慢傳輸型便秘的病理生理機(jī)制研究進(jìn)展

王 淼，王慧靜，魏 薇，王慧芬，張艷麗?

（1.中日友好醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；3.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京 100730）

功能性便秘（functional constipation，F(xiàn)C）屬于功能性腸病的一種，根據(jù)病生理特征，分為正常傳輸型便秘（normal transit constipation，NTC）、慢傳輸型便秘（slow transit constipation，STC）、排便障礙型便秘以及混合型便秘4 型[1]。其中，STC 是比較常見的一種臨床類型。隨著胃腸動(dòng)力學(xué)的發(fā)展，研究證實(shí)STC 存在胃腸道動(dòng)力異常的情況，以結(jié)腸傳輸時(shí)間延長(zhǎng)、進(jìn)食后結(jié)腸高振幅推進(jìn)收縮減少為特征，結(jié)腸傳輸試驗(yàn)（colon transit test，CTT）是現(xiàn)階段臨床診斷STC 最重要的方法之一[2]。目前STC 的病理生理機(jī)制尚未明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與神經(jīng)系統(tǒng)病變、Cajal 間質(zhì)細(xì)胞異常、平滑肌功能障礙、精神心理問題、體內(nèi)激素水平異常、腸道菌群失調(diào)等相關(guān)?，F(xiàn)就近年來(lái)STC 病理生理機(jī)制研究進(jìn)展予以綜述。

1 神經(jīng)系統(tǒng)病變

1.1 腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）

胃腸功能的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜，主要依靠中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和ENS 進(jìn)行調(diào)節(jié)，其中ENS 起主要作用。ENS 以消化道壁內(nèi)神經(jīng)叢為主，包括黏膜下叢、深肌叢及肌間神經(jīng)叢等。這些神經(jīng)叢起始于食管下段，止于肛管齒狀線水平，并與膽囊和肝外膽道的壁內(nèi)神經(jīng)叢相互連接形成一局部的神經(jīng)系統(tǒng)。近年來(lái)研究顯示，STC 患者腸神經(jīng)元、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞存在一定程度的異常。Cheng 等[3]發(fā)現(xiàn)，光學(xué)顯微鏡下可見STC 患者結(jié)腸內(nèi)肌間神經(jīng)叢纖維在固有肌層間出現(xiàn)空泡變性，電鏡下盆腔副交感神經(jīng)有髓纖維有明顯空泡變性。Boschetti E 等[4]發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腸運(yùn)動(dòng)障礙患者的腸道推進(jìn)功能明顯受損，其腸神經(jīng)節(jié)間距離顯著增加，同時(shí)腸神經(jīng)和黏膜下神經(jīng)元數(shù)量減少。Wang 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸電刺激（colonic electrical stimulation，CNS）可誘導(dǎo)肌間叢神經(jīng)元再生，從而促進(jìn)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)以達(dá)到治療STC 的目的。McClain 等[6]證實(shí)膠質(zhì)胞內(nèi)鈣信號(hào)功能編碼的膠質(zhì)興奮性可調(diào)節(jié)興奮性腸回路，從而改善腸道運(yùn)動(dòng)障礙。

1.2 神經(jīng)遞質(zhì)

1.2.1 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)

興奮性神經(jīng)遞質(zhì)主要有乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和P物質(zhì)（substance P，SP）。其中，Ach 主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢的胞質(zhì)中，由膽堿和乙酰輔酶A 在膽堿乙?；傅拇呋潞铣伞Ｑ芯匡@示[7]，Ach 減少會(huì)引起STC 的發(fā)生，這可能與電場(chǎng)刺激（electrical field stimulation，EFS）誘導(dǎo)的結(jié)腸肌收縮反應(yīng)受損導(dǎo)致腸系膜神經(jīng)節(jié)囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)劑（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase，ChAT）的下調(diào)有關(guān)。Russell 等[8]的研究證實(shí)，腸神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其受體在轉(zhuǎn)染過程中重新排列，通過膽堿能信號(hào)通路減弱抑制大鼠結(jié)腸黏膜組織的分泌和蠕動(dòng)，即Ach 減少時(shí)胃腸分泌和蠕動(dòng)功能減弱。

