網(wǎng)絡(luò)Meta分析研究進展系列之一：概述

孫鳳，楊智榮，張?zhí)灬?，武珊珊，田金徽，董圣杰，詹思?/p>

網(wǎng)絡(luò)Meta分析（NMA）是一種評估多種干預措施效果的方法，它可以充分利用所有直接和間接的證據(jù)，與單一的直接或間接估計相比，它可以更精確地估計干預之間的相對效果[1,2]。此外，即使有些干預措施從未在隨機對照試驗（RCT）中進行比較，NMA也可以利用間接證據(jù)對這些干預措施之間的相對效果進行估計。NMA可對所有感興趣的干預措施同時進行比較，并對它們的效果進行相對排名。相比標準Meta分析，NMA通常會提出更廣泛的研究問題，從篩選到分析的每個步驟中涉及的原始研究通常也更多，在統(tǒng)計上更復雜，因此需要掌握更多專業(yè)知識才能合理使用這種方法，需要更多的時間和資源才能完成NMA。間接比較和NMA要求所納入的證據(jù)具有一致性。在制定研究問題、確定文獻納入標準和評價證據(jù)時，需要考慮研究人群和干預措施等方面的可傳遞性。在解釋NMA結(jié)果時，尤其是在存在不一致或其他潛在偏倚的情況下，應格外慎重。

近10年來，NMA有一系列的研究進展，其方法學在不斷完善。本篇是網(wǎng)絡(luò)Meta分析研究進展系列的第一篇，將在簡單回顧NMA步驟和挑戰(zhàn)的基礎(chǔ)上，重點概述NMA的最新進展，后續(xù)的系列文章將對最新進展的每個話題逐一進行理論解讀、案例演示和總結(jié)展望。

1 NMA的步驟

自2002年提出NMA術(shù)語發(fā)展至今，其實施策略和傳統(tǒng)系統(tǒng)綜述與標準Meta分析基本相同，主要包括以下步驟：

（1）確定研究問題和納入標準：清楚定義PICO，所納入的干預措施應有3種或以上。PICO范圍的寬窄依據(jù)研究目的而定。

（2）文獻來源和檢索：需要廣泛多途徑搜索所有符合PICO納入標準的相關(guān)研究，并提供檢索策略，以便其他研究者能重復執(zhí)行。

（3）研究選擇：與傳統(tǒng)的系統(tǒng)綜述與標準Meta分析一樣，基于事先制定的明確的納入標準，在上述初步檢索的文獻中篩選，選出合格的文獻。

（4）信息提取：研究者應事先制定信息提取表，從合格文獻里提取相關(guān)的信息。

（5）質(zhì)量評估：采用恰當?shù)馁|(zhì)量評價工具進行質(zhì)量評估，主要有兩方面：①對所有納入的合格研究進行偏倚風險評價；②對NMA結(jié)果進行證據(jù)質(zhì)量評價，多采用GRADE工具。

（6）證據(jù)整合：分析前需要將基于PICO形成的整個證據(jù)體繪制為一個網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。在可能的情況下進行統(tǒng)計分析，異質(zhì)性和相似性是間接比較的潛在問題，NMA還要重點考慮證據(jù)的不一致性，間接比較和NMA均需要使用不同于標準Meta分析的統(tǒng)計方法，干預措施之間的療效關(guān)系目前多推薦使用貝葉斯框架或Meta回歸分析。

2 NMA的挑戰(zhàn)

（1）科學實施NMA，需要專業(yè)的統(tǒng)計知識，解讀復雜模型的方法原理，軟件也需要同步的發(fā)展。

（2）假設(shè)“網(wǎng)絡(luò)”中包含的所有干預措施都同樣適用于當前證據(jù)體所納入的每一個RCT研究的患者和應用情景，這一假設(shè)意味著所有RCT滿足相同的目標人群，分析前需要判斷該假設(shè)是否成立，但實際上很難客觀判斷。

（3）與標準Meta分析一樣，NMA可能會引入研究選擇偏倚，需要檢測選擇性報告偏倚和發(fā)表偏倚。

（4）作為標準Meta分析的拓展，NMA不僅需要滿足同質(zhì)性假設(shè)，還需要滿足相似性和一致性假設(shè)，即NMA分析中包含的不同研究集之間所有可能影響相關(guān)效應的重要因素的分布都是相似的。當不同的信息源（如直接和間接）對某個特定的干預比較不一致時，就會出現(xiàn)不一致性。

