中醫(yī)藥在對比劑腎病防治中的研究進展Δ

王軍大，李艷艷

(1.重慶市中醫(yī)院放射科，重慶 400021； 2.重慶市中醫(yī)院藥劑科，重慶 400021)

對比劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)為歐洲泌尿生殖放射學會于2011年提出概念，并將其定義為排除其他原因在血管內(nèi)(動脈、靜脈)注射對比劑后2～3 d內(nèi)造成的腎損傷，診斷標準為48～72 h內(nèi)血清肌酐(SCr)升高25%或44 μmol/L(0.5 mg/dl)，水化是目前公認的唯一有效預防或減少CIN發(fā)生的方法[1-4]。但在實際臨床工作中發(fā)現(xiàn)各種對比劑的不良反應越來越多，水化不能完全降低CIN發(fā)生率[5-10]。近年來的臨床研究結果顯示，中醫(yī)藥在CIN的防治中也有一定的作用。本文主要對中醫(yī)藥防治CIN的研究進展綜述如下。

1 中醫(yī)對于CIN的認識

中醫(yī)學診斷中無CIN病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)出的腎功能異常、少尿及無尿等癥狀，可將其歸于“癃閉”“溺毒”及“關格”等范疇。中醫(yī)理論認為，對比劑屬于“藥毒”“外邪”范疇，當外邪入體后，體內(nèi)津液黏稠、淤積，津液運行緩慢，導致氣血運行不暢；對比劑邪毒久羈化熱、壅滯中焦脾胃，進而導致升清降濁之能下降，三焦水道外邪血瘀壅滯，上焦不通而引起頭暈，中焦不通引起惡心嘔吐，下焦不通則致水腫、小便不暢；或毒邪內(nèi)蘊，氣不化水，腎關不開，則小便不通，發(fā)為關格。故中醫(yī)認為，CIN主要表現(xiàn)為毒、淤和虛的特點[11-13]。CIN患者氣虛，無力布化津液、行血無力，加之對比劑外毒亢盛不減，機體無力抵抗，濕、瘀和毒相互搏結致氣血運行逆亂，臟腑失調(diào)，三焦氣化失司，水液輸布紊亂，最終出現(xiàn)癃閉、關格等癥狀，故此屬本虛標實之證。CIN主要以邪實為主，累及肺、脾、腎及三焦等臟腑，伴有腎氣不足。故中藥治療采用清熱解毒、活血化瘀和補腎益氣等方法，以抵抗外來毒邪之物及加速其排出[13-15]。

2 中藥注射劑、中藥經(jīng)典方劑及單味中藥提取物干預CIN的研究進展及相應作用機制

中藥注射劑臨床應用廣泛、中藥經(jīng)典方劑現(xiàn)代藥理學發(fā)展及單味中藥提取物工藝提高等相關因素的提升，使得中藥干預CIN成為臨床關注的熱點問題。中醫(yī)認為對比劑為外邪之物，故既往采取扶正祛邪類中藥注射劑及中醫(yī)經(jīng)典方劑治療CIN。近年來，中藥藥物靶點治療研究飛速發(fā)展，使得中藥提取物對CIN的靶點治療成為新的研究熱點。

2.1 中藥注射劑

2.1.1 丹紅注射液：丹紅注射液為丹參、紅花經(jīng)提取等制成的復方制劑，有效成分為酚類和黃酮類化合物，包括丹酚酸、丹參酮及紅花黃色素等，但每種成分的具體含量不清。其作用機制為在水化基礎上減輕腎小管上皮細胞損傷，減少氧自由基生成、使自由基清除加快，同時可降低C反應蛋白(CRP)水平，調(diào)節(jié)NO、炎癥反應中的免疫應答，從而預防CIN發(fā)生。劉駿涯等[16]將87例擬行冠狀動脈造影和(或)介入治療的患者隨機分為丹紅注射液組(45例)和對照組(42例，常規(guī)水化治療)，結果顯示，丹紅注射液治療后患者的SCr水平及CIN發(fā)生率明顯降低。

