兒童過敏性紫癜治療進(jìn)展

金 莉 曹經(jīng)江

三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院皮膚科，湖北宜昌，443000

過敏性紫癜(HSP)是最常見的兒童血管炎[1]。HSP的發(fā)病率為10/10萬～20/10萬，超過90%的患者在10歲以下，其中超過50%的病例在5歲之前發(fā)病，平均年齡6歲，男孩居多[2]。其病理特征為白細(xì)胞碎裂性血管炎，涉及毛細(xì)血管IgA免疫復(fù)合物的沉積[3]。臨床表現(xiàn)包括皮膚可觸及的紫癜、關(guān)節(jié)疼痛、腎臟受累、腹絞痛和腸道出血[3]。其中皮膚紫癜為主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，其他三項臨床表現(xiàn)為次要標(biāo)準(zhǔn)[2,3]。HSP為自限性，癥狀多在2個月內(nèi)自然緩解，但有近30%的患者復(fù)發(fā)[4]。累及皮膚的為單純型，累及腎臟的為腎型，累及消化道的為腹型，累及關(guān)節(jié)的為關(guān)節(jié)型，疾病的嚴(yán)重程度和器官受累決定了治療方案[2,4]。

1 單純型過敏性紫癜的治療

大多數(shù)單純型HSP為自限性，無需治療。部分患兒偶爾會出現(xiàn)蕁麻疹病變，可能演變成瘀斑，也可能變成大皰性或壞死性病變，主要集中于下肢和臀部，這與引力引起免疫復(fù)合物在這些部位更容易沉積有關(guān)[3]。出血、大皰、潰瘍和壞死是HSP罕見的皮膚表現(xiàn)，只會出現(xiàn)在2%患兒身上。

目前HSP罕見的皮膚表現(xiàn)在治療上尚未達(dá)到共識[2]，以往多用糖皮質(zhì)激素治療。但有些患者對糖皮質(zhì)激素耐受；Mauro等[5]使用免疫球蛋白治療出血性大皰性HSP取得了顯著的療效，但免疫球蛋白在HSP發(fā)揮作用的具體機(jī)制尚不明確。免疫球蛋白一般可作為調(diào)節(jié)先天性免疫和適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)劑，特別是阻止靶細(xì)胞上IgG-Fc片段和Fcγ受體之間的結(jié)合，在HSP中是否通過同樣的機(jī)制發(fā)揮同樣的作用有待我們進(jìn)一步研究，在臨床上已經(jīng)成為治療兒童HSP嚴(yán)重皮膚表現(xiàn)的二線療法[5]。

秋水仙堿常被用來治療成人皮膚血管炎，對治療兒童HSP療效尚不確定。最近Allali等[6]發(fā)表了一例秋水仙堿成功治療單純型兒童HSP，推測秋水仙堿主要是通過抑制IgA免疫復(fù)合物在小血管壁的沉積，減少多形核浸潤和白細(xì)胞趨化來發(fā)揮作用。

2 腎型過敏性紫癜的治療

HSP腎炎(HSPN)通常在HSP發(fā)病后1～2個月內(nèi)發(fā)生，HSP預(yù)后一般取決于腎臟累及程度，約40%～50%的兒童患者有腎臟受累[7]。若患兒在HSP發(fā)病后的前6個月內(nèi)未出現(xiàn)腎臟癥狀，則發(fā)生長期腎損傷的可能性較低，但多達(dá)20%的兒童可在診斷后20年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病，所以早期檢測腎臟尤為重要[8]。對于早期腎臟受累程度很小或者無腎臟表現(xiàn)的兒童，采用初期隨訪檢測，沒有明顯的蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比率<0.2)，只有顯微鏡下血尿的患者，血壓監(jiān)測和尿常規(guī)可以每周檢查4次，然后每2周檢查4次，再每4周檢查一次，最后每年檢查一次[8]。

