高原低氧與白色脂肪棕色化※

張軼凡格日力

(1.青海省人民醫(yī)院；2.青海大學醫(yī)學院高原醫(yī)學研究中心)

近年來隨著對高原醫(yī)學研究的深入，低氧暴露對機體代謝的影響逐漸成為高原適應研究的主要方向之一。尤其是低氧對白色脂肪組織(white adipose tissue：WAT)棕色化的影響成為了研究熱點，普遍認為低氧能夠促進WAT棕色化。但也有研究提出，低氧引起線粒體損傷，不利于WAT棕色化。本文就低氧對WAT棕色化的影響及相關機制進行綜述。

脂肪組織是機體的儲能場所，也是能量代謝重要調(diào)節(jié)器官。哺乳動物脂肪組織分為WAT和棕色脂肪組織(browning adipose tissue：BAT)以及形態(tài)和功能介于兩者之間在特定條件下發(fā)生轉(zhuǎn)化的米色脂肪組織(Beige adipose tissue：Beige)[1]。BAT通過非顫栗性產(chǎn)熱能夠迅速清除甘油三酯、減輕胰島素抵抗發(fā)揮預防肥胖作用。WAT的主要功能是儲存過剩能量，并分泌一些細胞因子參與代謝調(diào)節(jié)[2]。對Beige有兩種不同的認識，多數(shù)研究認為Beige是棕色化了的WAT，其本質(zhì)仍然屬于WAT[3]；也有學者認為，其屬于平滑肌細胞或異位的BAT[4]。持有上述兩種觀點學者能夠普遍認同的是：脂肪組織能夠在特定的條件下發(fā)生重構(即白色脂肪棕色化)，使機體能夠更好地適應環(huán)境等的變化[5]。

影響WAT棕色化的因素很多，目前低氧與WAT棕色化的相關研究成為熱點。無論是何原因引起的WAT棕色化，其共同特點是：脂肪組織內(nèi)微血管生成，細胞脂滴呈多房性，線粒體生物合成增多，產(chǎn)熱為非震顫性的。其主要影響因素如下。

1.交感神經(jīng)興奮

腎上腺素能交感神經(jīng)系統(tǒng)是WAT棕色化最主要的調(diào)控系統(tǒng)。脂肪細胞表面的β3腎上腺素受體(β3-adrenergic receptors：β3-ARs)能與去甲腎上腺素(norepinephrine：NE)結合，觸發(fā)G蛋白(stimulatory G protein：Gs)活化并引起腺苷酸環(huán)化酶(adenylyl cyclase：AC)和環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate：cAMP)的激活。首先cAMP反應元件結合蛋白能夠直接結合于解偶聯(lián)蛋白1(Uncoupling protein 1：UCP-1)啟動子的3′UTR促進棕色化[6]。其次cAMP通過激活蛋白激酶A(protein kinase A：PKA)誘導p38促絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase：MAPK)與過氧化物酶體增殖劑受體γ(peroxisome proliferators-activated receptors γ：PPARγ)和共激活因子-1α(PPARγ coactivator-1α：PGC-1α)的共表達，PPARγ-PGC1α-PRDM16共協(xié)同作用增強，最終致UCP1上調(diào)[7]。通過促進腎上腺能交感神經(jīng)活性誘導WAT棕色化的主要內(nèi)源性分子包括瘦素(Leptin：LP)[8]、脂聯(lián)素(adiponectin)[9]、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein：BMP)[10]、腺苷(Adenosine)[11]、退黑素(Melatonin：MT)[12]、心鈉肽(atrial natriuretic peptide：ANP)和腦鈉肽(brain natriuretic peptide：BNP)[13]等等。