2.1.2 腎康注射液：腎康注射液為大黃、黃芪、丹參和紅花經(jīng)提取等制成的復方制劑，可以有效抑制對比劑造成的肌酐、尿素氮等腎功能指標水平的改變。其可以有效祛除毒淤、補虛泄實，從而達到防治CIN的效果。有研究將62例接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者隨機分為觀察組(腎康注射液組，31例)和對照組(水化組，31例)，結果顯示，觀察組患者CIN發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者SCr水平、腎小球濾過率估值的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.5)；觀察組患者尿中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白水平明顯低于對照組，SCr增加值明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；故得出結論，腎康注射液可以防治CIN[17]。

2.1.3 丹參川芎嗪注射液：丹參川芎嗪注射液為丹參及川芎嗪等制成的復方制劑，主要有效成分為丹參酮、川芎嗪。其中，丹參酮可以有效保護冠心病患者的腎功能；川芎嗪能有效改善微血流、降低血液黏稠度、清除氧自由基及促進內(nèi)源性超氧化物歧化酶活性提高等，從而減輕腎小管壞死，達到預防CIN的效果。有研究將124例行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的冠心病患者隨機分為對照組(62例，術前行常規(guī)水化)和觀察組(62例，在對照組基礎上加用丹參川芎嗪注射液)，結果顯示，術后2 d，兩組患者SCr、血尿素氮(BUN)、CRP及血清胱抑素C水平均明顯高于本組術前，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組患者CIN發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；可見，丹參川芎嗪注射液能夠有效預防CIN的發(fā)生[18]。

2.1.4 大株紅景天注射液：大株紅景天注射液由大洪紅景天經(jīng)提取制成，主要有效成分包括紅景天苷、酪醇、紅景天芬、紅景天任和紅景天素。其作用機制為通過抗氧化應激反應，同時提升提高機體內(nèi)源性抗氧化酶活性，故能夠降低對比劑對腎小球、腎小管的細胞毒性作用，達到防治CIN的效果。有研究將386例擬行擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的冠心病患者分為大株紅景天注射液組(193例)和對照組(單純水化組，193例)，結果顯示，術后，兩組患者BUN、SCr水平均較術前明顯升高，而肌酐清除率、腎小球濾過率較術前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組患者CIN發(fā)生率明顯高于大株紅景天注射液組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；可見，大株紅景天注射液對CIN有一定的預防作用[19]。

2.2 經(jīng)典方劑

2.2.1 補腎活血方：補腎活血方由黃芪、五味子、大黃、丹參、川芎、茵陳、草決明、青蒿、五靈脂、半枝蓮和甘草等中藥組成，其主要功效為補腎益氣、利尿消腫、益衛(wèi)固表和托毒生肌。研究結果發(fā)現(xiàn)，黃芪能夠降低血液黏稠度，降低脂質(zhì)過氧化，改善腎血流灌注，既可以保護未受損的腎小管上皮細胞，又可以修復已破壞的腎單位；黃芪中的異黃酮可抑制炎性因子和IL-1的表達，從而減輕CIN。五味子具有益氣生津、補腎寧心之效，其通過抗炎、抗氧化、清除自由基和減少過氧化物產(chǎn)生等途徑改善腎損傷。大黃可改善酸堿平衡，降低非蛋白氮水平。丹參可以抑制成纖維細胞增生，改善腎盂纖維化病變。川芎嗪能夠抑制氧自由基潴留，加快毛細血管血流速度，改善微循環(huán)。茵陳和五靈脂具有抗炎作用，可加速體內(nèi)自由基清除，降低細胞間分子黏附性。有研究將243例行CT及磁共振增強檢查的患者分為對照組(124例，氯化鈉注射液靜脈滴注水化)和觀察組(119例，在對照組基礎上給予補腎活血方)，結果顯示，觀察組患者CIN發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；可見，補腎活血方通過多重作用來降低CIN發(fā)生[9]。但該方中各種中藥煎煮過程中所產(chǎn)生的共煎物目前無相關報道，至于共煎物對于CIN的影響更無研究。

