抗PLA2R抗體檢測(cè)對(duì)特發(fā)性膜性腎病的診治價(jià)值

張曉婷

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 腎病內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN) 多發(fā)于30～50歲成人，在各種原發(fā)腎病綜合征中占比達(dá)25%～40%[1-3]。目前，IMN的診斷主要依靠腎臟病理[4]。近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，有大量臨床研究涌現(xiàn)，但其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。2009年，M型磷脂酶A2受體 (M-type phospholipase A2receptor，PLA2R)被臨床證實(shí)為IMN的靶抗原[5]。隨后，有研究發(fā)現(xiàn)了相應(yīng)的抗PLA2R抗體，對(duì)IMN發(fā)病的分子學(xué)機(jī)制有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，更為IMN的臨床診斷、治療效果及預(yù)后評(píng)估、個(gè)體化治療方案等開辟了新的道路。本文結(jié)合新近研究，對(duì)抗PLA2R抗體與IMN的的臨床聯(lián)系進(jìn)行綜述，以期為IMN的診治提供新的方向與思路。

1 血清抗PLA2R抗體檢測(cè)的流行病學(xué)

在2009年，Beck等[5]最初的研究發(fā)現(xiàn)在一個(gè)美國(guó)IMN患者隊(duì)列(主要包括白種人和非裔美國(guó)人)中血清抗PLA2R抗體的陽(yáng)性率為70%。Qin等[6]對(duì)60例中國(guó)IMN患者(24小時(shí)尿蛋白>3.5 g)的血清標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的免疫印跡檢測(cè)方法，有49例(81.7%) 血清抗PLA2R抗體陽(yáng)性，應(yīng)用更靈敏的檢測(cè)手段，另有10例可檢測(cè)到該抗體。2013年Svobodova等[7]的研究中，65%(20/31)的IMN患者血清抗PLA2R抗體陽(yáng)性，而在Kanigicherla等[8]的研究中，處于病情活動(dòng)期的IMN患者抗PLA2R抗體陽(yáng)性率可達(dá)75%。一項(xiàng)針對(duì)韓國(guó)人群的臨床研究顯示，100例IMN患者中69例可檢測(cè)到血清抗PLA2R抗體，其中診斷達(dá)到腎病綜合征的75例患者中有60例血清中可檢測(cè)到抗體[9]。2015年日本的一項(xiàng)研究中，IMN患者中血清抗PLA2R抗體的陽(yáng)性率約為53%[10]。近期的一項(xiàng)納入了192例患者的研究中，血清抗PLA2R抗體的陽(yáng)性率為67.1%，而在經(jīng)腎臟病理確診為PLA2R相關(guān)IMN患者中血清抗PLA2R抗體的陽(yáng)性率達(dá)到85.7%[11]。另外，血清抗PLA2R抗體檢測(cè)可以在早期幫助做出判斷，Burbelo等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在未確診為IMN前2 a甚至更久之前，血清中已檢測(cè)到抗PLA2R抗體，其中43%的患者在首次檢測(cè)到非腎病范圍內(nèi)的蛋白尿之前，20%的患者在首次出現(xiàn)明顯的低蛋白血癥之前血清標(biāo)本檢測(cè)抗PLA2R抗體已呈陽(yáng)性。雖然受基因、地域及檢測(cè)技術(shù)的影響，不同人群中抗PLA2R抗體陽(yáng)性率不同，但是目前幾乎所有的研究都得出了血清抗PLA2R抗體檢測(cè)對(duì)IMN具有較高診斷價(jià)值的結(jié)論。且有研究顯示98%的腎組織PLA2R抗原陽(yáng)性的IMN患者血清抗PLA2R抗體也為陽(yáng)性[13]，血清抗體陽(yáng)性而腎組織抗原陰性的僅占少數(shù)[14]。

