腹主動(dòng)脈瘤的性別差異研究進(jìn)展

趙文軍 王青 王翔

腹主動(dòng)脈瘤是血管外科常見的大動(dòng)脈疾病，其定義是由于動(dòng)脈壁的損傷或病變，引起動(dòng)脈管壁永久性局限性擴(kuò)張＞3.0 cm或超過正常血管直徑的50%。腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)病率隨年齡的增長逐漸上升，發(fā)病年齡多在50歲以上，50歲以下的腹主動(dòng)脈瘤患者比較少見。腹主動(dòng)脈瘤患者的主要危險(xiǎn)在于腹主動(dòng)脈瘤的破裂，其病死率高達(dá)90%[1-2]。腹主動(dòng)脈瘤的危險(xiǎn)因素與其他心血管疾病相似，主要是男性、吸煙、年齡＞65歲、冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓、既往心肌梗死、外周動(dòng)脈疾病以及腹主動(dòng)脈瘤的家族史、血脂異常等[3-4]。腹主動(dòng)脈瘤長期以來被認(rèn)為是主要影響男性的疾病，女性的腹主動(dòng)脈瘤形成風(fēng)險(xiǎn)較低，但如果一旦腹主動(dòng)脈瘤形成，女性的腹主動(dòng)脈瘤更具侵襲性，擴(kuò)張更快，在較小直徑下破裂的傾向更高，并且病死率更高[5]。然而這種性別差異造成的機(jī)制尚未完全了解。目前國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道鮮有，本文就腹主動(dòng)脈瘤的性別差異研究進(jìn)展作一綜述。

1 流行病學(xué)的差異

流行病學(xué)研究顯示，腹主動(dòng)脈瘤的總體流行率為4.8%。不同國家的發(fā)病率也有所差異，美國為2.2%，歐洲為2.5%，澳大利亞為6.7%，亞洲為0.5%[6]。亞洲的腹主動(dòng)脈瘤流行率和其他國家相比，明顯低很多。雖然我國腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病率相對于國外來說并不高，但由于我國人口基數(shù)巨大，故腹主動(dòng)脈瘤患者總數(shù)并不少。近年來的腹主動(dòng)脈瘤篩查結(jié)果顯示，各國的腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病率有所下降[7]。這種情況發(fā)生的原因尚未完全清楚，但近年來各國對吸煙危害的宣傳引起吸煙流行率的降低可能對這種變化有顯著影響。腹主動(dòng)脈瘤的性別差異早已在大型流行病學(xué)研究中明確。這些研究表明，在腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)病率上，男性比女性要高4～6倍。男性腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病率為6.0%，而女性為1.6%[6]。而在腹主動(dòng)脈瘤破裂的發(fā)生率上，女性卻比男性要高4倍[8]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在所有與動(dòng)脈瘤相關(guān)的死亡中，女性患者所占比例高達(dá)38%[9]。

2 手術(shù)指征的差異

歐洲已頒布的腹主動(dòng)脈瘤指南表示對于直徑在3.0～5.0 cm的腹主動(dòng)脈瘤不需要手術(shù)治療，但需要隨訪監(jiān)測，除非瘤體直徑增大超過1 cm/年或出現(xiàn)腹主動(dòng)脈癥狀的時(shí)候進(jìn)行才選擇手術(shù)干預(yù)。而腹主動(dòng)脈瘤直徑≥5.5 cm為手術(shù)的絕對指征[10]。但2018年的國際血管外科更新的指南中指出女性應(yīng)在動(dòng)脈瘤直徑≥5.0 cm（男性依舊為≥5.5 cm）的時(shí)候就進(jìn)行干預(yù)[11]。而我國腹主動(dòng)脈瘤診治指南指出當(dāng)腹主動(dòng)脈瘤瘤體直徑＞5 cm時(shí)需行手術(shù)治療。由于女性腹主動(dòng)脈直徑偏細(xì)，如果瘤體直徑＞4.5 cm就應(yīng)該考慮手術(shù)治療。不論瘤體大小，如果腹主動(dòng)脈瘤瘤體直徑增長速度過快（每半年增長＞5 mm）應(yīng)盡早行手術(shù)治療。不論瘤體大小，如出現(xiàn)因腹主動(dòng)脈瘤引起的疼痛，應(yīng)當(dāng)及時(shí)手術(shù)治療[12]。國內(nèi)和國外的指南在手術(shù)干預(yù)閾值上有所差異，這可能是因?yàn)槲覈巳嚎傮w腹主動(dòng)脈直徑較國外人群小。