2.2.2 尿毒清顆粒：尿毒清顆粒主要由黃芪、黨參、何首烏、大黃、白術、茯苓、車前子、半夏、川芎及丹參等中藥組成，主要功效為健脾益氣、通腑泄?jié)岷统凉窭?。其可有效降低腎小管對比劑潴留，從而減少CIN發(fā)生。有研究將144只雄鼠分為對照組、CIN組及尿毒清顆粒組各48只，結果顯示，尿毒清顆?？赏ㄟ^下調(diào)腎組織中腎損傷因子1、核轉錄因子κB和腫瘤壞死因子α在腎組織中的表達，減輕CIN的炎癥反應[8]。

2.2.3 利水滲濕方劑：利水滲濕方劑主要包括4種經(jīng)典方劑，分別為五苓散(出自《傷寒論》)、防己黃芪湯(出自《金匱要略》)、防己茯苓湯(出自《金匱要略》)、五皮散(出自《華氏中藏經(jīng)》)。其中，五苓散、五皮散使用最為廣泛，其主要功效為利水滲濕、溫陽化氣，其理論基礎為“邪傳太陽膀胱之腑，膀胱氣化失常，則小便不利。水蓄不化、精津不得輸布，則煩渴欲飲”，因此，使用利水滲濕方劑可疏通水道、健脾與利水。研究結果顯示，利水滲濕方劑不止起到單一的利尿劑作用，還可以調(diào)節(jié)水鹽失衡，其利尿作用強于噻嗪類利尿劑、呋塞米、乙酰唑胺等。大鼠實驗結果顯示，利水滲濕方劑增加了腎血流量，但噻嗪類利尿劑、呋塞米及乙酰唑胺等在利尿的同時亦增加了肝腎損傷，而利水滲濕方劑對于腎功能基本無損害，給藥1 h的排尿率增加了112%；利尿的同時還可調(diào)節(jié)滲透壓感受器，降低機體滲透壓調(diào)節(jié)點，使體液呈稀釋增量狀態(tài)。因此，經(jīng)典利水滲濕方劑防治CIN的作用機制主要為稀釋對比劑濃度、促進對比劑排泄和減少對比劑在腎臟內(nèi)的潴留，兼顧降低BUN、肌酐水平和減輕藥物對腎臟Na+-K+-ATP酶活性的抑制。有研究將五苓散作為干預CIN的藥物，將120例行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的老年冠心病患者分為中藥組(五苓散組)和對照組(常規(guī)水化治療組)各60例，結果顯示，中藥組患者CIN發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；可見，五苓散對于CIN有預防作用[20]。亦有研究對利水滲濕方劑中的五皮飲進行研究，分析其有降低CIN發(fā)生率的作用。

2.3 中藥及中藥提取物

2.3.1 黃芩苷：黃芩苷主要作用于NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體。既往研究結果顯示，黃芩苷能有效提高小鼠體內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平與蛋白激酶A活性，調(diào)控蛋白激酶A信號通路，抑制巨噬細胞中ATP誘導的NLRP3炎性小體的活化和細胞焦亡，從而可有效防止CIN發(fā)生。有研究利用腹腔注射巰基乙酸鹽培養(yǎng)基誘導大量腹腔巨噬細胞產(chǎn)生，然后以第一信使致敏巨噬細胞，最后以ATP激活NLRP3炎性小體[21]；采用免疫印跡法檢測細胞裂解物和培養(yǎng)上清液中炎性物質(zhì)[(白細胞介素1β(IL-1β)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1(Caspase-1)及高遷移率族蛋白B1(HMGB1)]等蛋白的表達水平，采用基于微球的免疫測定法檢測細胞培養(yǎng)上清液中IL-1β水平，采用碘化丙錠染色法檢測黃芩苷對脂多糖(LPS)+ATP誘導的細胞焦亡的影響；結果顯示，黃芩苷處理能劑量依賴性地抑制LPS+ATP刺激下巨噬細胞中Caspase-1的活化和成熟IL-1β(Mr 17 000)、HMGB1的釋放，黃芩苷能明顯抑制LPS+ATP誘導的小鼠巨噬細胞焦亡[22]。