冷刺激作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)，誘發(fā)BAT發(fā)生非顫栗性產(chǎn)熱。而長期生活在寒冷地區(qū)的動物為了適應環(huán)境進化出較為發(fā)達的BAT，同時WAT棕色化明顯[14]。另一方面，冷刺激導致甲狀腺激素(Thyroxine)分泌增加，并通過活化甲狀腺素受體β(Thyroxine receptor β：TRβ)使之與UCP1遠端增強子的結合性增強，上調(diào)UCP1[15]。低氧和寒冷伴隨是高原環(huán)境的特點。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肥胖等代謝性疾病的發(fā)病率隨居住海拔高度升高而顯著性降低[16]，有研究表明，高原低氧環(huán)境能夠促進WAT棕色化[17]。WAT的棕色化能夠增加機體代謝水平、胰島素敏感性、通過線粒體非顫栗性產(chǎn)熱消耗過剩能量減少脂肪的堆積，在改善肥胖、降低代謝相關疾病發(fā)病率等方面具有巨大潛力。在高海拔地區(qū)生活的人群LP分泌水平較高[18]，棕色脂肪18FDG攝取能力較好[19]。在對高原鼠兔BAT的研究中發(fā)現(xiàn)，生活在海拔4 000米以上的鼠兔的BAT活性更高，WAT出現(xiàn)明顯棕色化[20]。

運動是促進WAT棕色化最顯著的影響因素，運動導致骨骼肌分泌鳶尾素(irisin)、成纖維生長因子21(The fibroblast growth factor 21：FGF21)、白介素6 (interleukin6：IL-6) 等[21-23]肌肉因子，通過促進WAT棕色化適應整體的能量需求并維持長期的代謝穩(wěn)態(tài)。近年來，關于低氧運動的研究成為運動醫(yī)學的熱點，其中就包括低氧下肌肉因子與WAT棕色化的研究。低氧下肌肉無氧運動和糖酵解增強，肌肉因子分泌進一步增加，通過激活腎上腺素能交感神經(jīng)系統(tǒng)或直接誘導PPARγ-PGC1α-PRDM16/UCP-1過表達促進WAT棕色化[24]。

2.炎癥反應

WAT棕色化不僅涉及上述神經(jīng)-內(nèi)分泌因素還受基質(zhì)細胞和細胞外基質(zhì)蛋白的廣泛網(wǎng)絡控制[25]。由于WAT的分布和功能不同，通常認為內(nèi)臟WAT的局部炎癥和炎性因子釋放能夠誘發(fā)胰島素抵抗并抑制WAT棕色化[26]，而皮下WAT被認為具有更強的棕色化潛力[27]，皮下WAT出現(xiàn)局部炎癥釋放CD24、CD34等因子，能夠通過血小板樣生長因子受體α(platelet-derived growth factor receptor α：PDGFRα)影響WAT棕色化。PDGFRα+小鼠的脂肪細胞能夠共同表達CD24、CD34，并誘導PPARγ過表達，顯示出棕色化潛力[28]。

脂肪組織炎癥的發(fā)生與營養(yǎng)和氧氣供應有關，并影響微血管密度。局部氧供應不足致低氧誘導因子(Hypoxia induced factor：HIF)及下游血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor：VEGF)表達上調(diào)，WAT出現(xiàn)微血管增生等棕色化現(xiàn)象[29]。VEGF的C端衍生肽段TLQP-21還能夠促進NE釋放，通過交感神經(jīng)通路促進WAT的棕色化[30]。除此之外，低氧下WAT中生長因子EphrinB2啟動子的甲基化程度降低，也能夠誘導血管內(nèi)皮細胞分化[31]。但也有研究認為高原地區(qū)受低壓低氧環(huán)境影響，脂肪組織的線粒體呼吸和有氧氧化能力受限，活性氧簇(reactive oxygen species：ROS)增加，線粒體受損、PGC-1α下調(diào)[32]。HIF-1α+/+的轉(zhuǎn)基因小鼠體重與攝食量增加，BAT線粒體含量減少，UCP-2和PGC-1α減少，認為低氧抑制BAT的活性并促進肥胖[33]。

3.microRNA調(diào)控

microRNAs是體內(nèi)一類非編碼的小RNA 分子，對WAT棕色化的調(diào)控具有重要意義[34]。miR-26依賴于金屬鈦酶域-17(AD-AM17)，能夠促進WAT棕色化[35]。miR-30促進WAT血管生成及線粒體呼吸并通過抑制受體交叉蛋白140(RIP140)誘導Cidea和UCP-1的過表達[36]。miR-92a是WAT棕色化的血清標志物，未來可能代替PET/CT行棕色化檢測[37]。miR-455與HIF-1α在相互作用中增強AMPK活性，從而促進WAT棕色化。miR-210是最重要的低氧相關miRNAs(hypoxia-regulated miRNAs，HRMs)之一，能夠使FGFR1在低氧下增加表達[38]。脂肪組織缺氧時miR-199a/214家族能夠抑制PPARγ，損傷線粒體，并抑制WAT棕色化[39，40]。