（5）NMA僅限于滿足基于特定PICO問題的所納入研究的合并。但在某些情況下，該方法與標準Meta分析相比未提供任何附加價值，尤其當證據(jù)體研究數(shù)目稀少且干預措施之間聯(lián)系不緊密時，此時需借助先驗知識或補充其他證據(jù)豐富證據(jù)體以體現(xiàn)NMA的優(yōu)勢。

（6）經(jīng)典的NMA關(guān)注的結(jié)局往往限于一個，而證據(jù)體中干預措施的比較如果能同時兼顧多個相關(guān)結(jié)局從不同層面綜合評價（如有效性、安全性、經(jīng)濟學等），能提供更全面的決策信息，因此多個結(jié)局的NMA模型近幾年得到了較大發(fā)展和應用。

（7）有時NMA也要考慮干預措施/結(jié)局自身的特點，比如多個劑量、幾個藥物大類中分別嵌套多個具體藥物、結(jié)局指標的多個時點的重復測量等，也需要發(fā)展一些新的NMA模型。

（8）NMA所涉及的文獻和信息較多，有時候納入的文獻量可達數(shù)百篇，需要花費更多的時間和精力對這些文獻進行整理，如何避免研究團隊之間文獻重復整理，搭建共享平臺形成有效共享合作機制是很好的倡議。

（9）軟件的可操作性在一定程度上影響著該類型Meta分析的實施，操作便捷的軟件和適當?shù)膶I(yè)培訓較為必要。

3 NMA進展

近10年網(wǎng)絡(luò)Meta分析的方法不斷更新，從最開始對隨機對照試驗的間接比較，發(fā)展到今NMA已經(jīng)可以應用在個體參與者數(shù)據(jù)、劑量反應數(shù)據(jù)、“真實世界”觀察性研究的證據(jù)等方面，可允許對多種形式的匯總數(shù)據(jù)進行推斷，同時也發(fā)展了新方法可放寬對異質(zhì)性、不一致性等假設(shè)的嚴格限制[3,4]。主要進展如下：

3.1 NMA統(tǒng)計模型及模型擬合軟件選擇 雖然NMA發(fā)展至今已經(jīng)有多種不同的模型，但當樣本量較大時，各種方法產(chǎn)生的結(jié)果基本相同，很難區(qū)分這些模型孰優(yōu)孰劣。Efthimiou等[4]2016年建議研究者可根據(jù)自身偏好，考慮方法的直觀性或軟件模塊的功能特點，來選擇統(tǒng)計模型。頻率學派模型的一個優(yōu)點是適用于統(tǒng)計領(lǐng)域的大多數(shù)應用程序，這意味著多數(shù)使用者可能更容易理解該類方法產(chǎn)生的結(jié)果。然而如前所述，貝葉斯方法在很多場景下有更多優(yōu)勢。因此。在實踐中Cipriani等[5]2018年建議選擇一種方法作為主要分析，然后執(zhí)行另一種方法作為敏感性分析，這種分析策略已變得越來越流行，可以比較這兩種方法是否能得出相同結(jié)論，如果一致則表明結(jié)果是可靠的，如有分歧，則需深入解釋可能的原因。

3.2 NMA發(fā)表偏倚的調(diào)整 原始研究質(zhì)量和發(fā)表偏倚會對Meta分析結(jié)果的真實性造成很大影響。雖然目前已有許多用于評估RCT質(zhì)量的工具，但并沒有定量的方法來評價質(zhì)量較差的RCT對Meta分析結(jié)果的影響，目前的做法主要是咨詢專家意見[6,7]或參考已發(fā)表文獻的經(jīng)驗估計[8]等探索性的方法。特別是對于NMA來說，這是一個需要進一步研究的問題。針對發(fā)表偏倚/小研究效應的直接比較的Meta分析，現(xiàn)在已經(jīng)有幾種調(diào)整方法，這些方法也正逐漸被納入NMA中[8,9]。