3 并發(fā)癥和預(yù)后的差異

腹主動(dòng)脈瘤開放手術(shù)的并發(fā)癥有出血、損傷其他臟器、松鉗綜合征、多臟器功能衰竭、腎功能損害、下肢動(dòng)脈缺血、彌漫性滲血、乙狀結(jié)腸缺血、感染、吻合口假性動(dòng)脈瘤、性功能障礙、腦缺血性損害等[13]。而腹主動(dòng)脈瘤腔內(nèi)隔絕術(shù)也有其特有的并發(fā)癥，如內(nèi)漏、支架移位或斷裂、動(dòng)脈瘤破裂、髂股動(dòng)脈入路損傷、對比劑腎病、盆腔內(nèi)臟缺血、移植物綜合征等并發(fā)癥[14]。

有研究表明，發(fā)生腹主動(dòng)脈瘤的女性患者預(yù)后比男性更差，女性患者的術(shù)后30 d病死、院內(nèi)病死、肢體缺血、腎臟并發(fā)癥、心臟并發(fā)癥和長期全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較男性高[15-16]。在腹主動(dòng)脈瘤修復(fù)術(shù)后，與未患腹主動(dòng)脈瘤的女性相比，患有腹主動(dòng)脈瘤的女性患者的預(yù)期壽命仍然短得多，而腹主動(dòng)脈瘤手術(shù)治療后的男性患者可以恢復(fù)到與未患腹主動(dòng)脈瘤的男性幾乎相同的預(yù)期壽命。發(fā)生腹主動(dòng)脈瘤的女性患者的預(yù)后較預(yù)期差，而且女性患者在腹主動(dòng)脈瘤破裂后和選擇性修復(fù)后再破裂的風(fēng)險(xiǎn)較高且住院病死率也較高[17-18]。

4 造成腹主動(dòng)脈瘤性別差異的原因

腹主動(dòng)脈瘤這種性別差異的機(jī)制尚不明確，可能是由以下幾個(gè)原因引起。

4.1 解剖結(jié)構(gòu) 女性更容易出現(xiàn)復(fù)雜的動(dòng)脈瘤解剖結(jié)構(gòu)，頸部角度更大、更短、更寬[19]。當(dāng)校正體表面積后，女性腹主動(dòng)脈瘤患者行手術(shù)干預(yù)時(shí)的動(dòng)脈瘤大小比男性要大[20]。許多研究均表明女性的基礎(chǔ)腹主動(dòng)脈直徑＜男性[21-23]。由于女性動(dòng)脈直徑通常比男性小，女性一定大小的動(dòng)脈瘤與男性相同大小的動(dòng)脈瘤相比相對更大，主動(dòng)脈相對擴(kuò)張更明顯[24]。如果這個(gè)假設(shè)成立，那么同樣大小的動(dòng)脈瘤，在女性患者中會(huì)比在男性患者中更加嚴(yán)重。這可能也是最新的指南對女性腹主動(dòng)脈瘤干預(yù)閾值下調(diào)的原因之一。

4.2 雌激素 女性腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病率較低，這與基于雌激素的抗炎癥反應(yīng)有關(guān)，包括抑制會(huì)降解主動(dòng)脈壁的巨噬細(xì)胞中的蛋白酶釋放[25]。絕經(jīng)期前的女性患者在雌激素的影響下患腹主動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)較低，而絕經(jīng)后風(fēng)險(xiǎn)逐漸上升。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)，女性腹主動(dòng)脈瘤患者患病的年齡較男性大[26]。這表示雌激素對女性心血管疾病有保護(hù)性作用。已有研究證實(shí)雌激素可以抑制動(dòng)脈瘤變性和主動(dòng)脈負(fù)重構(gòu)[27]。有研究顯示，與未受影響的主動(dòng)脈相比，男女的主動(dòng)脈瘤中性激素受體的表達(dá)有所不同。雄激素受體的較高表達(dá)和雌激素受體的較低表達(dá)表明性激素活性可能與動(dòng)脈瘤的發(fā)展有關(guān)[28]。但針對女性的相關(guān)研究很少，且人類月經(jīng)周期和絕經(jīng)過渡的復(fù)雜性很難在動(dòng)物模型中模擬，這也是相關(guān)研究中的一大難題[29]。在臨床上，由于雌激素的不良反應(yīng)明顯，如男性乳房增大等，限制了雌激素在男性患者中的直接應(yīng)用，所以需要更多對雌激素作用的上游或下游的研究來獲得更精準(zhǔn)且更加適合男性患者的作用方式。

4.3 吸煙 吸煙是腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。至少有1/9的中年吸煙者在其一生中發(fā)展為腹主動(dòng)脈瘤。吸煙可以導(dǎo)致腹主動(dòng)脈瘤每年增加約0.4 mm[25]。戒煙可降低腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[30]。據(jù)估計(jì)，全世界大約有10億吸煙者，男性人群中約有30%的吸煙者，女性人群中約有7%的吸煙者[31]。男性吸煙人數(shù)明顯較女性多，這可能是導(dǎo)致腹主動(dòng)脈瘤性別差異的因素之一。