外泌體是由細胞分泌的膜泡，具有與細胞相同的拓撲結構并能夠通過體液運輸攜帶miRNAs等活性成分對其他器官產(chǎn)生靶向作用[41]。隨著近幾年對外泌體研究的深入，已證明WAT是體內(nèi)分泌外泌體的主要組織之一[42]，脂肪來源的外泌體(Adipose tissue derived Exosome：AdExo)是調(diào)節(jié)機體代謝的重要因子，通過自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌等方式在肥胖、代謝綜合癥、糖尿病等疾病的發(fā)展中起重要作用[43]。AdExo被證實含有多種能影響WAT棕色化的miRNAs。miR-133直接靶向負調(diào)控PRDM16[44]；miR-155與CCAAT/增強子結合蛋白β結合參與BAT的發(fā)育和WAT的棕色化[45]。低氧下組織通過外泌體的運輸作用誘導靶器官的血管生成、調(diào)節(jié)細胞代謝活性[46]。低氧培養(yǎng)的3T3L-1細胞所分泌的外泌體內(nèi)富含乙酰輔酶A羧化酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和脂肪酸合成酶(FASN)等，可影響WAT的生脂活性和代謝狀態(tài)[47]。低氧下胃癌組織分泌的外泌體能夠抑制miR-133促進WAT棕色化[48]。鑒于低氧下外泌體及miRNAs與WAT棕色化的上述特殊關系，該領域極有可能成為高原代謝適應研究新的發(fā)展方向。

4.其他

藥物和營養(yǎng)素也能夠影響WAT棕色化。如辣椒屬植物富含的辣椒素(Capsaicin)[49]、胡蘿卜素(carotene)[50]、L-薄荷醇(L-menthol)[51]及廣泛存在于高原居民飲食中的白藜蘆醇(Resveratrol)[52]、姜黃素(Curcumin)[53]、兒茶素(Catechins)、茶黃素(Theaflavins)等均能夠通過作用于腎上腺能交感神經(jīng)通路促進WAT的棕色化[54]。另外，中藥麝香草酚(Thymol)[55]、人參皂甙Rb1(Ginsenoside Rb1)[56]和西藥西布曲明(Sibutramine)[57]等均具有促進棕色化的作用，他們的共同特點是能夠改善中樞LP敏感性或激活LP受體(ObR)，通過抑制攝食中樞，減少WAT內(nèi)活性氧簇( reactive oxygen species：ROS)，以保證線粒體呼吸功能不受損傷，誘導線粒體生物合成、UCP-1表達增高、WAT棕色化[56]。

以往對高原地區(qū)成人代謝適應的研究多將關注點集中于海拔、民族、性別、體重等因素，忽略了飲食給機體帶來的影響。高原地區(qū)的常住居民具有不同于平原的飲食結構，這種順應于自然并經(jīng)過長期適應形成的習慣，在復雜的高原低氧適應機制中也起著重要的作用。

5.展望

近年來隨著對高原低氧適應研究的深入，代謝調(diào)節(jié)成為高原適應的主要研究方向之一。綜上所述，WAT棕色化涉及到各種復雜生理過程，針對低氧與WAT棕色化的研究尚不明確并且存在諸多爭議。局限性組織缺氧抑制WAT棕色化，而環(huán)境缺氧促進WAT棕色化。另外，高原獨特的飲食及中藏藥等有可能成為發(fā)展外源性棕色化誘導劑的方向。隨著高原醫(yī)學的發(fā)展，高原低氧環(huán)境與這些因子之間存在著的越來越多的聯(lián)系被發(fā)現(xiàn)。因此，研究高原低氧與WAT棕色化之間的關系有望成為未來代謝性疾病預防與治療的突破口，并且在低氧和能量代謝適應領域取得突破。