3.3 證據(jù)結(jié)構(gòu)分層的NMA NMA是證據(jù)綜合中常用的方法，當證據(jù)體中有多種干預措施或干預措施被細分為多種不同的類別時，會導致不同干預措施之間的RCT數(shù)目相對較少，NMA估計的療效會產(chǎn)生相當大的不確定性，此時很難確定最佳干預措施。

Owen等[10]考慮類效應，在現(xiàn)有隨機效應NMA工作的基礎(chǔ)上，利用貝葉斯馬爾科夫鏈蒙特卡羅方法建立了一個含有三個水平的分層NMA模型，以有限數(shù)量的RCT評估廣泛的證據(jù)體，該模型考慮了同類干預措施之間的互換性以及研究之間殘余的異質(zhì)性。該研究以膀胱過度活躍引起尿失禁發(fā)作的例子，演示了這些方法在連續(xù)和二分類結(jié)局指標中的應用。作者認為貝葉斯三水平的分層NMA不僅保持了個體干預的可解釋性，同時也提高了效果估計的精確性。

3.4 觀察性研究的NMA 真實世界研究旨在評估干預措施在現(xiàn)實臨床實踐中是否有效，從而為臨床決策提供科學證據(jù)，這類研究通常是非隨機研究。Efthimiou等[11]提出了整合非隨機研究證據(jù)的新方法，以評估真實世界的治療效果。作者首先評估了RCT與非隨機研究兩種證據(jù)之間的兼容性，比較了一系列將非隨機研究納入NMA的替代方法（包括原始數(shù)據(jù)綜合、設(shè)計調(diào)整綜合、使用非隨機證據(jù)作為先驗信息以及使用三水平層次模型），并進一步在兩個已發(fā)表的案例中應用上述方法，分別評估了經(jīng)皮介入治療支架內(nèi)再狹窄和抗精神分裂癥藥物的治療效果。經(jīng)過深入討論每種方法的優(yōu)點和局限性得出結(jié)論：即納入來自非隨機研究的真實世界證據(jù)可證實基于RCT的NMA的結(jié)果，提高NMA的準確性。

3.5 基于目標人群執(zhí)行校準的NMA IPD的NMA是Meta分析領(lǐng)域的金標準，除了對證據(jù)體中的干預措施數(shù)目、有無閉合環(huán)以及協(xié)變量的類型均不設(shè)限制外，還可基于目標人群基線協(xié)變量的聯(lián)合分布進一步校準IPD的NMA結(jié)果，從而進行結(jié)果的外推，這種理想情況可以避免標準Meta聚合偏倚（生態(tài)學偏倚）的問題，Zhang等[12]2016年也證實并推薦這種方法可校準目標人群。但獲得證據(jù)體每一個RCT的IPD是不現(xiàn)實的，因而IPD的NMA通常很難實現(xiàn)。

Phillippo等[13-16]2019年開發(fā)了一種多水平的網(wǎng)絡(luò)Meta回歸（multi-level network meta-regression，ML-NMR）來執(zhí)行校準的NMA，該研究顯示即便只能獲得證據(jù)體中部分IPD數(shù)據(jù)或集合水平的RCT基線特征各水平的組合的結(jié)果（如考慮兩個因素：性別和年齡，則需要獲得每個RCT每對干預在各個性別年齡組的比較結(jié)果，即亞組的比較結(jié)果），在假定效應修飾因子在研究間是均衡的前提下，ML-NMR也可以將間接比較/NMA的結(jié)果進行校準，外推到目標人群中。該ML-NMR模型的優(yōu)點包括：①治療的比較仍保留隨機分組，避免了指示征混雜；②不需要試驗IPD數(shù)據(jù)；③在IPD的RCT水平上校準效果估計；④可產(chǎn)生藥企研發(fā)人員、臨床醫(yī)生、臨床指南制定者、HTA評估人員等共同關(guān)注的結(jié)果。這一校準方法為更多疾病治療措施的評價提供了可行性，有助于把與決策目標群體相關(guān)的效果估計應用于決策的制定，今后必將被進一步廣泛使用。

