常見自身抗體在自身免疫性疾病中的研究進展

何婭，田梅

1.遵義醫(yī)科大學研究生學院，貴州 遵義 563003；

2.遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腎病風濕科，貴州 遵義 563003

自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)是自身細胞和體液對自身機體產生反應的一類疾病。免疫系統(tǒng)的關鍵功能是識別和區(qū)分“自我”和“非自我”，即耐受性。自我耐受性的喪失導致自身組織免疫反應的發(fā)生，該反應是針對自身機體細胞和細胞外成分的，AID對這些反應都存在高度特異性，并產生某些特征性的自身抗體，它們是抗自身組織、器官及細胞成分的抗體，是診斷AID的重要指標。它們不僅是識別細胞核中抗原結構的抗體，同時也是識別細胞質中抗原的抗體，另外，還可識別與細胞周期相關的膜或過渡結構[1]。因此為診斷AID的重要工具。此外，某些自身抗體有助于明確疾病診斷、進展和判斷其預后，以及對不同疾病的亞型進行分類。目前，自體抗體在隨訪中的價值是有限的，但初步數(shù)據(jù)表明，它們可能在明確診斷及指導治療反應方面有用[2]。近年來，AID的發(fā)病率都呈逐年上升狀態(tài)，除了遺傳傾向方面的作用外，環(huán)境仍是導致該病產生的主要原因。該病的發(fā)病相對比較隱匿，所以在很長時間內可以無癥狀或者癥狀不典型，進而出現(xiàn)較高的臨床漏診率，但是在其患病早期就已經能夠檢測到自身抗體的存在，因此，自身抗體篩查就顯得非常的重要。根據(jù)AID疾病的特點，遺傳、環(huán)境和免疫反應在內的多種因素在該病的發(fā)展和進程中起著重要作用。研究報道稱，暴露于大氣的顆粒物會誘發(fā)類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)和干燥綜合征(sj?gren's syndrome，SS)等這類AID[3]。臨床上具有明顯的AID表現(xiàn)的患者患早發(fā)性心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的風險增加，在大約25%的普通人群中發(fā)現(xiàn)了血清學自身免疫性標志物[4]。本文通過查閱國內外相關文獻，了解自身抗體在自身免疫性疾病中的流行病學研究進展，探討自身抗體在多個地區(qū)和人群中分布情況，以及明確它們在AID診斷中的重要性，從而幫助筆者加強對二者的認識。同時，通過對早期自身抗體的篩查以明確AID的診斷、指導治療以及預后評估，并提供指導意見，現(xiàn)報道如下：

1 流行病學

1.1 國內情況 自身抗體在自身免疫性疾病中的檢測有著不可或缺的作用，相關自身抗體的檢測作為一種常規(guī)檢測手段，可幫助對自身免疫性疾病的初步診斷。劉坦等[5]通過對3 385例住院患者的抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA)資料分析后得出，女性自身抗體的陽性率為22.12%，遠高于男性的7.98%，其中滴度≥(1∶320)的女性陽性率為10.55%，明顯高于男性的2.36%。羅雯斌等[6]通過對11 578例臨床標本中ANA的檢測結果進行回顧性分析，結果同樣證實了女性自身抗體陽性率高于男性，且比例為1∶2。并且從年齡層面分析得出，21~40歲組的陽性率為最高。通過查閱國內相關文獻，得出青年及中年女性更容易出現(xiàn)自身抗體陽性，AID的患病風險較高。因此，結合性別與年齡的相關結果，可以得出青年及中年女性更容易出現(xiàn)ANA陽性的結果，而這一年齡層群體的AID的患病風險也相對較高，需引起大眾的重視。