5-HT 是一種由腸嗜鉻細(xì)胞和肌間叢的5-羥色胺能神經(jīng)元合成的旁分泌信使，能促進(jìn)腸黏膜上皮分泌和結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，是腸神經(jīng)系統(tǒng)重要的信號(hào)傳遞受體。5-HT 對(duì)腸功能的調(diào)節(jié)依賴于不同的5-HT 受體，其中5-HT3、5-HT4 受體尤為重要。研究顯示總5-HT 受體的表達(dá)水平在STC 患者結(jié)腸壁中呈下降趨勢(shì)[9]。其中，5-HT3 受體明顯減少、表達(dá)降低，同時(shí)5-HT4 受體在黏膜層、黏膜下神經(jīng)叢、肌間神經(jīng)叢及肌層中的表達(dá)下降[10]，STC 的發(fā)生可能與5-HT3、5-HT4 受體減少影響了肌間神經(jīng)叢內(nèi)5-HT 的正常傳遞繼而影響腸道蠕動(dòng)、腸分泌反射活動(dòng)有關(guān)。此外，SP 作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之一，主要由胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞分泌，存在于胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過對(duì)消化道平滑肌的刺激作用而促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究[11]結(jié)果顯示，STC 大鼠模型組SP 水平明顯低于正常組，治療組SP水平高于模型組，提示STC 可能與SP 水平下調(diào)有關(guān)。

1.2.2 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)

抑制性神經(jīng)遞質(zhì)主要有血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、生長(zhǎng)抑素（somotostatin，SS）和阿片肽（Opioid peptide）。其中，VIP具有胃腸激素、神經(jīng)肽雙重作用，主要分布于結(jié)腸，通過直接作用于胃腸道平滑肌上的VIP 受體發(fā)揮作用。Zhu 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，STC 大鼠模型組血清VIP 水平升高，認(rèn)為VIP水平增高可減少胃腸黏膜的分泌活動(dòng)，抑制胃腸道平滑肌的收縮進(jìn)而導(dǎo)致STC。但也有學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)，ENS 中的VIP 含量不升反降，Giancola 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，便秘患者VIP、VIPR1、VIPR2 mRNA 表達(dá)明顯降低，認(rèn)為這可能與結(jié)腸運(yùn)動(dòng)和直腸感覺功能受損導(dǎo)致黏膜下神經(jīng)元的VIP 表達(dá)降低有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為VIP 含量下降與結(jié)腸運(yùn)動(dòng)減慢之間其實(shí)并不矛盾，腸道近端主要由分泌興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)元調(diào)節(jié)，遠(yuǎn)端則主要由分泌抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)元進(jìn)行調(diào)節(jié)，即在近端結(jié)腸收縮時(shí)，需有遠(yuǎn)端腸管松弛相配合，如此才能使結(jié)腸遷移性收縮向下傳播，使糞便向下移動(dòng)[14]。VIP 水平降低可能會(huì)影響遠(yuǎn)端腸管松弛，使結(jié)腸非推進(jìn)性運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)、有效的推動(dòng)性運(yùn)動(dòng)減弱。

NO 作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一，能夠舒張胃腸道平滑肌，使胃腸運(yùn)動(dòng)減弱。研究顯示[15]，神經(jīng)叢內(nèi)的一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）神經(jīng)元可以釋放NO，故NOS在一定程度上能夠反映NO 的情況變化，若NO 過量則會(huì)抑制結(jié)腸推進(jìn)性收縮，而便秘患者黏膜下叢和肌間叢中的NOS 陽(yáng)性神經(jīng)元密度均顯著增高，從而證實(shí)了NO 對(duì)STC發(fā)病的影響，其機(jī)制可能是由于神經(jīng)叢內(nèi)大量NOS 神經(jīng)元釋放的NO 超過正常水平，使平滑肌過度松弛，導(dǎo)致結(jié)腸推進(jìn)性收縮受抑、糞便傳輸延緩有關(guān)。