2 血清抗PLA2R抗體與IMN的臨床聯(lián)系

大量研究表明血清抗PLA2R抗體與IMN患者疾病發(fā)展過程及預(yù)后密切相關(guān)。

IMN患者血清抗PLA2R抗體滴度與疾病的活動(dòng)度及臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度相關(guān)，能有效評(píng)估患者對(duì)治療的反應(yīng)。在疾病緩解階段，血清抗體為陰性或滴度較低，而在病情活動(dòng)期可檢測(cè)到高滴度抗體[5,9,15-16]；與血清抗PLA2R抗體檢測(cè)為陰性的患者相比，抗體陽(yáng)性的患者臨床表現(xiàn)(低蛋白血癥、大量蛋白尿、腎功能損害)更重[17-18]，血清抗體水平的改變總是先于蛋白尿。經(jīng)免疫抑制劑治療誘導(dǎo)緩解的患者在治療3個(gè)月后血清抗體水平可下降81%[15]，反觀那些在治療后血清抗PLA2R抗體未減少或消失的患者不能達(dá)到臨床緩解。Beck等[16]在2011年的一項(xiàng)研究中，25例血清抗PLA2R抗體陽(yáng)性的IMN患者，有17例 (68%) 在利妥昔單抗治療1 a后血清抗PLA2R抗體減少或消失，相應(yīng)的在1 a和2 a后的隨訪中，尿蛋白完全或部分緩解率分別為59%和88%，而血清抗PLA2R抗體水平持續(xù)較高的患者1 a緩解率為0，2 a緩解率僅為33%?？紤]到血清抗PLA2R抗體消失后，腎小球免疫沉積物及毛細(xì)血管損傷仍持續(xù)一段時(shí)間，會(huì)導(dǎo)致蛋白尿持續(xù)，另有25%的IMN患者出現(xiàn)繼發(fā)性局灶階段性腎小球硬化引起蛋白尿不緩解，血清抗PLA2R抗體檢測(cè)與尿蛋白定量相比，能更好地評(píng)估IMN患者對(duì)治療的反應(yīng)[19]?；谏鲜雎?lián)系，可以將血清抗PLA2R抗體應(yīng)用于IMN患者疾病監(jiān)測(cè)，便于早期制定治療決策。

血清抗PLA2R抗體可以預(yù)測(cè)疾病預(yù)后，高滴度抗體往往預(yù)示著自發(fā)或藥物緩解率降低，免疫抑制治療緩解所需時(shí)間較長(zhǎng)，腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)升高[15,20-26]。在Qin等[6]的研究中，對(duì)進(jìn)行免疫抑制治療的60例IMN患者進(jìn)行隨訪，抗PLA2R抗體陰性的患者3個(gè)月后完全緩解，在10例血清中檢測(cè)到低水平抗體的患者中有5例 (50%)在1 a內(nèi)緩解，相比之下，49例檢測(cè)到高水平抗體的患者中有15例(30.6%) 進(jìn)入緩解。血清中檢測(cè)到高水平抗體的患者進(jìn)入緩解的平均時(shí)間較低水平抗體的患者長(zhǎng)[(14.47±7.62)個(gè)月比(6.60±3.58)個(gè)月][6]。Kanigicherla等[8]對(duì)采集血清標(biāo)本時(shí)血肌酐不高的82例患者進(jìn)行為期5 a的生存分析，發(fā)現(xiàn)患者血肌酐翻倍與血清抗PLA2R抗體相關(guān)，高水平抗PLA2R抗體可顯著增加疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。Hoxha等[20]的研究顯示，24小時(shí)尿蛋白<3.5 g的IMN患者中，有29%的血清抗PLA2R抗體陰性和81%的抗體陽(yáng)性的患者在隨訪期間疾病進(jìn)展為腎病綜合征；在這部分血清抗體檢測(cè)為陽(yáng)性的患者中，出現(xiàn)自發(fā)緩解的均為抗體水平較低的患者。另一項(xiàng)納入了572例IMN患者的研究顯示，在腎活檢證實(shí)為PLA2R相關(guān)IMN患者中，血清抗體陽(yáng)性患者與陰性患者相比，在治療1 a后完全緩解率明顯偏低(35.6%比61.1%)，對(duì)持續(xù)不能緩解而再次接受腎活檢的21例患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，19例患者在最初檢測(cè)時(shí)血清抗PLA2R抗體陽(yáng)性，而在這19例中，又有12例抗體滴度較前上升，5例抗體滴度下降但仍為陽(yáng)性，2例轉(zhuǎn)為陰性，進(jìn)一步隨訪發(fā)現(xiàn)，抗體轉(zhuǎn)陰的這2例患者在5個(gè)月時(shí)間內(nèi)疾病均達(dá)到緩解[22]。

在疾病臨床緩解期血清抗PLA2R抗體仍為陽(yáng)性，甚至滴度升高，預(yù)示著疾病復(fù)發(fā)[22-23,26-28]，且40%左右的腎移植術(shù)后疾病復(fù)發(fā)的MN病例與抗PLA2R抗體相關(guān)[29-30]。Bech等[27]另一項(xiàng)研究顯示，對(duì)治療達(dá)到臨床緩解的IMN患者進(jìn)行隨訪，58%的抗PLA2R抗體轉(zhuǎn)陰的患者未復(fù)發(fā)，而抗體未轉(zhuǎn)陰的9例患者均復(fù)發(fā)。在一項(xiàng)納入了26例腎移植患者的研究中，17例移植后復(fù)發(fā)的留取術(shù)前血清標(biāo)本的患者中，10例(59%)為抗PLA2R抗體陽(yáng)性[31]。另一項(xiàng)研究表明，移植術(shù)前血清抗PLA2R抗體滴度>45 U·mL-1對(duì)于預(yù)測(cè)MN復(fù)發(fā)的特異度為85.1%，靈敏度為85.3%，陰性預(yù)測(cè)值為92%[32]。