1.2 國外情況 由于種族的特殊性，即使居住在同一國家，其不同種族群體之間的自身免疫性疾病的患病風險其實是不同的，這也表明自身免疫性疾病具有一定的遺傳傾向性。AHMED等[7]通過調查了蘇丹當?shù)鼗加蠸LE的成年人的流行病學資料，其中以擁有阿拉伯血統(tǒng)的女性為主要受檢者，得出關節(jié)炎為其主要臨床表現(xiàn)，約占85.5%，而66.1%的患者可出現(xiàn)腎臟受累，其中狼瘡性腎炎是主要的組織學病變，約在39%的受檢者中可見。與美國的白人相比，美洲土著部落(如北美印第安人)的RA發(fā)病風險明顯較高。相反，與澳大利亞白種人相比后發(fā)現(xiàn)，土著人對這種疾病的抵抗力則明顯增高。在巴基斯坦的一項對硬皮病患者的前瞻性隊列研究中，通過ANA陽性率的人口統(tǒng)計和臨床特征的分析后，得出ANA陰性組中男性患者的比例較高且其血管病變出現(xiàn)的情況較少。TIPU等[8]在通過對臨床中懷疑是自身免疫性風濕性疾病(autoimmunity rheumatic diseases，ARD)的病例研究后得出，ANA的陽性率約為9%。LI等[9]通過為明確ANA對妊娠和早期流產的影響，選擇接受體外受精(in vitro fertilization，IVF)與卵胞漿內單精子顯微注射技術(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)治療的不孕女性患者作為實驗組，同時選擇具正常生育史的正常女性為對照組，最終得出不孕患者ANA的表達(39.45%)高于對照組(16.13%)的結論。RACOUBIAN等[10]通過確定ANA在健康黎巴嫩人口中的陽性率的研究得出，在健康人群中，ANA的陽性率其實取決于受檢者的地理位置和種族背景。在女性受檢者中，隨著年齡的增長，ANA陽性率顯著升高，進而證實了性別和年齡對ANA陽性結果的影響。AYGüN等[11]通過對小兒患者的研究后得出，超過四分之一的患兒其ANA呈陽性，并且較高滴度ANA呈陽性的患兒患AID的可能性增加。通過對國外的研究發(fā)現(xiàn)，對比健康青年男性的“低滴度”ANA陽性率的流行病學分布情況后，發(fā)現(xiàn)ANA會隨年齡增長而出現(xiàn)明顯的陽性改變。

2 分類

2.1 ANA ANA是攻擊自身細胞核結構內的自身抗體，是識別細胞核和細胞質成分的免疫球蛋白。它們在血清中的存在可能預示著AID的存在。同樣，在慢性感染性疾病，如：癌癥，藥物相關不良事件甚至健康個體中，都獲得了ANA呈陽性的測試結果。因此，需要對ANA的存在做出正確的解釋[12]。ANA的存在是許多明確AID診斷的標志，當對潛在的AID存在高度懷疑時，通常將其作為初始檢查的手段進行測試。間接免疫熒光試驗(immunofluorescence antibody technique，IFA)是檢測ANA的首選方法，它可顯示出與細胞內特定結構的結合，故其作為一種篩查工具，有助于闡明特定的臨床診斷及預后[13]。有學者通過對AID患者和非AID患者進行抗核抗體和抗核抗體譜聯(lián)合檢測后得出，ANA可輔助診斷自身免疫性疾病，但缺乏特異性，故其聯(lián)合檢測對AID的診斷有重要意義[14]。在健康人群中，ANA與AID無關，但它們可能與尚未充分研究的免疫風險表型有關，同時可能間接反映了尚未充分研究的環(huán)境因素對其的影響。在懷疑是AID時，ANA被指定為一線自身抗體[2]。例如，ANA在一些慢性淋巴細胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)患者中可呈陽性表現(xiàn)，有研究確定ANA是CLL的獨立預后因素[15]。同時，ANA也是1型自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)的特征性抗體，抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody，AMA)是原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)的標志，具有特異性，其中約95%的PBC患者存在這種抗體[16]。周曉冬等[17]通過對不同肝病患者進行研究后得出，AIH的ANA、AMA等熒光模型均為高滴度，故可根據(jù)熒光模型和特異性抗原及抗體來對不同類型的肝病進行分型。一般而言，高滴度的ANA多伴隨著AID，但是也有極少數(shù)個體，含有高滴度的ANA，卻無任何臨床癥狀。在某些AID中，尤其是風濕性疾病，它的檢測可判斷疾病的活動性，指導臨床治療，觀察治療反應，進而判斷預后。AYGüN等[11]對409例ARD患者進行了ANA測試后，得到113例患者ANA呈現(xiàn)陽性的結果，并且具有較高滴度的ANA的人群患ARD的可能性增加。在目前的研究中，超過四分之一的受試者被發(fā)現(xiàn)ANA呈陽性，而只有15%最終被診斷為ARD，該研究結果強調了提高ANA檢測率的重要性。因此其在AID等相關疾病診斷中一直有著無可替代的作用。

