缺血性腦卒中靜脈溶栓出血轉化風險預測的研究進展

吳連爽 唐 茜 王本玄 尹昌浩

1)牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011 2)黑龍江省缺血性腦卒中防治重點實驗室，黑龍江 牡丹江 157000

目前在中國缺血性腦卒中是致人殘疾和死亡的首要原因，對醫(yī)療衛(wèi)生保健支出和經(jīng)濟等有重大影響，而急性缺血性腦卒中是最常見的類型?，F(xiàn)階段通過靜脈溶栓從而恢復腦血流量是較為有效的治療方法[1]。目前指南推薦重組組織型纖溶酶原激活劑rt-PA作為急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者在發(fā)病后4.5 h內(nèi)溶栓治療的一線藥物，且可以有效改善患者的神經(jīng)功能缺損，提高患者的生活質(zhì)量，使患者生存期更長，從而降低死亡和嚴重致殘的風險[1-2]。但來自中國卒中登記中心的數(shù)據(jù)顯示，只有極少數(shù)人接受靜脈溶栓治療，不接受主要原因之一是擔心出血轉化(hemorrhage transformation，HT)。顱內(nèi)出血是其最可怕的并發(fā)癥，可能會導致患者病情迅速惡化和死亡[3]。目前靜脈溶栓HT相關危險因素的證據(jù)多來源于靜脈溶栓前獲得的臨床及影像資料進行的病例數(shù)據(jù)庫的回顧性分析。近年來，由于靜脈溶栓治療的應用普遍性和積累的經(jīng)驗，研究人員對于HT危險因素及影像學的認識也漸漸細化和精確，且基于不同國家的溶栓數(shù)據(jù)庫的邏輯回歸分析結果相繼問世，但其中的一些可靠性還需進一步驗證。本文對近年來HT相關的危險因素及影像學預測以及未來的發(fā)展方向進行綜述，這可能對于改善患者選擇和提供適當?shù)淖稍冇兄匾饬x。

1 出血轉化的危險因素

出血轉化是指缺血性腦內(nèi)的出血改變，包括各種放射現(xiàn)象，從點狀出血到彌漫性血腫的腫塊效應[4]。有研究證明臨床、實驗室因素與靜脈溶栓后的HT風險相關。近年來支持這些關聯(lián)的證據(jù)是多種多樣的，一些證據(jù)在多項研究中得到一致的證明，而另一些證據(jù)只在小型的單中心隊列研究中顯示出來。一項國外的對55項研究的系統(tǒng)回顧和薈萃分析證明了年齡較大、卒中嚴重程度較高、基線血糖較高、高血壓、充血性心力衰竭、腎損害、糖尿病、缺血性心臟病、心房顫動、基線抗血小板藥物使用的這些臨床因素均與HT的風險增加相關[5]。而一項對中國急性缺血性卒中患者的溶栓情況也進行系統(tǒng)地回顧及薈萃分析后確定了8個與HT高風險相關的臨床危險因素，包括年齡、心房顫動、既往卒中史、既往抗血小板治療史、卒中嚴重程度、收縮壓或舒張壓以及血糖水平[6]，而且此結論在另一項Meta分析中也得到證實[3]。而在未來充血性心衰、腎損害、缺血性心臟病應還需進行更大樣本量進一步前瞻性研究證明其是否與中國人群溶栓后HT相關。但被指出的各危險因素中，與HT風險最密切相關的因素是卒中嚴重程度(由NIHSS評分評估)，一項對6 756例患者進行的多個隨機試驗和綜合分析將rt-PA和安慰劑的效果進行比較，研究發(fā)現(xiàn)NIHSS評分為5～10分時，將rt-PA組致死性SICH的絕對風險是基線時的1.6%，而當NIHSS評分>21分時，絕對風險增加到6.8%[7]。這些結果可能有助于臨床醫(yī)生對患者的腦出血風險作出適度的預測。大量國內(nèi)外文獻發(fā)現(xiàn)以下4種實驗室危險因素是研究熱點，且部分得到證實。(1)體內(nèi)凝血機制由凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(APTT)反映外源性和內(nèi)源性凝血途徑的狀態(tài)。研究證明靜脈內(nèi)溶栓(IVT)后APTT明顯延長，激活了患者的內(nèi)源性凝血途徑[8]。APTT延長的原因可能有以下幾個方面：第一，剛接受靜脈溶栓治療的IVT患者的纖溶活性強于凝血治療。第二，凝血酶既可以被溶栓形成的原始表面激活，也可以被殘余血栓激活。溶栓過程中凝血與纖溶之間處于動態(tài)平衡，消耗了大量凝血因子，因此，應慎重考慮抗凝劑的使用指征。研究還顯示當纖維蛋白原(FIB)<1.5 g/L時HT的發(fā)生率高，且研究已表明溶栓后HT與FIB水平的過度降低關系明顯[9-10]。(2)最近的研究顯示血漿基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)對HT的診斷有很高的準確率[11]，但MMP-9和HT之間是否存在獨立的關聯(lián)仍不清楚。YUAN等[12]研究隊列中得出卒中后24 h內(nèi)MMP-9濃度>181.7 ng/mL可獨立預測缺血性腦卒中患者的SHT，這一發(fā)現(xiàn)在中國的大型、多地點研究中得到證實。LIU等[13]的研究提到中性粒細胞在AIS的血腦屏障中起一定作用，中性粒細胞的增加可引起基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達增強。淋巴細胞既具有神經(jīng)保護作用也有加劇炎癥的作用，在此基礎上進行進一步研究，研究最后顯示高NLR值(≥4.255)也與HT顯著相關，且與先前的研究結果一致[14]。(3)LUO等[15]指出高同型半胱氨酸血癥(Hhcy)是缺血性腦卒中患者溶栓后HT預后不良的獨立危險因素，此外Hhcy和高血壓在溶栓后的臨床結局和HT方面沒有明顯的交互作用。雖然已有少量研究發(fā)表，但Hhcy在溶栓后缺血性腦卒中的臨床轉歸中的作用仍存在爭議。后來以更大的樣本量進行了研究，并采用美國心臟協(xié)會和美國卒中協(xié)會理事會在溶栓后推薦的同型半胱氨酸的定義，最后發(fā)現(xiàn)Hhcy是預后不良的獨立危險因素，這為Hhcy對缺血性腦卒中臨床結局的不良影響提供了新的證據(jù)。(4)WANG等[16]研究表明非高密度脂蛋白膽固醇是導致高血壓風險增加的獨立危險因素。此外，在高血壓預測方面，它和低密度脂蛋白膽固醇具有相似的作用，因此非高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇患者容易發(fā)生出血性轉化。后兩種實驗室危險因素是臨床重要且容易獲得的指標，更有臨床研究價值，故仍需大量試驗樣本來證明其可靠性，如Hhcy和高血壓對于溶栓后出血轉化是否真的沒有交互作用。如果臨床工作者能夠避免或預防其中的一些危險因素，可能就會減少患者溶栓后出血轉化的發(fā)生率。