3.6 多結(jié)局的多元NMA NMA綜合了多種醫(yī)療干預措施大量臨床試驗的數(shù)據(jù)，當臨床試驗缺少一個或多個感興趣的結(jié)局數(shù)據(jù)，綜合這些數(shù)據(jù)可能導致證據(jù)網(wǎng)絡(luò)斷開、不確定性增加和有偏差的估計，從而對決策產(chǎn)生嚴重影響。為克服這一問題，有學者提出了多結(jié)局的多元NMA[3]。多元NMA考慮了多個結(jié)局指標之間的相關(guān)性，這與單獨對每個結(jié)局指標進行單變量NMA相比，主要有兩個優(yōu)勢：①結(jié)局指標之間相關(guān)性的引入使得每個結(jié)局指標的匯總結(jié)果能夠利用所有結(jié)局指標的數(shù)據(jù)；②允許納入那些沒有報告所有相關(guān)結(jié)局指標的研究，從而納入更多的研究和證據(jù)，進而可得出更精確的結(jié)論（更窄的置信區(qū)間）。此外，多元NMA方法可進一步擴展，當幾個藥物大類（高水平層次）中分別嵌套多個具體藥物（低水平層次）時，采用層次模型借用高水平層次上的同類干預措施之間的信息，在多元NMA模型中加入類效應（高水平層次的藥物效應）通?？梢蕴岣咄愔委熜Ч烙嫷木龋兄谂R床決策。

3.7 NMA的證據(jù)質(zhì)量分級 隨著NMA的制定流程以及方法學的日趨成熟，ISPOR組織先后制定了3部專門論述如何制定、解讀和評價NMA的手冊。但在GRADE之前，很多NMA僅通過評價納入研究的偏倚風險來推測總體證據(jù)質(zhì)量，這種方法由于未考慮到其他偏倚因素，因而存在很大局限性。如果未對NMA進行證據(jù)質(zhì)量分級，則可能對讀者理解NMA結(jié)論的真實性和可靠性造成障礙，甚至產(chǎn)生誤導。

因此，2014年GRADE工作組[17]提出了對NMA進行證據(jù)質(zhì)量分級的四步法，進一步完善了GRADE在NMA中運用的理論基礎(chǔ)。但與其他類型系統(tǒng)綜述與標準Meta分析相比，NMA中同時納入直接比較和間接比較證據(jù)，因此分級過程會更復雜，除了要考慮GRADE傳統(tǒng)的5個降級因素之外，還需考慮間接比較中不同組別在人群基線特征、共同對照和結(jié)果測量方面的不可傳遞性（intransitivity），以及直接比較和間接比較結(jié)果的不一致性（inconsistency）。

2017年瑞士伯爾尼大學社會與預防醫(yī)學機構(gòu)最新發(fā)布的在線工具CINeMA (Confidence in Network Meta-Analysis)，專門用于評價NMA證據(jù)質(zhì)量（Available from cinema.ispm.ch），評價的主要內(nèi)容仍然基于GRADE五個降級因素，分別為：偏倚風險、間接性、不一致性、不精確性和發(fā)表偏倚。評價框架思路主要基于Salanti G等2014年發(fā)表于PloS One的文獻，該軟件可分析并給出直接比較對NMA的貢獻，在此基礎(chǔ)上評價NMA的可信度（credibility）。該軟件的開發(fā)，大大提升了NMA的GRADE的評價質(zhì)量和效率。

Yepes-Nu?ez等[18]2019年應用了一個基于四輪半結(jié)構(gòu)化訪談的用戶體驗模型對案例數(shù)據(jù)進行分析，詳細展示并優(yōu)化了GRADE的結(jié)果摘要（SoF）表，以表格形式展示證據(jù)分級結(jié)果，顯示NMA的關(guān)鍵信息。研究組采訪了32位進行或使用Meta分析的利益相關(guān)者。4輪溝通產(chǎn)生了6個候選的NMA-SoF表格并達成一致，建議最終的NMA-SoF表格應包含以下6方面內(nèi)容：①臨床問題的詳細信息（PICO）；②網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖的構(gòu)建；③相對和絕對效應的估計；④證據(jù)的確定性；⑤處理的排序；⑥結(jié)果的解釋。這種NMA-SoF表，有助于理解NMA的主要結(jié)果并制定衛(wèi)生決策。

