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    甲氨蝶呤致肝纖維化1例

    2020-09-03 03:47:54任媛媛張玉姣
    關(guān)鍵詞:保肝查體甲氨蝶呤

    張 明,任媛媛,周 利,張玉姣

    (中日友好醫(yī)院 感染疾病科,北京 100029)

    患者男性,61 歲,主因“發(fā)現(xiàn)肝酶升高2年,AFP 升高1 個(gè)月”入院?;颊?年前門診查肝功能示肝酶升高,(數(shù)值不詳),無惡心、納差等不適,不規(guī)律使用保肝藥物(異甘草酸鎂注射液、甘草酸二胺腸溶膠囊),治療后可降至正常,但復(fù)查仍反復(fù)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。1 個(gè)月前就診我科,查ALT 升高(52 IU/L),AFP 升高(74.75ng/ml),予雙環(huán)醇保肝治療。1d 前復(fù)查ALT 38IU/L,AFP 62.98ng/ml;腹部超聲示彌漫性肝損傷、脾大;肝臟彈性超聲:11.81KPa(F3~F4)。既往銀屑病40年,8年前出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀后口服甲氨蝶呤10mg,每周2 次治療(累積劑量約4g)。否認(rèn)其他基礎(chǔ)疾病及使用其他藥物;否認(rèn)接觸化學(xué)等有毒物品;個(gè)人史、家族史無特殊。

    入院查體:生命體征平穩(wěn),神志、精神正常,全身皮膚黏膜無黃染,散在皮損,未見肝掌、蜘蛛痣,心肺查體無異常,腹部平軟,無腹壁靜脈曲張,無壓痛、反跳痛,肝臟未觸及,左上腹肋緣下可觸及脾臟,無移動(dòng)性濁音,四肢關(guān)節(jié)活動(dòng)正常,雙下肢無浮腫。入院后檢驗(yàn)結(jié)果回報(bào):甲胎蛋白60.38ng/ml,血清CA-199 50.48U/ml,凝血:APTT 48s;血、尿、便常規(guī),甲功、HAV、HBV、HCV、HEV、CMV、EB、自免肝抗體譜、銅藍(lán)蛋白、IgG4 亞類、血清鐵蛋白等未見異常。腹部增強(qiáng)CT:膽囊炎、脾大、胃底靜脈輕度曲張。心電圖、胸片未見異常。為進(jìn)一步明確病因?qū)颊咝懈未┐袒顧z。病理診斷:慢性甲氨蝶呤中毒、肝纖維化,符合甲氨蝶呤引起的肝損傷(Roenigk 分級(jí))Ⅲb 級(jí)[1](圖1、2,見彩插二)。結(jié)合患者的病史、查體、輔助檢查、病理,考慮患者為甲氨蝶呤引起的肝損傷,診斷明確。治療上予以停用甲氨蝶呤,并予保肝、降酶治療?;颊咿D(zhuǎn)氨酶正常、AFP 持續(xù)下降,病情好轉(zhuǎn)出院,門診隨診。

    討論患者無長(zhǎng)期大量飲酒史,入院后查病毒性肝炎指標(biāo)、腹部影像學(xué)、腹部血管造影未見異常,同時(shí)自免肝抗體譜、銅藍(lán)蛋白、IgG4 亞類、血清鐵蛋白等也未見異常?;颊邿o應(yīng)用“土三七”病史,無血吸蟲病史,除外常見肝硬化原因?;颊呒韧虚L(zhǎng)期應(yīng)用甲氨蝶呤病史,累計(jì)使用劑量約4g。甲氨蝶呤多用于治療銀屑病、惡性腫瘤及風(fēng)濕免疫性疾病,在皮膚科及風(fēng)濕科應(yīng)用廣泛。肝毒性仍然是甲氨蝶呤最嚴(yán)重的副作用之一,肝毒性來源于甲氨蝶呤肝微粒體毒性代謝產(chǎn)物,它誘導(dǎo)纖維化,最終導(dǎo)致肝硬化,還可導(dǎo)致原發(fā)性肝癌[2]。此病例也通過肝臟穿刺病理證實(shí),肝臟病變符合慢性甲氨蝶呤中毒,同時(shí)發(fā)生肝纖維化。

    國內(nèi)學(xué)者很早就提示甲氨蝶呤有肝損傷副作用[3],也有相關(guān)的病例報(bào)道,肝損傷較輕,未至肝纖維化[4]。國外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),甲氨蝶呤的單劑量給藥可顯著改變大鼠肝功能,并同時(shí)導(dǎo)致氧化還原狀態(tài)紊亂,提示凝血產(chǎn)物纖維蛋白的肝組織聚集可能在甲氨蝶呤誘發(fā)的肝損傷的發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用[5]。但并非所有使用甲氨蝶呤的患者都會(huì)發(fā)生肝纖維化,肝纖維化發(fā)生與否與原發(fā)疾病、用藥劑量、用藥時(shí)間相關(guān)。合并非酒精性脂肪性肝病、病毒性乙型/丙型肝炎、大量飲酒、超重、胰島素抵抗的銀屑病患者更容易發(fā)生肝纖維化[6,7]。長(zhǎng)期使用甲氨蝶呤,當(dāng)總量>4g時(shí)有20%~25%的患者可出現(xiàn)肝纖維化[8]。瞬時(shí)彈性成像(如Fibroscan),基于ALT、γ-GT、總膽紅素等血清學(xué)指標(biāo)的Fibro Test 等無創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)有助于評(píng)估甲氨蝶呤使用過程中的肝纖維化和肝脂變[9,10]。

    臨床上長(zhǎng)期使用甲氨蝶呤時(shí),應(yīng)監(jiān)測(cè)患者肝功能和肝纖維化指標(biāo);當(dāng)遇到不明原因肝纖維化時(shí),不僅需要篩查常見的病毒性、酒精性、遺傳代謝性肝病,還應(yīng)詳細(xì)詢問患者用藥史,必要時(shí)可行肝穿刺活檢明確診斷。

    圖1 肝小葉失去正常結(jié)構(gòu),肝細(xì)胞及胞核大小不等,多數(shù)胞核及核仁明顯增大,少數(shù)肝細(xì)胞呈大泡性脂變,脂泡較小,間質(zhì)內(nèi)中度單個(gè)核細(xì)胞浸潤(HE×200)。

    圖2 肝組織纖維化明顯,大部鄰近匯管區(qū)相連,纖維組織伸向周圍肝實(shí)質(zhì)呈網(wǎng)格狀(網(wǎng)織+Masson×40)。

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