2 出血轉化的影像學預測

出血轉化是靜脈內(nèi)溶栓的致命性并發(fā)癥，占臨床病例的4.5%～68.0%，增加患者的病死率和發(fā)病率?；谘?腦屏障破壞可能與出血性轉化有關，除上述因素外，還評估了各種成像方式預測出血性轉化的能力。近年來許多研究人員提出繼續(xù)CT及MRI影像學預測急性缺血性腦卒中出血轉化的作用[17]。如果這方面影像學可以提供關于出血轉化風險的額外信息，將是一種有價值的臨床研究決策手段。

2．1繼續(xù)CT灌注成像(CTP)各種灌注CT參數(shù)在預測出血轉化方面效果良好。灌注CT預測出血轉化的綜合敏感性為84%，特異性為74%[18]。LANGEL等[19]使用某商業(yè)軟件，根據(jù)CTP數(shù)據(jù)自動計算CTPPs-腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)和平均通過時間(MTT)。在梗死核心區(qū)放置一個直徑15～20 mm的圓形感興趣區(qū)(ROI)。鏡像ROI由軟件自動放置在對側無癥狀半球。測量兩個ROI的區(qū)域特異性CTPPs，用梗死核心ROI的CTPP值除以無癥狀半球ROI計算相對CTPP。在首次成像后24 h隨訪CT平掃，記錄HT的發(fā)展過程。分析表明梗死核心CTPPs-特別是低rCBF(相對CBF)可以預測AIS患者的HT。根據(jù)以前發(fā)表的數(shù)據(jù)，整個梗死區(qū)的CTPPs可以有效地預測HT。JAIN等[19]研究也發(fā)現(xiàn)相對CTPP-rCBV和rCBF-分別是最具預測性的HT。

KIM等[20]使用CT掃描儀(64層)獲得PCT圖像并分析其數(shù)據(jù)。BBBP測量是從由自動描繪的PCT數(shù)據(jù)中提取的，將異常高的BBBP絕對值[7 mL/(100 g·min)]定義為預測PCT上SHT(癥狀性HT)的閾值，于再灌注治療后24 h進行HT檢查并分析腦CT或T2加權梯度回波(GRE)序列MRI。再通治療的時間點被認為是決定HT易感性和BBBP值增加的關鍵因素。因此，癥狀開始到治療的時間越長，HT發(fā)生的越多，BBBP值越高，這是很常見的。研究顯示初始BBBP值高于閾值與HT于急性再通治療后呈顯著相關，與以前的研究結果一致[21]。

