎo)的細(xì)胞增殖抑制。此外，在NT2細(xì)胞和GC1（精原細(xì)胞生殖細(xì)胞系）中miR-383的過(guò)表達(dá)也使FMRP水平下調(diào)。miR-383直接靶向 cyclin D1，抑制其下游效應(yīng)子（pRb 和 E2F1），導(dǎo)致FMRP表達(dá)下降。在Fmr1基因敲除小鼠和FMRP下調(diào)的MA患者睪丸中也觀察到miR-383表達(dá)降低、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4表達(dá)失調(diào)和DNA損傷增加。

研究發(fā)現(xiàn)，在NT-2細(xì)胞中無(wú)論有無(wú)紫外線照射和順鉑，miR-383均抑制病灶形成和γH2AX的豐度，其中γH2AX是DNA損傷部位的主要標(biāo)志。過(guò)表達(dá)miR-383和沉默蛋白磷酸酶1調(diào)節(jié)亞基10（PNUTS）使NT-2細(xì)胞對(duì)順鉑敏感。miR-383通過(guò)靶向PNUTS、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯以及使NT-2細(xì)胞對(duì)順鉑敏感從而抑制H2AX磷酸化[29]。

5 miR-383表達(dá)對(duì)麻醉所致認(rèn)知障礙的影響

Wang等[30]采用丙泊酚麻醉建立認(rèn)知障礙大鼠模型和構(gòu)建的表達(dá)miR-383模擬物的慢病毒載體，分析miR-383表達(dá)對(duì)丙泊酚麻醉誘導(dǎo)的認(rèn)知損傷的影響。研究表明丙泊酚可顯著抑制miR-383表達(dá)，下調(diào)p-PI3K和p-Akt蛋白的表達(dá)水平，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤-2相關(guān)X蛋白/B 細(xì)胞淋巴瘤 -2（B-cell lymphoma-2-associated X protein /B-cell lymphoma-2，Bax/Bcl-2）比例，抑制突觸后密度蛋白 95（postsynaptic density protein 95，PSD95）和p-CREB的表達(dá)水平，并失活PI3K/Akt信號(hào)通路。而miR-383模擬物可顯著改變丙泊酚引起的上述因子的失調(diào)，表明miR-383調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路的表達(dá)或激活，從而調(diào)控細(xì)胞凋亡，通過(guò)防止海馬神經(jīng)元凋亡和相關(guān)因子失調(diào)來(lái)修復(fù)丙泊酚引起的認(rèn)知障礙。

6 miR-383在高血糖介導(dǎo)的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞損傷中的作用

Jiang等[31]報(bào)道m(xù)iR-383通過(guò)抑制過(guò)氧化物酶 3（peroxiredoxin 3，PRDX3）介導(dǎo)高葡萄糖誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelial，RPE）細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)暴露于高糖環(huán)境的ARPE-19細(xì)胞中miR-383的豐度明顯增加。miR-383上調(diào)抑制PRDX3的表達(dá)，從而降低細(xì)胞活力，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和活性氧ROS形成。PRDX3的促生存活性與Bcl-2和Bax的調(diào)節(jié)有關(guān)。靶向miR-383可阻斷高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和凋亡，在糖尿病性視網(wǎng)膜病變的中具有治療潛力。

7 miR-383對(duì)急性胰腺炎腺泡細(xì)胞自噬功能的影響

鄭紹越等[32]檢測(cè)了轉(zhuǎn)染miR-383的急性胰腺炎細(xì)胞模型中自噬標(biāo)志蛋白LC3及Beclin1的表達(dá)情況。結(jié)果顯示，miR-383抑制物轉(zhuǎn)染組AR42J細(xì)胞中Beclin1表達(dá)水平及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值上調(diào)，而miR-383類似物轉(zhuǎn)染組細(xì)胞Beclin1表達(dá)水平及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值下調(diào)。提示miR-383可降低急性胰腺炎時(shí)細(xì)胞自噬水平。

8 總結(jié)與展望

miR-383在肝癌、肺癌等腫瘤細(xì)胞或組織、血管內(nèi)皮細(xì)胞、生殖細(xì)胞等表達(dá)模式的改變及產(chǎn)生的功能，以及對(duì)麻醉引起的認(rèn)知障礙、高血糖介導(dǎo)的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞損傷等的調(diào)控作用，提示miR-383和其潛在靶標(biāo)，如LDHA、CIP2A、EPAS1等參與機(jī)體的多種病理生理過(guò)程，在調(diào)控基因表達(dá)、細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖、造血作用等生物過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，有望作為新的預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，開發(fā)miR-383和其潛在靶標(biāo)相關(guān)的基因診斷和靶向治療。