4.4 遺傳 一項(xiàng)薈萃分析調(diào)查比較了女性與男性的腹主動(dòng)脈瘤家族風(fēng)險(xiǎn)。2004至2012年，包括在2004至2012年前瞻性數(shù)據(jù)庫中的所有活體腹主動(dòng)脈瘤患者被邀請到多學(xué)科血管/遺傳門診診所，使用詳細(xì)的問卷對家族病史進(jìn)行評估。分別計(jì)算男性和女性親屬的腹主動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)，并按腹主動(dòng)脈瘤患者的性別分層。調(diào)查了568例腹主動(dòng)脈瘤患者的家庭，22.5%的患者至少有1位受影響的親屬。女性親屬的患病風(fēng)險(xiǎn)是正常女性患病風(fēng)險(xiǎn)的2.8倍，而男性親屬的患病風(fēng)險(xiǎn)是正常男性患病風(fēng)險(xiǎn)的1.7倍。女性腹主動(dòng)脈瘤患者的親屬比男性患者的親屬具有更高的動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)（9.0%比5.9%），相應(yīng)的女性和男性親屬的動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)分別增加5.5倍和2.0倍。腹主動(dòng)脈瘤患者的女性親屬和女性腹主動(dòng)脈瘤患者的親屬風(fēng)險(xiǎn)最高[32]。也有研究表示，多位點(diǎn)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分與腹主動(dòng)脈瘤的形成和更大的動(dòng)脈瘤擴(kuò)張相關(guān)[33-34]。也有部分學(xué)者認(rèn)為腹主動(dòng)脈瘤可能為X染色體連鎖和常染色體顯性伴有限性遺傳的遺傳病[35]。

5 性別差異在腹主動(dòng)脈瘤診治中的臨床意義

5.1 篩查 腹主動(dòng)脈瘤的主要危害在于無癥狀時(shí)未引起患者的重視而使其不斷擴(kuò)張，最終直至破裂引起死亡。進(jìn)行腹主動(dòng)脈瘤的篩查，能夠早期發(fā)現(xiàn)無癥狀的腹主動(dòng)脈瘤，根據(jù)情況可以提前干預(yù)或進(jìn)行進(jìn)一步的監(jiān)測，這樣可以使腹主動(dòng)脈瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)得到明顯的降低[36]。對具有主要危險(xiǎn)因素（如男性、年齡較大和吸煙史）的人群進(jìn)行篩查可得到較高的獲益。對238位＞65歲的男性進(jìn)行篩查，約可防止1例與腹主動(dòng)脈瘤相關(guān)的死亡[37-38]。年齡＜65歲的男性和從未吸煙的男性患腹主動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)較低[39]。此外，女性腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)病率較低，現(xiàn)有死亡率數(shù)據(jù)未顯示篩查女性存在獲益。腹主動(dòng)脈瘤的家族史可能是一個(gè)重要篩選考慮因素，且建議將男性和女性按家族史分開考慮，因?yàn)榕愿怪鲃?dòng)脈瘤患者的親屬比男性患者的親屬具有更高的動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)。有研究表示對不吸煙的＞70歲的女性進(jìn)行篩查可能是徒勞的，因此建議將女性排除在接受腹主動(dòng)脈瘤檢查的人群之外[40]。但也有研究顯示，當(dāng)腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)病率在0.5%以上時(shí)，對人群進(jìn)行篩查仍然具有很高的獲益[7]。2014年，美國預(yù)防服務(wù)工作組更新了2005年腹主動(dòng)脈瘤超聲檢查指南。美國預(yù)防服務(wù)工作組繼續(xù)建議對65～75歲有吸煙史的男性進(jìn)行一次性超聲檢查（B級(jí)推薦）[39]。美國預(yù)防服務(wù)工作組建議臨床醫(yī)生選擇對從未吸煙的65～75歲男性進(jìn)行篩查（C級(jí)推薦）。

5.2 選擇合適的手術(shù)方式和時(shí)機(jī) 腹主動(dòng)脈瘤腔內(nèi)隔絕術(shù)適合腹主動(dòng)脈瘤瘤頸至腎動(dòng)脈之間至少存在1.5cm的錨定區(qū)，以避免支架移位等嚴(yán)重并發(fā)癥。小腹主動(dòng)脈瘤（＜60 mm）和腎下頸角度≤60°的患者更適合腹主動(dòng)脈瘤腔內(nèi)隔絕術(shù)。術(shù)中預(yù)防性栓塞主動(dòng)脈分支可降低腹主動(dòng)脈瘤較大或腎下頸部角度較大的患者瘤囊擴(kuò)張的風(fēng)險(xiǎn)[41]。因此，應(yīng)根據(jù)患者個(gè)人情況選擇最適合的手術(shù)方式。與男性相比，女性血管內(nèi)修復(fù)技術(shù)的使用率仍然較低。改善女性腹主動(dòng)脈瘤患者的預(yù)后可能與選擇不同的手術(shù)方式有關(guān)[42]。