SS 是一種由胰島、胃和腸黏膜D 細(xì)胞分泌的腦腸肽類激素，其主要生理作用是抑制內(nèi)外分泌功能，抑制胃腸道蠕動(dòng)和膽囊收縮，抑制腸道對(duì)水、電解質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)成分的吸收等。阮嬰丹等[16]研究顯示，STC 小鼠模型結(jié)腸組織中SS 水平顯著高于對(duì)照組，證實(shí)SS 能明顯延長(zhǎng)腸道傳輸時(shí)間。SS 與平滑肌SS 受體結(jié)合來(lái)抑制Ach 釋放，從而抑制胃腸道運(yùn)動(dòng)；SS 還可以抑制促胃動(dòng)素、SP 等胃腸激素的分泌，延長(zhǎng)腸道傳輸時(shí)間，這些都直接或間接的導(dǎo)致了STC的發(fā)生。此外，阿片肽（Opioid peptide）是同時(shí)能從中樞體液水平和外周體液水平影響胃腸運(yùn)動(dòng)功能的肽類之一，目前認(rèn)為阿片肽可能與便秘相關(guān)。一項(xiàng)研究[17]發(fā)現(xiàn)，便秘患者直腸遠(yuǎn)端黏膜層和黏膜下層內(nèi)源性阿片肽濃度增加，認(rèn)為內(nèi)源性阿片肽濃度的增加導(dǎo)致直腸局部張力性收縮增加，推進(jìn)性蠕動(dòng)減弱，腸內(nèi)容物不容易通過進(jìn)而導(dǎo)致便秘。

2 Cajal 間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cells of cajal，ICC）異常

ICC 是一種特殊類型的間質(zhì)細(xì)胞，其細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)廣泛分布于胃腸道黏膜下層、肌間層和肌內(nèi)層，傳遞腸神經(jīng)元的興奮性和抑制性神經(jīng)信號(hào)，產(chǎn)生節(jié)律性的電慢波活動(dòng)，相當(dāng)于胃腸道運(yùn)動(dòng)的起搏細(xì)胞，在維持胃腸正常運(yùn)動(dòng)中起著重要的調(diào)控作用。研究表明結(jié)腸ICC 減少以及分布、結(jié)構(gòu)、功能異常與STC 發(fā)病密切相關(guān)，Zhu 等[12]指出，與正常人相比，STC 患者結(jié)腸ICC 密度顯著降低，從而導(dǎo)致電慢波活動(dòng)缺失，影響結(jié)腸收縮反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致傳輸延遲。田宇等[18]指出，STC 模型組大鼠腸道內(nèi)ICC 數(shù)量減少是因?yàn)榘l(fā)生了細(xì)胞自噬現(xiàn)象，而ICC 細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+升高可能是導(dǎo)致ICC 自噬性死亡的原因。Kim 等[19]研究顯示，便秘小鼠模型組C-kit、PGP9.5 表達(dá)水平均低于對(duì)照組，而C-kit 基因?qū)CC 的表型穩(wěn)定具有重要作用，提示ICC 對(duì)STC 的發(fā)病具有一定影響。