治療兒童HSPN目前臨床上多根據(jù)KDIGO(改善全球腎臟預(yù)后組織)發(fā)布的指南，目前兒童HSPN蛋白尿的理想范圍仍存在爭議,研究認(rèn)為目標(biāo)值應(yīng)小于0.5 g/(d·1.73 m2)[2]。持續(xù)性蛋白尿在0.5～1 g/(d·1.73 m2)，尿蛋白/肌酐比率(P/C)>0.2但<0.5，多用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE-I)或血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)治療[2]。持續(xù)性蛋白尿>1 g/(d·1.73 m2)，(P/C)>0.5，GFR大于50 mL/(min·1.73 m2)的兒童，KDIGO指南的二線治療是添加6個月的糖皮質(zhì)激素[9]。當(dāng)腎功能繼續(xù)惡化，出現(xiàn)腎病綜合征范圍內(nèi)蛋白尿或有新月體出現(xiàn)，可聯(lián)合使用免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、甲氨蝶呤和嗎替麥考酚酯)。對于免疫抑制劑的選擇，尚未達(dá)到一致的共識[2]。糖皮質(zhì)激素治療兒童HSPN可以緩解癥狀，但在縮短病程或減少腎炎的復(fù)發(fā)方面，沒有顯著的益處，且患者會對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生依賴性，形成激素減少、癥狀復(fù)發(fā)的難治性HSPN[10]。Fenoglio等[11]用利妥昔單抗(RTX)治療難治性HSPN患者效果顯著，患兒的住院次數(shù)減少，推測其作用機(jī)制是RTX結(jié)合B細(xì)胞的CD20導(dǎo)致循環(huán)IgA水平的降低,雖然該研究的患兒僅為8例，但是該研究結(jié)合了先前的研究數(shù)據(jù)，證明RTX治療難治性HSPN是可行的。

由于HSPN是白細(xì)胞碎裂性小血管炎，白細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移和滲出是HSP發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)，IL-8可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的激活，李光華等[12]提出抗麻風(fēng)劑氨苯砜可減少IL-8的產(chǎn)生來抑制趨化性過程中中性粒細(xì)胞的粘附，從而減輕HSPN癥狀，縮短病程。氨苯砜治療有溶血、肝毒性和心動過速等副作用，少數(shù)患者可出現(xiàn)驚厥、急性胰腺炎等，但在治療兒童HSPN與糖皮質(zhì)激素相比，氨苯砜的不良反應(yīng)較小，可成為糖皮質(zhì)激素治療兒童HSPN的替代藥物[12,13]。

對達(dá)到腎病綜合征標(biāo)準(zhǔn)的兒童HSPN，環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療有效，但單獨使用環(huán)磷酰胺未顯示有效性，而環(huán)孢素既可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，也可作為單獨療法，然而這些藥物有性腺毒性、骨髓毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性和高尿酸血癥等不良反應(yīng)[14]。

Hackl等[14]對過去十年的德國科隆大學(xué)HSPN的住院患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)嗎替麥考酚酯(MMF)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對達(dá)到腎病綜合征標(biāo)準(zhǔn)的HSPN患兒具有安全性和有效性，并且在疾病發(fā)作3個月內(nèi)使用，可達(dá)到完全緩解嚴(yán)重腎小球病變和預(yù)防后期的惡化，故提議作為替代治療選擇。其作用機(jī)制主要是MMF可以降低淋巴細(xì)胞的IgA產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)外周血淋巴細(xì)胞中IgA1異常的糖基化水平，導(dǎo)致內(nèi)皮下和腎小球系膜IgA免疫復(fù)合物的沉積減少。

近年來，血液灌流成為治療嚴(yán)重的HSPN輔助治療手段，可加速皮膚紫癜消退，減輕關(guān)節(jié)痛，但是否對腎臟有保護(hù)作用尚不可知[15]。有研究用血液灌流治療HSPN進(jìn)行臨床隨機(jī)對照試驗，發(fā)現(xiàn)血液灌流組腎損傷發(fā)生率明顯降低提示血流灌流可保護(hù)HSPN兒童的腎功能，提高患兒的生存質(zhì)量，改善預(yù)后[15]。

兒童HSPN多為細(xì)菌、病毒、食物、藥物所誘發(fā)，所以未來的治療兒童HSPN的方向著重于預(yù)防感染，糖皮質(zhì)激素雖然早期可控制病程，但是對于預(yù)防HSPN的發(fā)生還存在爭議，KDIGO指南推薦魚油，魚油主要降低血脂和血壓，而且它可以抑制IL-6誘導(dǎo)的異常IgA產(chǎn)生和腎臟系膜區(qū)IgA免疫復(fù)合物的沉積[8]。另外，還有維生素E和扁桃體切除術(shù)等方法可預(yù)防HSPN，維生素E通過減少轉(zhuǎn)化生長因子來減少蛋白尿，扁桃體切除術(shù)可減少上呼吸道感染[8]。