3.8 個體患者資料的NMA 通常NMA的數(shù)據(jù)主要關(guān)注集合水平數(shù)據(jù)的證據(jù)整合。如果可以獲得每個原始研究的個體患者數(shù)據(jù)（Individual patient data，IPD），基于個體水平的協(xié)變量進行分析，則可大大提高研究結(jié)果的精確度，有助于探討研究之間的異質(zhì)性/不一致性或某個亞組病人的成本-效益等從入手。例如，如果要評估年齡對干預效果的影響，傳統(tǒng)NMA只能使用平均年齡作為協(xié)變量在回歸模型中檢測交互作用，而IPD的NMA則可直接探討每個患者的個體年齡等。IPD的NMA模型允許包含患者水平的協(xié)變量，可用于二分類結(jié)局指標[19,20]和時間事件數(shù)據(jù)[21,22]。由于IPD可能無法從所有相關(guān)研究中獲得，因此有學者對IPD的NMA模型進行了拓展，可同時整合IPD和集合水平數(shù)據(jù)的證據(jù)[20,22,23]。

3.9 診斷試驗準確性的NMA 早期的診斷準確性試驗的Meta分析（即Moses-Littenberg合并ROC曲線）允許納入具有不同診斷閾值的診斷試驗進行準確性的Meta分析，雖然考慮到不同診斷閾值是異質(zhì)性的一個重要來源，但未把這種異質(zhì)性來源明確地考慮到模型中。隨后的雙變量模型和分層ROC曲線克服了這一難題，但并未提供確定最佳的診斷閾值的方法。直到2018年，Owen等[24]學者開發(fā)的診斷性試驗NMA才成功解決了這一問題，對同一情景下多種診斷試驗同時進行比較，給出到底哪種診斷試驗具有最佳的診斷準確性和最佳的診斷閾值。指南制訂人員和研究人員如果研究目的是確定哪種試驗的診斷閾值最適合相應的臨床問題，建議考慮使用診斷性試驗NMA，該方法能夠幫助確定某種特定疾病下的最佳診斷試驗和最佳診斷閾值[25]。

3.10 結(jié)局重復測量（多時點）的NMA NMA納入的部分研究中某些結(jié)局指標可能存在多個時間點的報告數(shù)值，且報告的時間點不一致。雖然可以在每個時間點進行單獨的NMA分析，但這會降低統(tǒng)計效能。如果充分利用多個時間點的數(shù)據(jù)，把不同時間點之間的相關(guān)性納入到模型，則可得到更為精確的結(jié)果，從而為臨床決策提供支持。Madan等[26]2014年已經(jīng)證實該方法可在二分類結(jié)局指標中實現(xiàn)，且該方法還可將特定時間點斷開的多個網(wǎng)絡(luò)連接在一起。此外，針對連續(xù)性結(jié)局指標，Pedder等[27]2019年開發(fā)了考慮時間頻次的MBNMAtime包，允許納入的各研究中包含多個時間點的數(shù)據(jù)。

3.11 生存數(shù)據(jù)的NMA Vickers等[28]2016年比較了兩種對生存資料的結(jié)局進行NMA分析的方法，并對平均生存時間進行估計：①基于研究水平匯總的危險比數(shù)據(jù)（即基于HR值及其置信區(qū)間）擬合NMA；②基于重建的IPD水平的數(shù)據(jù)擬合NMA。

基于危險比方法估計的NMA結(jié)果與共同參照的選擇有很大關(guān)系。此外，盡管該方法對當前研究納入的干預措施給出置信區(qū)間的預測，但并不一定意味著該方法對其他的干預措施也能做出合理的預測；而且證據(jù)體中很有可能有一個或多個干預之間的比較不滿足比例風險假定的危險比。Vickers等[28]提出使用分數(shù)多項式方法生成與生存數(shù)據(jù)吻合的生存曲線，重建患者個體水平的數(shù)據(jù)，并進一步調(diào)整，以對生存結(jié)局給出合理的推斷。然而，由于可能會受到發(fā)表偏倚影響，該方法只納入報告了Kaplan-Meier圖表的研究，部分研究由于只提供了匯總數(shù)據(jù)則無法納入。因此理想情況下，兩種方法需同時使用，才能提供一個完整可靠的干預措施之間的相對療效。