2.2 類風濕因子 類風濕因子(rheumatoid factor，RF)的檢測可作為RA的診斷標準之一，對于臨床來說，早期診斷較為困難，極易因錯過其最佳診治時間而出現(xiàn)不可逆的骨關節(jié)破壞。因此，如果能將RF的檢測作為早期篩查就則可避免該病的進展。眾所周知，以關節(jié)受累為主要臨床表現(xiàn)的系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)患者的RF可能呈陽性。WIELOSZ等[18]通過對大量病例研究后發(fā)現(xiàn)，SSc中RF的陽性率較高，并且經常發(fā)生關節(jié)受累。在出現(xiàn)關節(jié)受累癥狀的患者中，IgM RF的陽性率明顯更高，且關節(jié)痛與IgM RF的存在有關。SHEN等[19]通過研究RF在RA診斷中的價值時，得出RF對其診斷的敏感性，特異性和準確性分別為91.0%、74.4%和87.0%。LI等[20]在探討RA患者及相關炎癥因子與疾病活動性的關系時，選擇RA、痛風、健康受試者進行測定，得出RA患者的骨侵蝕率為60.9%，且RA患者中抗ccp抗體和RF呈陽性則出現(xiàn)較高的骨侵蝕率。

2.3 抗中性粒細胞胞漿抗體 80年代中期發(fā)現(xiàn)，抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)是部分原發(fā)性血管炎的血清學特異性診斷工具，ANCA相關血管炎為作為AID的一類，可累及全身多個器官，肺、腎受累后多發(fā)展迅速，可發(fā)展為腎衰竭甚至危及患者生命。ANCA被認為是一些壞死性血管炎的生物診斷標志物，例如肉芽腫性多血管炎以及較輕程度的嗜酸性肉芽腫性多血管炎。它主要影響老年患者，其中中性粒細胞的凋亡和促炎介質的釋放導致小血管炎的發(fā)生并因此導致多器官衰竭，但它很少影響主動脈等較大的血管[21]。但也有研究提出了一例罕見的ANCA相關血管炎涉及到主動脈的病例，該患者的診斷是由其臨床表現(xiàn)、全身器官的受累情況、c-ANCA的強陽性結果以及皮膚和主動脈組織活檢的結果得出的，同時這也是首次報道在使用利妥昔單抗治療ANCA相關性主動脈炎后成功的病例[22]。ANCA相關血管炎在緩解后復發(fā)是常見的，尤其是針對蛋白酶3(PR3)陽性的ANCA相關血管炎。FUSSNER等[23]通過對ANCA相關血管炎患者進行研究后，63.4%的患者PR3-ANCA水平升高，約59.1%的患者出現(xiàn)復發(fā)，該研究的結果同時顯示，在腎或肺受累以及接受利妥昔單抗治療的患者中，復發(fā)的風險明顯增加。

2.4 抗磷脂抗體 抗磷脂抗體(anti-phospholipid antibody，APLA)是一組針對各種帶負電荷磷脂的異質性自身抗體的總稱，與臨床緊密聯(lián)系，其中最主要的是參與了血栓的形成，因為這種抗體可阻止鈣磷依賴反應，進而促使局部血栓形成[24]。因此APLA可作為血栓形成的使動因素。筆者熟知，反復自然流產是懷孕期間育齡婦女的常見并發(fā)癥之一。導致該情況的發(fā)生的眾多原因中，免疫因素占很大比例。抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是獲得性血栓形成性疾病的最常見類型。在抗體的作用下引起的血栓形成和自身免疫疾病所導致的產科并發(fā)癥是反復流產的最常見原因。?LGEN等[25]在研究APLA與SLE的非血栓形成和非妊娠表現(xiàn)之間的關系時得出，APS或抗磷脂抗體的持續(xù)存在可能與非血栓性及非妊娠性SLE的表現(xiàn)有關。