3 平滑肌功能障礙

正常情況下，結(jié)直腸平滑肌產(chǎn)生長(zhǎng)期和短期節(jié)律性相位收縮從而緩慢混合并推動(dòng)腸道內(nèi)容物，再加上高振幅的移行性結(jié)腸收縮快速傳播產(chǎn)生大量的腸內(nèi)容物運(yùn)動(dòng)，將糞便推向肛門從而引起人體排便，若平滑肌運(yùn)動(dòng)失調(diào)和（或）形態(tài)異常則會(huì)影響正常排便。研究發(fā)現(xiàn)STC 患者結(jié)腸平滑肌內(nèi)有包涵體形成，包涵體使結(jié)腸平滑肌收縮力降低，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)腸傳輸運(yùn)動(dòng)減慢，目前包涵體形成的機(jī)制尚不明確，相關(guān)學(xué)者推測(cè)包涵體的出現(xiàn)可能是平滑肌細(xì)胞退化的一種表現(xiàn)[20]。另外，結(jié)腸移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)（colonic migrating motor complex，CMMC） 是推動(dòng)結(jié)腸中糞便排出的主要?jiǎng)恿?，CMCC 的改變也會(huì)導(dǎo)致STC[21]。

4 精神心理因素

目前精神心理因素產(chǎn)生STC 的具體機(jī)制尚不十分明確，有學(xué)者認(rèn)為可能通過大腦皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)-藍(lán)斑核-迷走背核-自主神經(jīng)系統(tǒng)-腸神經(jīng)系統(tǒng)使交感迷走神經(jīng)功能失常，繼而導(dǎo)致胃腸動(dòng)力的紊亂，最終誘發(fā)STC[22]。Li 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C 患者與正常人相比存在更多的精神心理問題，且其軀體化、強(qiáng)迫癥、抑郁、焦慮以及精神病性評(píng)分較正常人差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中以焦慮和抑郁最為突出，進(jìn)一步證實(shí)了焦慮和抑郁狀態(tài)與FC 有密切關(guān)系。筆者認(rèn)為，精神心理因素與STC 互為因果，精神心理因素既是便秘的病因，又是長(zhǎng)期便秘所導(dǎo)致的結(jié)果。

5 其他

國(guó)外一項(xiàng)研究[24]提取并分析了STC 患者糞便中的微生物群，將微生物群移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)并測(cè)量腸道運(yùn)動(dòng)。結(jié)果表明，小鼠結(jié)腸平滑肌自發(fā)收縮能力減弱、顆粒頻率和水分百分比降低、顆粒體積變小、胃腸道傳輸時(shí)間變慢，小鼠體內(nèi)微生物代謝產(chǎn)物中的短鏈脂肪酸和次級(jí)膽汁酸減少，這些發(fā)現(xiàn)提示，腸道菌群的改變可能通過改變腸道菌源性代謝產(chǎn)物而影響腸道運(yùn)動(dòng)進(jìn)而誘發(fā)STC。目前糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）已被證明可以通過恢復(fù)腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定來(lái)達(dá)到治療STC的效果[25]。另有研究表明，盆底功能障礙性疾?。╬elvic floor dysfunction，PFD） 由于盆底結(jié)構(gòu)解剖異常也會(huì)增加STC 發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[26]。

6 問題與展望

目前STC 的病生理機(jī)制仍不明確，研究中仍有很多問題有待解決，如：腸道神經(jīng)遞質(zhì)的含量和（或）分布異常可引起腸道動(dòng)力的異常，然而諸多的神經(jīng)遞質(zhì)是協(xié)調(diào)發(fā)揮作用還是單獨(dú)發(fā)揮作用，誘發(fā)STC 的起始因素是哪種遞質(zhì)或激素異常；腸道菌群失調(diào)對(duì)STC 的發(fā)病具有一定影響，諸多的腸道菌是協(xié)調(diào)發(fā)揮作用還是單獨(dú)發(fā)揮作用，誘發(fā)STC的起始因素是哪種或哪些腸道菌，各菌落之間是否存在制約關(guān)系，能否找到這種制約關(guān)系并通過這種關(guān)系恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)等。故對(duì)STC 病理生理機(jī)制的探索仍任重而道遠(yuǎn)。