Petit等[22]2019年提出應用限制性平均生存時間差異（rmstD）作為一個絕對效應測量指標，在來自個體患者數(shù)據(jù)（IPD）探討化療對鼻咽癌的作用案例中，分別采用NMA比較了兩種效應測量（基于HR和基于rmstD）所獲得的相對結(jié)果，發(fā)現(xiàn)基于HR或rmstD的NMA結(jié)果在主要結(jié)局上的估計有所不同，但在次要結(jié)局上沒有差異，但考慮到HR對非比例風險的敏感性，作者認為rmstD在Meta分析方法中更值得進一步研究和使用。

3.12 動態(tài)更新的NMA 隨著新的原始研究的發(fā)表，現(xiàn)有的證據(jù)也會隨之更新。在每次更新中，都需要基于最新證據(jù)網(wǎng)絡(luò)下結(jié)論并對未來研究的必要性提出建議。在前瞻性Meta分析的背景下，未來的研究計劃會作為證據(jù)積累的一部分，在解釋Meta分析結(jié)果時需要考慮多重檢驗的問題。Créquit等2016年擴展了Meta分析序貫檢驗的概念，為更新NMA提供了一個方法學框架（http：//livenetworkmetaanalysis.com/）[29]，建議在監(jiān)管環(huán)境中使用前瞻性的累積NMA，即使沒有新的試驗可以直接比較干預的相對效果，也有可能成為結(jié)論所基于的證據(jù)，因為新的研究提供了間接比較的結(jié)果。Nikolakopoulou等[30]2018年進一步結(jié)合案例證明基于每個證據(jù)體成對估計的z分數(shù)（效應大小與標準誤差之比）和每個研究進入NMA后各自獲得的信息，作者構(gòu)建了證明干預有效和無效的終止邊界；當穿過設(shè)定的終止邊界時，NMA的分析結(jié)果可成為結(jié)論性的證據(jù)，表明即使沒有進一步的直接比較，關(guān)于感興趣的特定比較對也可以通過目前的間接證據(jù)支持決策。而且，目前技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)實現(xiàn)了半自動化的制定過程，對前瞻性的累積NMA動態(tài)更新提供了技術(shù)支持，在這種包含了所有可用的干預措施的“實時”的NMA被稱為“實時累積NMA”，可以進一步促進未來研究的優(yōu)先級和決策的制定，為何時規(guī)劃新的原始研究，何時更新NMA，何時提供結(jié)論性的答案等提供了科學依據(jù)，以彌合研究證據(jù)和衛(wèi)生保健實踐之間的差距。

但該方法在實踐中使用較少，仍需要在一個全面的框架中對方法學進行梳理和總結(jié)，同時需要在現(xiàn)實世界的例子中對方法學進行評估，開發(fā)便于研究者使用的軟件程序和參考材料，從而有助于該方法的推廣。

3.13 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)斷續(xù)的NMA 盡管NMA對包含的治療、試驗和患者的數(shù)量沒有限制，但有時根據(jù)事先制定的PICO，證據(jù)體中各干預措施之間無法形成一個相連的網(wǎng)絡(luò)，此時無法進行標準的NMA（其要求網(wǎng)絡(luò)中每對干預措施之間都有路徑）。對于這種斷開的決策證據(jù)體（多個小的網(wǎng)絡(luò)），目前也有一些方法學上的嘗試。英國NICE機構(gòu)2008年首次推薦允許證據(jù)體中納入與決策無關(guān)的干預措施，以協(xié)助證據(jù)體中各個干預措施之間形成連接的網(wǎng)絡(luò)；2015年該機構(gòu)[31]又推出可以納入觀察性研究證據(jù)來擴充整個證據(jù)體；對于二分類結(jié)局尤其安全性事件，還可以假定缺少直接比較的某一對/幾對干預措施的結(jié)局發(fā)生數(shù)都是0，從而使證據(jù)體關(guān)聯(lián)起來。

