冠狀動脈內(nèi)溶栓治療在急性ST段抬高型心肌梗死患者中的研究進展

張 臻，鄭金剛

（中日友好醫(yī)院 心臟科，北京 100029）

急性ST 段抬高型心肌梗死（acute ST segment elevation myocardial infarction，STEMI） 是嚴重威脅生命的危急重癥，通常是由冠狀動脈斑塊破裂后閉塞性血栓形成引起。目前指南一致推薦經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI） 作為STEMI 最佳的再灌注治療方法[1～3]。但即使栓塞血管完全開通，高達60%的STEMI 患者仍沒有完全的心肌再灌注[4]，這種“無復流”或“慢血流”的現(xiàn)象可能與術中斑塊或血栓脫落至遠端引起微循環(huán)栓塞有關。冠狀動脈內(nèi)高血栓負荷的患者PCI術中“慢血流”、“無復流”的發(fā)生率更高，同時全因死亡及主要心血管事件發(fā)生也增加[5]?；诖耍ǔ槲b置應運而生，早期的TAPAS 研究也顯示出血栓抽吸的作用[6]。隨著TASTE 研究[7]及TOTAL 研究[8]結(jié)果的公布，在急診冠脈介入治療時常規(guī)使用血栓抽吸并不能給STEMI 患者帶來遠期獲益，反而增加腦卒中風險。2015年美國指南[1]及2017年歐洲指南[2]，均不推薦在急診介入治療中常規(guī)使用血栓抽吸。

在尋求改善冠脈內(nèi)高血栓負荷患者預后的方法中，一些小型非隨機試驗研究了冠脈內(nèi)溶栓治療聯(lián)合PCI 術[9]。冠脈內(nèi)溶栓是將溶栓藥物通過指引導管、抽吸導管或微導管等直接注入冠脈內(nèi)，從而局部溶解血栓，同時藥物隨血流至閉塞段遠段，改善微循環(huán)。本綜述的目的是整理冠脈內(nèi)溶栓治療的關鍵數(shù)據(jù)，并客觀分析這些信息，以確定在臨床實踐中冠脈內(nèi)溶栓治療的應用價值。

1 高血栓負荷時血栓抽吸失敗后行冠脈內(nèi)溶栓

目前指南不推薦STEMI 患者常規(guī)行血栓抽吸術，但對于高血栓負荷的患者可以考慮[2]。臨床上遇到STEMI 高血栓負荷患者時，術者通常采用血栓抽吸來降低血栓負荷，然而在實際操作中包括近端迂曲、遠端病變、血管鈣化、小血管及血栓前的嚴重狹窄等技術挑戰(zhàn)可能會進一步限制血栓抽吸的使用。研究顯示，約10%的患者抽吸導管無法到位[10]，約30%患者并未抽出血栓樣物質(zhì)[8]。

當血栓抽吸失敗時，冠脈內(nèi)溶栓常作為血栓抽吸失敗后的補救性治療，并有較多的病例報道[11～13]。一項研究回顧分析了血栓抽吸失敗后進行冠脈內(nèi)溶栓治療的效果[9]。在血栓抽吸失敗后，術者通過導管遠端的高流量孔緩慢注射小劑量的阿替普酶或替奈普酶進行局部溶栓，血栓溶解后再進行常規(guī)支架植入。冠脈內(nèi)溶栓治療后，97%的患者TIMI 血流分級改善，85%的患者心肌呈色分級改善。值得注意的是，盡管在這項研究中使用了積極的抗血小板藥物及冠脈內(nèi)溶栓藥物，但沒有發(fā)生主要出血事件。冠脈內(nèi)局部給藥可使溶栓藥在血栓部位以較小的劑量達到較高濃度，既達到溶栓效果又不增加出血風險，可以作為抽吸失敗后的補救性治療方法。

對于此類高血栓負荷患者，血栓抽吸是應用最廣泛的降低血栓負荷方法，但是如果抽吸失敗，往往缺少其他有效方法。冠脈內(nèi)溶栓雖沒有指南明確推薦，但作為血栓抽吸失敗后的補救性治療應用較普遍，多個中心均有相關病例報道，改善血流效果顯著。目前發(fā)表的研究存在以下問題：（1）缺乏統(tǒng)一方法，導管類型、溶栓藥種類和劑量、給藥時間等差異較大，難以對冠脈內(nèi)溶栓治療效果進行系統(tǒng)性評價；（2）目前研究多為觀察性研究，樣本量小，缺少隨機對照研究；（3）溶栓效果的評價多為血流分級、心肌灌注分級、心電圖回落等指標，缺少主要心血管事件等預后指標。