3 腹型過敏性紫癜的治療

腹型HSP發(fā)病急，胃腸道表現(xiàn)可出現(xiàn)在紫癜之前，推測是因為腸血管壁免疫復(fù)合物的沉積所致[16]。近年來研究顯示腹型HSP腸道有充血、水腫、糜爛和潰瘍出血等形態(tài)學(xué)改變，針對這些形態(tài)學(xué)目前臨床管理主要為抗炎、促進(jìn)胃腸黏膜血液循環(huán)等，尚無理想的藥物來改善腸道的癥狀[17]。

高曉林等[17]研究顯示蒙脫石可通過與黏蛋白結(jié)合，增強(qiáng)黏液屏障功能、降低結(jié)腸的敏感性，促進(jìn)消化道上皮細(xì)胞的恢復(fù)和再生，而且，它還可以激活凝血因子VII和VIII，局部止血，起到維持腸黏膜屏障功能，可能成為治療腹部HSP的新選擇，但是此研究樣本僅58例，有待于進(jìn)一步研究證實。

腹型HSP因腸道出血、早期禁食，可導(dǎo)致營養(yǎng)不良，歐小琴等[18]研究發(fā)現(xiàn)丙氨酰-谷氨酰胺不僅可以預(yù)防新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、防治早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受，還可減輕HSP消化道癥狀，對疾病的治愈和康復(fù)都有一定的作用。腹型HSP可出現(xiàn)消化道大出血、腸梗阻、腸套疊及腸穿孔等并發(fā)癥，如果不進(jìn)行及時的手術(shù)治療，會危及生命[19]。重癥腹型HSP多采用糖皮質(zhì)激素治療，但不能完全的清除免疫復(fù)合物，療效尚不明確[19]。

最近有研究[19]對重癥腹型HSP進(jìn)行血液灌流與常規(guī)治療隨機(jī)對照試驗，發(fā)現(xiàn)血流灌流可降低激素的用量，顯示出了血流灌流在治療重癥腹型HSP的優(yōu)越性。同樣，大劑量沖擊免疫球蛋白同樣在治療腹型HSP也顯示優(yōu)越性，彭寅等[20]用大劑量沖擊免疫球蛋白治療腹型HSP,患者的皮疹消退時間、腹痛癥狀減輕均優(yōu)于糖皮質(zhì)激素。

由于血流灌流和免疫球蛋白價格昂貴，也有對血流灌流、免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素?zé)o反應(yīng)的出血的HSP，Uluca等[21]用單劑量的免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺)治療此類患者，效果顯著。

4 關(guān)節(jié)型過敏性紫癜的治療

過敏性紫癜患者關(guān)節(jié)受累的發(fā)生率可高達(dá)78%，大多患者沒有特定的關(guān)節(jié)臨床表現(xiàn)，最初的關(guān)節(jié)表現(xiàn)容易與其他免疫疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、扭傷相混淆，關(guān)節(jié)癥狀主要出現(xiàn)在踝關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)[22]。王學(xué)紅等[22]通過對山東省東營醫(yī)院2010年至2012年的HSP患兒回顧性研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)關(guān)節(jié)型HSP患兒與感染有關(guān)，抗感染治療對于關(guān)節(jié)型HSP是有效的。糖皮質(zhì)激素在腹型、腎型都顯示出療效，在關(guān)節(jié)型HSP也同樣有療效，且患者的治療依從性也較高[22]。

5 小結(jié)

兒童HSP是一種涉及小血管的白細(xì)胞碎裂性血管炎，涉及到皮膚、關(guān)節(jié)、胃腸道和腎臟，疾病的嚴(yán)重程度和器官受累決定了治療方案。單純型兒童HSP多為自限性,無需治療。罕見的皮膚表現(xiàn)多為糖皮質(zhì)激素治療，免疫球蛋白和秋水仙堿可成為糖皮質(zhì)激素耐受患者的二線選擇。兒童HSP涉及腎臟往往決定預(yù)后，腎型的治療現(xiàn)階段根據(jù)KDIGO指南，各項研究證明免疫抑制劑治療兒童HSPN可行，為治療兒童HSPN提供了更多的選擇。蒙脫石和丙氨酰-谷氨酰胺可有效改善兒童腹型HSP胃腸道變化，血液灌流治療兒童重型腹部HSP效果顯著。關(guān)節(jié)型兒童HSP一般對癥治療。兒童HSP分型治療有利于對癥治療，縮短病程。但目前治療各型兒童HSP的研究樣本量較少，需進(jìn)一步的大樣本多中心的臨床研究。