3.14 NMA結(jié)果的可視化 盡管NMA的擬合模型多種多樣，但對這些模型的結(jié)果作直觀解釋通常是比較困難的，尤其是在許多不同干預措施的大型網(wǎng)絡(luò)中。Law等[32]2019年提出了兩種可視化方法，使得NMA模型的結(jié)果可以更直觀，該方法基于證據(jù)體的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)分析，可不考慮統(tǒng)計模型或估計方法。作者定義了三種測量網(wǎng)絡(luò)證據(jù)體中干預措施之間距離的指標：①干預措施效果的估計；②標準誤差；③對應的P值。通過確定合適的閾值，將一些比較對歸類為相近（短距離）。在網(wǎng)絡(luò)分析理論中，距離相近的干預措施被認為是有相互連結(jié)的。最后，使用標準的網(wǎng)絡(luò)方法將干預措施分配到不同的組。由此可以確定網(wǎng)絡(luò)的哪些干預措施估計具有相似（或不同）的治療效果。作者還提出了第二種方法，即參數(shù)自助抽樣（Bootstrapping），在可視化中制作和使用熱圖。作者推薦使用R軟件來制圖，并提供了代碼。這種新的可視化方法可讓NMA制定者更直觀地理解其擬合模型的含義，識別擬合模型的最顯著特征。研究者亦可在發(fā)表的論文中采用可視化的方法來展示這些圖形。

3.15 NMA干預組隨機缺失的處理方法 由于大多數(shù)RCT只比較兩種干預措施，因此，NMA中一個典型的數(shù)據(jù)集可能比較稀疏，就像一個不完整的塊結(jié)構(gòu)。Zhang等[33]提出了一種基于臂的方法，該方法考慮了同一試驗中不同干預措施之間的相關(guān)性，并假設(shè)缺失的干預組是隨機缺失的。然而在RCT中，干預組不可忽視的缺失或非隨機的缺失可能是由于研究者在設(shè)計階段有意選擇而發(fā)生的。此外，進行NMA的研究者可能會選擇性地納入感興趣的干預措施，這也可能導致非隨機的缺失。在這篇論文中，作者基于敏感性分析發(fā)展了“選擇”模型整合潛在的非隨機缺失的證據(jù)體，擴展了之前的工作。然后將該方法應用于兩個NMA案例，并在完全隨機缺失和隨機缺失兩種假設(shè)情況下進行大量的模擬和評價，對常用的基于對比的方法和基于臂的方法進行了全面的比較。此外，目前還缺乏一種可解釋和簡單的衡量方法來評估非隨機缺失帶來的偏倚風險，未來的研究應集中于這些問題的闡述及其模型評價、解讀和適用性。

3.16 預測模型的NMA 臨床預測模型或預后評分近年來在臨床實踐中的應用越來越廣泛，通過對個體某些特征指標如實驗室檢驗或癥狀、體征等的利用來估計現(xiàn)在或未來發(fā)生某特定事件的風險，為醫(yī)療決策提供一定的科學依據(jù)。目前，在很多疾病領(lǐng)域針對同一個研究結(jié)局都已發(fā)表了為數(shù)不少的預測模型或評分，但大多數(shù)預測模型長期處于“多數(shù)被建立，少數(shù)被驗證，極少被應用”的情況。這一方面是因為大多數(shù)模型缺乏足夠的外部驗證，導致外推性不高；另一方面是因為模型太多且缺乏對不同模型之間預測準確度的比較研究，導致臨床選擇困難。為了解決這一問題，Haile等[33]學者提出了針對預測模型的NMA，根據(jù)每一個原始隊列研究中驗證比較的模型分為不同的組別，各組之間選擇同一個模型作為共同參照，采用Lu等提出的兩階段Meta回歸方法，先計算每個組內(nèi)直接比較Meta分析的結(jié)果，再將第一階段計算出的各組直接比較結(jié)果及方差采用Meta回歸的方法進行合并，從而得到針對同一結(jié)局的所有模型之間預測準確度的比較結(jié)果。在預測模型的NMA中，效應指標通常為區(qū)分度指標（如受試者特征曲線下面積AUROC），也可為校準度指標或其他評價預測模型準確度的指標如凈重新分類指數(shù)等指標。