2．2繼續(xù)磁共振(MRI)成像研究[22]指出磁共振成像(MRI)預測急性缺血性腦卒中出血性轉化的診斷性能。使用FLAIR序列的常規(guī)MRI，以及包括動態(tài)對比增強(T1)加權成像和彌散加權成像(DWI)在內(nèi)的先進MRI技術已顯示出令人振奮的結果。特別是T2*W成像可以敏感地顯示缺血性腦卒中少量的出血事件。如果MRI能提供預測出血轉化的影像學參數(shù)，可以用來確定合適的溶栓治療方案，從而為臨床決策提供一種有價值的手段。

2．2．1 相對ADC比預測出血轉化：MRI可用表觀擴散系數(shù)(ADC)序列的下降率和限制區(qū)內(nèi)的液體衰減反轉恢復(FLAIR)高信號評價缺血程度。FLAIR高信號可能是嚴重缺血、細胞毒性水腫或血腦屏障(BBB)通透性增加后病理組織含水量凈增加的結果。其他研究表明，相對ADC比可能與缺血組織的生物能量折衷有關[23]。SHINODA等[24]使用軟件處理圖像，觀察者使用標準平面測量技術，研究并分析感興趣區(qū)(ROI)，計算病灶的平均像素值，計算病變區(qū)域內(nèi)的相對ADC像素值與對側正常腦區(qū)的ADC像素值之比。治療后24 h內(nèi)行CT掃描和T2加權MRI檢查確定HT。為了與臨床試驗基準進行適當?shù)谋容^，卒中中心應根據(jù)放射學標準，出血性梗死定義為無腫塊效應的點狀HT，實質(zhì)血腫定義為有腫塊效應的HT。研究證明ADC比值是有效的評估溶栓后繼發(fā)性HT可能性的工具。具體地說，接受靜脈溶栓治療的相對ADC值<0.65的患者患HT的風險最大，此類患者建議不接受溶栓治療。

2．2．2 DWI上的梗死體積預測出血轉化：NAWAR等[25]使用1.5T磁共振成像進行腦MRI檢查，該方案包括B1000擴散加權成像和表觀擴散系數(shù)序列、液體衰減反轉恢復(FLAIR)序列、T2*序列和飛行時間血管成像，并分析了以下MRI腦變量：DWI上的每搏輸出量、ADC序列、FLAIR高信號的存在或不存在(當蛛網(wǎng)膜下腔出現(xiàn)局灶性或管狀高信號時視為陽性，并根據(jù)陽性切片的數(shù)量從0～10進行分類[26])、微出血、皮質(zhì)下白質(zhì)高強度(白質(zhì)病)、按Fazekas分級、T2*序列上血栓長度的測量，以及卒中所涉及的動脈閉塞和動脈區(qū)域的定位，使用軟件在不同的切片上手動測量DWI序列上的每搏輸出量，然后自動計算體積。在雙因素分析中HT與更多的FLAIR高信號血管征象、血栓長度(>8 mm)和較大的腦梗死體積(彌散加權成像和表觀擴散系數(shù)<500×10-6mm2/s)顯著相關。在多變量分析中只有腦梗死體積與HT密切相關。最后得出DWI上的腦梗死體積似乎是唯一對HT有額外預測價值的MRI指標。該結論在后續(xù)的研究中也得到證實[27]。SUH等[22]研究表明出血性轉化與低ADC和FLAIR高信號有關。MRI對急性缺血性腦卒中出血轉化的預測能力中等，合并敏感性82%，合并特異性79%。雖然研究存在異質(zhì)性，但閾值效應已得到證實。在亞組分析中使用先進MRI的研究顯示敏感性為92%，特異性為78%。MRI對預測急性缺血性腦卒中出血有中等診斷價值，但這種出血的臨床意義尚不確定。

3 總結與展望

HT發(fā)生在AIS臨床病例中接受IVT治療的患者比未接受這種治療患者的發(fā)病率更高，嚴重的HT會導致患者神經(jīng)功能惡化和更高的病死率，給患者及社會乃至全世界的經(jīng)濟帶來沉重的負擔，對于早期識別哪些患者可以出現(xiàn)這些預測因素和后果以及實施預防策略至關重要。目前對于溶栓后出血轉化的相關研究多為橫斷面研究，未來需要更多的縱向、前瞻性研究進一步探討。未來是否應大力推廣該軟件的運行，使其影像學預測成為臨床重要的輔助工具，同時也提高更多MRI參數(shù)預測HT。如果在臨床工作中醫(yī)生能夠避免或預防其中的一些危險因素，將有助于更好地選擇溶栓適應證，提高患者溶栓治療的安全性，從而減少出血，提高療效。故需要進一步的大型臨床標準化研究，以比較不同臨床、生物學、放射學標志物的敏感性和特異性，并提出最可靠的預測因子。