2 高血栓負荷時血栓抽吸前行冠脈內(nèi)溶栓

由于血栓抽吸存在一些不足，研究人員嘗試了多種方法增強其效果，其中包括在血栓抽吸前進行冠脈內(nèi)溶栓、聯(lián)合使用糖蛋白IIb/IIIa 抑制劑等。在一項評估血栓抽吸前進行冠脈內(nèi)溶栓治療有效性的隨機、對照試驗中，102例STEMI 高血栓負荷患者被隨機分為接受20 萬單位尿激酶或等量生理鹽水冠脈血栓內(nèi)注射，然后均進行血栓抽吸和PCI[14]。冠脈內(nèi)溶栓治療組較對照組術后TIMI3 級血流比例更高（90% vs 66%，P=0.008），心肌呈色分級2 或3級（68% vs 45%，P=0.028） 及ST 段回落＞70%（82% vs 55%，P=0.006） 比例均顯著升高。雖然手術均經(jīng)股動脈入路，但兩組住院期間出血并發(fā)癥無明顯差異。在6 個月的隨訪期內(nèi)，所有患者均接受相同的內(nèi)科治療。隨訪超聲心動圖顯示冠脈內(nèi)溶栓治療組左室射血分數(shù)高于對照組（57±13% vs 52±17%，P=0.098）。

在支架植入前降低血栓負荷可以使冠狀動脈閉塞段以遠顯示更加清晰，有助于更準確地選擇支架，比如選擇更短長度和更大直徑的支架。小樣本研究也使用過相似的冠脈內(nèi)溶栓、血栓抽吸和支架植入序貫的治療方法[15]。

除了冠脈內(nèi)溶栓聯(lián)合血栓抽吸治療的方法，亦有學者提出單純冠脈內(nèi)溶栓優(yōu)于血栓抽吸。在我國一項納入42例STEMI 高血栓負荷患者的隨機對照試驗中，試驗組冠脈內(nèi)注射尿激酶原和山莨菪堿，對照組進行血栓抽吸，之后2 組均進行PCI 術[16]。較血栓抽吸組，冠脈內(nèi)溶栓組術后即刻TIMI3 級血流（75.0% vs 52.6%，P=0.041）、心肌灌注3 級（80.0% vs 47.4%，P=0.048）人數(shù)均顯著增加，微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）顯著降低（29.33±8.56 vs 40.47±9.35，P<0.001）。在7d 時2 組均行SPECT 心肌灌注顯像，顯示冠脈內(nèi)溶栓組較血栓抽吸組心肌灌注下降面積更?。?4.4±8.5% vs 19.6±3.3%，P=0.041）。但在3 個月時，2 組主要心血管不良事件及出血事件沒有顯著差異。在另外一項納入120 例STEMI 患者的隨機對照試驗中，冠脈內(nèi)溶栓組較血栓抽吸組術后無復流發(fā)生率顯著降低（1.7% vs.15.0%，P=0.008）[17]。

3 改善心肌微循環(huán)

心外膜冠狀動脈血流恢復后，仍會發(fā)生心肌微循環(huán)功能障礙，這與微栓塞和血小板聚集等有關[18]。研究人員提出PCI 術后即刻冠脈內(nèi)注射小劑量鏈激酶可溶解心外膜血栓和微血管原位血栓，從而改善心肌灌注，并在隨機對照試驗中進行了驗證[19]。41 例STEMI 患者在PCI 治療成功后隨機接受冠脈內(nèi)注射250kU 鏈激酶，其余治療完全相同。2d 后再次行冠脈造影，結(jié)果顯示鏈激酶組冠脈血流儲備（2.01±0.57 vs 1.39±0.31，P<0.001）和IMR（16.29±5.06U vs 32.49±11.04U，P<0.001） 等微循環(huán)功能指標較對照組有明顯改善。對大部分患者進行了為期6 個月的隨訪，以評估冠脈內(nèi)注射鏈激酶對左室大小和功能的長期影響[20]。6個月時，鏈激酶組左室梗死面積、收縮末期和舒張末期容積顯著小于對照組，射血分數(shù)顯著高于對照組。一項研究顯示，與對照組相比，冠脈內(nèi)注射尿激酶原可降低心肌酶水平，增加心肌血流量[21]。然而，一項納入396 例STEMI 患者的隨機、對照研究，評估了植入支架前冠脈內(nèi)注射阿替普酶對微循環(huán)的改善效果，得出的結(jié)論是與對照組相比，冠脈內(nèi)注射阿替普酶并未改善微循環(huán)[22]。