3.17 基于外部證據(jù)確定異質(zhì)性信息先驗的NMA 當研究納入的文獻數(shù)較少時，研究之間的方差估計可能是不精確的，此時常推薦采用貝葉斯Meta分析整合有異質(zhì)性的外部證據(jù)（先驗信息），得到更穩(wěn)定的估計。Rhodes等[34,35]提出了一種使用數(shù)據(jù)擴充（data augmentation）來進行貝葉斯Meta分析的方法，這種數(shù)據(jù)擴充可看作是不需要指定先驗分布的半貝葉斯分析（semi-Bayesian analysis）。作者用虛擬的偽數(shù)據(jù)（用其似然來替代異質(zhì)性參數(shù)tau2的先驗分布）表示研究間方差的共軛先驗信息，并使用Meta回歸進行估計，與基于重要性抽樣技術(shù)（importance sampling techniques）和馬爾可夫鏈蒙特卡羅（MCMC）的完全貝葉斯方法進行了比較后，得到的結(jié)果幾乎相同。作者將該方法應用于一個實際數(shù)據(jù)集，并描述了如何拓展到網(wǎng)絡(luò)Meta分析。總之，該方法優(yōu)化了在文獻量較少時的貝葉斯Meta分析，同時也便于研究人員理解和使用。

3.18 劑量反應關(guān)系的NMA 在現(xiàn)有的NMA分析中，劑量反應關(guān)系經(jīng)常作為異質(zhì)性的一種常見且已知的來源，但其對結(jié)果效應估計的影響，目前并未引起研究者足夠的重視，大多數(shù)研究者在分析過程中，傾向于直接合并到藥物水平組或者將具體劑量作為獨立的干預組的處理方式，缺少對劑量反應關(guān)系的深入考慮和調(diào)整。實際上，不同藥物由于劑量反應關(guān)系的不同、研究時各藥物劑量組數(shù)不同、劑量組數(shù)過多等種種因素，均有可能影響結(jié)局指標效應估計的大小和方向。

Giovane等[36]2013年提出，實施NMA的研究者們有必要重視劑量反應關(guān)系的前提假設(shè)，并評價其潛在的影響并采取適當?shù)奶幚矸绞健wen等[37]2015年推薦在貝葉斯框架下通過馬爾科夫鏈蒙特卡洛模擬（Markov chain Monte Carlo method，MCMC）的非參數(shù)方法建立多水平（層次）的NMA模型來解決劑量反應關(guān)系的問題。

Pedder等[27]2019年開發(fā)了R軟件MBNMAdose包可以進行基于模型的網(wǎng)絡(luò)Meta分析（Model-Based Network Meta-Analysis，MBNMA），通過考慮證據(jù)體中不同藥物的多個劑量，進行劑量-反應關(guān)系研究，該模型中將治療稱為特定的劑量或特定的藥劑。該方法還可以通過劑量-反應關(guān)系和安慰劑將斷開的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)結(jié)起來，提高估計效應的精度，并允許根據(jù)劑量-反應關(guān)系對結(jié)局指標的估計進行插補/外推。MBNMA模型2016年由Mawdsley等[38]提出，模型建立和分析均在貝葉斯框架中實現(xiàn)，遵循Lu和Ades[39]2004年提出的標準NMA方法的擴展，并在JAGS（4.3.0或更高版本）中運行。MBNMAdose提供了一套完整的功能，可以執(zhí)行劑量反應MBNMA、模型檢查、預測和繪制許多信息圖形。

總之，不恰當?shù)厥褂肗MA很可能會導致錯誤的結(jié)果，當證據(jù)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)連接程度較低時統(tǒng)計效能也較低，而且間接證據(jù)始終是觀察性的，應圍繞NMA的三個假定謹慎解讀。因此，NMA最好由該領(lǐng)域的臨床專家、流行病學專家和有經(jīng)驗的統(tǒng)計學家共同實施和評價。此外，在基于RCT的經(jīng)典NMA基礎(chǔ)上，NMA理論和應用都在快速拓展，例如預后、預測因素的識別；通過對NMA和專家意見進行整合改進真實世界中的預后/診斷模型；單臂研究的NMA在新藥、器械療效評價中的應用等。Cochrane、WHO、NICE等機構(gòu)也越來越多地推薦使用NMA對多種干預措施進行綜合評估，并進一步通過嚴格的證據(jù)選擇、整合和評價方法開發(fā)各種指南。