2.3.2 雷公藤多苷：雷公藤多苷提取自雷公藤中，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能作用，可以有效抑制多種炎性因子，如IL-1、白細胞介素12等。其主要作用為抑制活性氧簇(ROS)生成，從而抑制NLRP3炎性小體。有研究結果顯示，雷公藤多苷能有效抑制ROS-NLRP3炎性通路，達到減少CIN的效果。另有研究結果顯示，雷公藤多苷可能通過抑制還原型輔酶Ⅱ氧化酶-ROS-NLRP3炎性小體信號通路來降低白細胞介素1α、腫瘤壞死因子α等促炎因子的表達[23]。

2.3.3 冬蟲夏草：冬蟲夏草能陰陽兼補、肺腎同補；肺之宣發(fā)肅降及腎之蒸騰水氣作用，使水津的輸布有常，水道通調(diào)。研究結果顯示，冬蟲夏草能減少腎小管上皮細胞的凋亡，預防腎功能不全患者介入術后CIN的發(fā)生。有動物實驗選取100只雌性大鼠進行糖尿病造模并分為對照組、CIN組、冬蟲夏草菌粉干預組及普羅布考干預組，結果顯示，冬蟲夏草菌粉干預組、普羅布考干預組大鼠的BUN、SCr、B淋巴細胞瘤-2基因相關X蛋白抗體及含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(Caspase-3)抗體水平明顯低于CIN組，可見，冬蟲夏草菌粉可以減輕CIN早期腎損傷[24]。

2.3.4 川芎嗪：川芎嗪對腎動脈有擴張作用，能夠增加腎血流量，改善腎功能。研究結果顯示，川芎嗪可以抑制Caspase-3，從而降低腎小管細胞凋亡速度，起到防治CIN的效果[18]。

2.3.5 茯苓、茯苓皮、豬苓和澤瀉的提取物：茯苓皮具有利水、消腫之功效，比茯苓的作用更強。茯苓和茯苓皮具有利尿、抗腫瘤和抑制自由基氧化等活性。茯苓中發(fā)揮利尿作用的成分主要為茯苓素，茯苓素是一組四環(huán)三萜類化合物，其利尿作用機制與醛固酮拮抗劑相似，通過競爭腎細胞表面的醛固酮受體，逆轉醛固酮效應而發(fā)揮抗醛固酮的利尿活性；增加茯苓素濃度可提高利尿作用，增加排尿量。豬苓味甘、淡，性平，歸腎、膀胱經(jīng)，功效為利水滲濕，還具有抗腫瘤、抗菌作用。豬苓主要通過拮抗醛固酮使Na+-K+離子平衡發(fā)生改變而產(chǎn)生利尿作用，豬苓提取物可抑制腎小管的重吸收作用而產(chǎn)生利尿活性。澤瀉有利水滲濕、泄熱和化濁降脂的功效，澤瀉提取物的利尿作用與其所含的鉀離子有關?？梢?，茯苓、茯苓皮、豬苓和澤瀉的提取物主要通過利尿作用而減少CIN發(fā)生[25]。

3 小結與展望

針對CIN，中藥有著獨特的防治方法，但仍處于起步階段。近年來，隨著CIN發(fā)病機制由宏觀腎損傷機制到微觀免疫氧化應激、炎性小體機制的發(fā)展，中藥防治CIN亦由原來簡單的經(jīng)典方劑發(fā)展為中藥提取物的靶向防治。但由于中藥提取物可作用于多靶點，故哪種中藥提取物作用于ROS-NLRP3的效果最強仍需進一步研究。目前，筆者所在科室正在研究經(jīng)典利水滲濕方劑在CIN中的作用機制。未來還需積極開展中藥提取物預防CIN的臨床研究，找到更加有效的防治措施。