除冠脈內(nèi)單純注射溶栓藥物，亦有研究分析了聯(lián)合藥物治療的效果[23]。46 例STEMI 高血栓負荷患者在全部進行血栓抽吸后隨機分為冠脈內(nèi)注射聯(lián)合藥物組和不打藥的對照組，之后全部進行PCI，其中聯(lián)合藥物組冠脈內(nèi)注射藥物為尿激酶10 萬單位、替羅非班5ml、硝酸甘油200μg。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組較對照組IMR 顯著降低（31.50±13.39U versus 62.72±22.80U，P=0.002），心肌灌注分級3 級患者比例顯著增加（68.2% versus 33.3%，P=0.006），提示冠脈內(nèi)聯(lián)合給藥會進一步改善心肌微循環(huán)。

冠脈內(nèi)溶栓治療早期研究結(jié)果多得出積極結(jié)論，而最新的研究并未看到顯著差異[24]，仍有數(shù)個臨床試驗在進行中。隨著樣本數(shù)量的增加，以及心臟核磁等評價微循環(huán)手段的進步，冠脈內(nèi)溶栓對心肌微循環(huán)的作用會更加明確。

4 冠脈內(nèi)溶栓治療的安全性

近十年有關小劑量冠脈內(nèi)溶栓的文獻資料已證實其安全性。第二代溶栓藥包括阿替普酶、尿激酶原等，在一項使用尿激酶原的研究中，接受冠脈內(nèi)10mg 尿激酶原治療的患者與對照組相比，出血并發(fā)癥（6.8% vs 6.2%，P=0.916）無顯著差異[21]。瑞替普酶、替奈普酶屬于第三代溶栓藥物，多個研究證實了瑞替普酶的安全性與有效性[25]。一項納入40 例使用8mg 替奈普酶冠脈內(nèi)溶栓患者的研究顯示，與對照組相比，替奈普酶冠脈內(nèi)溶栓組出血事件無顯著差異[26]。新型溶栓藥物有效提高了冠脈內(nèi)溶栓的成功率，減少了出血風險。此外，與全身溶栓相比，冠脈內(nèi)溶栓藥物總劑量較小，卻能在心外膜冠狀動脈和冠脈微循環(huán)達到所需的纖溶活性。給予冠脈內(nèi)的低劑量纖溶劑是一個平衡劑量，高到足以誘導纖溶，低到可以限制出血的風險。

5 總結(jié)

冠脈內(nèi)溶栓聯(lián)合PCI 治療有以下優(yōu)勢：（1） 冠脈內(nèi)溶栓符合STEMI 發(fā)病的病理生理過程，通過導管向病變局部注射高濃度溶栓藥物，直接溶解血栓，實現(xiàn)血管再通。（2）使用低劑量、新型溶栓藥物，出血風險低，在溶栓過程中可通過影像學評價再通效果。（3）通過減輕血栓負荷，降低PCI 后支架內(nèi)血栓、無復流等并發(fā)癥的發(fā)生，改善預后。

冠脈內(nèi)溶栓主要用于STEMI 高血栓負荷患者，包括以下情況：血栓抽吸失敗后的補救治療；替代血栓抽吸，減輕血栓負荷后行PCI；血栓抽吸前降低血栓負荷，改善抽吸效果；PCI 后改善微循環(huán)。其中最常用于血栓抽吸失敗后的補救治療，對于其他的情況目前應用較少，但是冠脈內(nèi)溶栓符合STEMI 病理生理過程，可能成為一種重要的治療手段，需要更多來自前瞻性、隨機、對照試驗的證實。在冠脈內(nèi)溶栓藥物的選擇上，應優(yōu)先使用纖維蛋白特異性溶栓藥（如尿激酶原、替奈普酶等），總劑量需低于全身劑量，以降低出血風險。