女性的腹主動(dòng)脈瘤更具侵襲性，擴(kuò)張更快，在較小直徑下破裂的傾向更高，并且病死率更高。然而，是否在女性腹主動(dòng)脈瘤在較小直徑的時(shí)候進(jìn)行修復(fù)手術(shù)是一個(gè)值得商榷的問題，因?yàn)榧词剐懈怪鲃?dòng)脈瘤修復(fù)，與男性相比，女性的病死率也較高。也有少部分的研究表明早期手術(shù)修復(fù)有益[8]。這可能是因?yàn)槟切┙邮芰嗽缙谑中g(shù)的患者更有動(dòng)力去改變生活方式，包括戒煙等，會(huì)改善與腹主動(dòng)脈瘤相關(guān)的結(jié)果。也有學(xué)者認(rèn)為手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)存在，且并沒有超過保守治療的收益，并且對腹主動(dòng)脈瘤直徑較小的患者進(jìn)行選擇性手術(shù)不能提高生存率[43]。因此，對于女性患者的手術(shù)干預(yù)閾值還需進(jìn)一步的研究。

5.3 術(shù)后長期監(jiān)測 腹主動(dòng)脈瘤腔內(nèi)隔絕術(shù)后的并發(fā)癥是腹主動(dòng)脈瘤患者死亡的主要原因。一些并發(fā)癥可以通過術(shù)后的隨訪監(jiān)測得到及時(shí)的診斷，并進(jìn)行二次干預(yù)。女性腹主動(dòng)脈瘤患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較男性高，但經(jīng)過再次干預(yù)后，女性的病死率并沒有明顯高于男性[44]。表示對女性腹主動(dòng)脈瘤患者術(shù)后進(jìn)行監(jiān)測可以獲得比較好的收益。

5.4 移植物的進(jìn)一步研發(fā)和醫(yī)療技術(shù)水平的提高 各個(gè)醫(yī)院存在醫(yī)療水平的差異，導(dǎo)致腹主動(dòng)脈瘤的手術(shù)治療并未普及，許多醫(yī)院仍未具備腹主動(dòng)脈瘤手術(shù)治療的技術(shù)。而腹主動(dòng)脈瘤的破裂是非常緊急的，如果不能及時(shí)送至醫(yī)院行急診手術(shù)治療，等待患者的只能是死亡。因此，提升各個(gè)醫(yī)院的醫(yī)療技術(shù)水平是非常有必要的。

女性的解剖結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜，導(dǎo)致女性血管內(nèi)修復(fù)技術(shù)的使用率仍然較低[42]。腹主動(dòng)脈瘤腔內(nèi)隔絕術(shù)的短期預(yù)后較傳統(tǒng)開放手術(shù)佳，但目前的設(shè)備及技術(shù)仍存在許多的限制，并未能在所有腹主動(dòng)脈瘤患者中得到應(yīng)用。提高設(shè)備及相應(yīng)的技術(shù)水平，可以使得腹主動(dòng)脈瘤腔內(nèi)隔絕術(shù)的適應(yīng)證更廣，限制更少，使得更多的患者能夠得到更加安全有效的手術(shù)方式。目前一些新的移植物正逐漸被研發(fā)出來，打破了原來腹主動(dòng)脈瘤腔內(nèi)隔絕術(shù)的適應(yīng)證，適用于瘤頸更短，瘤頸成角更大的腹主動(dòng)脈瘤患者，但目前實(shí)際效果尚未明確，需要更多的實(shí)踐來證明[45]。

6 小結(jié)

腹主動(dòng)脈瘤是一種嚴(yán)重威脅患者生命健康的疾病，近年來隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，發(fā)病率和病死率均有所下降，但腹主動(dòng)脈瘤破裂的病死率仍非常高，即使經(jīng)過及時(shí)的手術(shù)治療，病死率仍達(dá)50%以上。和男性相比，女性腹主動(dòng)脈瘤患者有著較低的發(fā)病率，卻有著較高的破裂風(fēng)險(xiǎn)、較高的圍術(shù)期病死率和較低的遠(yuǎn)期生存率。目前針對女性腹主動(dòng)脈瘤的研究較少，在女性腹主動(dòng)脈瘤患者的管理上仍需要進(jìn)一步的研究，制定出更加安全的腹主動(dòng)脈瘤管理方案。