2.5 抗角蛋白抗體譜 抗CCP抗體是血清抗角蛋白抗體譜中常見的一類抗體，它是RA診斷和預后的重要標志。尤其在RF陰性且臨床癥狀不典型的患者中，對于RA診斷的特異性較高?？笴CP抗體是RA中嚴重疾病活動和關節(jié)損傷的診斷因素，也是侵襲性疾病的預后因素。LAMERATO等[26]分別對抗CCP抗體陽性和抗CCP抗體陰性的RA患者進行隨訪研究后得出，抗CCP抗體呈陽性的患者發(fā)生糜爛性關節(jié)炎的可能性更高，然而，SLE患者也可能出現(xiàn)糜爛性關節(jié)炎。BUDHRAM等[27]通過對SLE患者進行研究后得出抗CCP抗體是SLE糜爛性關節(jié)炎的高度特異性標記。UMEDA等[28]在隨訪調查抗SSA抗體和ANA陽性的人群長達9年后，該兩種抗體呈陽性的人群最終被確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的比例分別高達47%和80%。馮忠軍等[29]通過查閱大量文獻后得出，抗CCP抗體在RA中的致病機制雖未闡明，但在RA疾病的早期診斷及預后評估等方面都有非常重要的意義。

2.6 其他不常見的自身抗體 一些不常見的自身抗體，如抗肌炎抗體譜、自身免疫性肝病抗體譜、甲狀腺抗體譜、抗神經元抗體，也屬于自身抗體的范疇。細胞及體液免疫反應異常是多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。大多數(shù)肌炎患者的血清中存在肌炎特異性抗體(myositis-specific autoantibodies，MSAs)和肌炎相關性抗體(myositis associated autoantibodies，MAAs)。而癌癥是導致特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy，IIM)死亡率增加的重要誘因，故MSAs可以作為癌癥相關肌炎的生物診斷標志物[30]。研究得出，AIH在一些國家的發(fā)病率明顯上升，各國間和各國家種族間的發(fā)病率主要由臨床分型決定。這些情況說明，未被人們重視的環(huán)境、傳染性疾病或社會經濟因素正在影響其發(fā)病率。既往數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，AIH以女性多發(fā)，并且以中老年常見[31]。PORTA等[32]在對患AIH的兒童和青少年長期隨訪研究后，得出AIH-1型更常見的結論，而自身AIH-2型的疾病緩解率更高，經早期干預和及時治療后會預后較好，但這兩類AIH患者出現(xiàn)死亡的風險都較高。經過理論基礎知識和查閱相關文獻后發(fā)現(xiàn)，雖然ANA為AIH最常見的抗體，尤其以AIH-I為主，但ANA對AIH診斷不具有特異性，因此，其他結締組織病都會影響其診斷。雖然目前臨床對AIH的認識水平及診療手段都有所提高，但由于疾病本身發(fā)病比較隱匿，且臨床并無特異性表現(xiàn)，因此使其早期診斷和鑒別變得困難。自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)和SS都屬于AID的范疇，二者在病理學、免疫遺傳學及血清學方面有著很多相似點。目前已公認的人類白細胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)與SS的易感性有關聯(lián)[33]。該抗原表達后可以激活自身淋巴細胞，說明在基因水平上SS與AITD有共同的發(fā)病基礎。自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是抗神經元抗體與神經遞質受體或膜蛋白結合后所致的神經系統(tǒng)綜合征。AE在過去十年的發(fā)病率有所增加，主要表現(xiàn)為中樞神經系統(tǒng)受損的神經癥狀，但在兒童中則主要表現(xiàn)為異常活動和癲癇發(fā)作[34]。抗神經元抗體對副瘤性神經綜合征(paraneoplastic neurologic syndrome，PNS)的診斷、病程控制以及療效監(jiān)測都十分重要。

3 結語

AID作為工業(yè)世界人類死亡的重要原因之一，構成了巨大的社會經濟負擔。明確各常見自身抗體在AID診斷中的重要意義，可幫助筆者明確疾病的診斷，指導治療。同時，參考其地區(qū)流行病學分布情況一方面可以幫助確定自身抗體在AID中的地域、民族和遺傳中的差異，另一方面可以起到調節(jié)社會、文化和物理環(huán)境間關系的作用。本研究通過國內外文獻分析，了解自身抗體在各地區(qū)、各性別、各年齡段、各民族的陽性率分布情況，以及明確相關自身抗體在AID診斷中扮演的重要角色，歸納并總結AID的風險因素，進而可對AID的早期診斷做出分析，并間接指導臨床治療并判斷預后，也為新型療法的發(fā)展提供啟示。