3 血清抗PLA2R抗體檢測(cè)的診斷效能

在發(fā)現(xiàn)之初，70%的IMN患者血清中可檢測(cè)到抗PLA2R抗體，而在繼發(fā)性膜性腎病(secondary membranous nephropathy，SMN)及其他類型腎小球疾病患者中該抗體均為陰性[5]。隨后的多項(xiàng)對(duì)照研究顯示，血清抗PLA2R抗體檢測(cè)對(duì)于IMN診斷靈敏度為52%～82%，特異度90%以上，僅在少數(shù)結(jié)節(jié)病、HCV感染、干燥癥、腫瘤、HBV感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及造血干細(xì)胞移植相關(guān)MN患者血清中檢測(cè)到抗PLA2R抗體[7-10,33-35]。另有報(bào)道稱在1例腎穿刺證實(shí)為糖尿病腎病的患者血清中檢測(cè)到抗PLA2R抗體[36]。綜合一系列相關(guān)研究來(lái)看，在非IMN患者中抗PLA2R抗體檢出率為0.1%～1.4%[6，25，33-34，37-38]。2014年一納入了15項(xiàng)研究及2 212個(gè)病例的薈萃分析顯示，血清抗PLA2R抗體檢測(cè)用于診斷IMN的靈敏度為78%，特異度為99%[39]。

IMN患者未能檢測(cè)出血清抗PLA2R抗體可能的原因有：(1)試劑或方法所限；(2)在IMN的發(fā)病機(jī)制中，除了上述所提到的PLA2R，還存在其他的靶抗原，如THSD7A[40]，近幾年，又有研究發(fā)現(xiàn)了NELL-1抗原[41]；(3)對(duì)于IMN的誤診，一些血清抗體陰性的病例在表現(xiàn)出膜性腎病后數(shù)月甚至數(shù)年檢測(cè)出繼發(fā)性因素[42]；(4)由于抗原抗體具有高親和力，在血液循環(huán)過程中抗PLA2R抗體快速、大量沉積于腎組織致使血清中抗體減少；(5)疾病發(fā)展進(jìn)程及時(shí)間等因素的影響[7]。

需要注意的是，在可以引起假陽(yáng)性結(jié)果的腎病中，乙肝相關(guān)MN、丙肝相關(guān)MN、腫瘤相關(guān)MN及結(jié)節(jié)病相關(guān)MN患者血清抗PLA2R抗體檢出率相對(duì)較高。一方面可能存在同時(shí)患兩種疾病的巧合。另一方面，這些繼發(fā)性因素與PLA2R抗原抗體反應(yīng)之間可能存在一定聯(lián)系[6-7，19，34，42-43]。然而，導(dǎo)致腎組織PLA2R抗原陽(yáng)性及血清抗PLA2R抗體產(chǎn)生的確切機(jī)制尚未可知。目前仍需要一項(xiàng)大樣本研究來(lái)探討上述繼發(fā)性因素與PLA2R相關(guān)MN的聯(lián)系。

4 影響診斷準(zhǔn)確性的因素

除了檢測(cè)方法的差異，不同疾病階段、免疫抑制治療等都會(huì)影響診斷的靈敏度，而對(duì)于IMN與SMN的鑒別，假陽(yáng)性率取決于相鑒別的SMN類型。如前所述，血清抗PLA2R抗體的滴度與疾病活動(dòng)度及免疫抑制治療相關(guān)。在血清標(biāo)本采集前，部分患者疾病本身進(jìn)展或接受了免疫抑制治療，都會(huì)引起抗體水平波動(dòng)。2015年的一項(xiàng)薈萃分析顯示，血清抗PLA2R抗體用于診斷IMN的靈敏度、特異度在腎病綜合征組分別為 0.77及0.91，在非腎病綜合征組分別為0.32及0.91；在經(jīng)免疫抑制治療和未經(jīng)免疫抑制治療的患者，診斷的靈敏度、特異度分別為0.44、0.93比0.72、0.89；以不同類型繼發(fā)性MN為對(duì)照時(shí)血清抗PLA2R抗體鑒別診斷的特異度分別為，IMN與V型狼瘡性腎炎0.97，IMN與乙肝相關(guān)MN 0.86，IMN與腫瘤相關(guān)MN 0.81[44]。

5 小結(jié)

IMN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，血清抗PLA2R抗體的發(fā)現(xiàn)對(duì)很大一部分IMN有了更好的理解。對(duì)于該抗體的檢測(cè)不僅在疾病診斷與鑒別診斷時(shí)提供重要實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，還可以在預(yù)測(cè)藥物治療反應(yīng)和疾病復(fù)發(fā)方面起到不可或缺的作用。同時(shí)，也引發(fā)了對(duì)IMN患者治療策略的思考。對(duì)于有高滴度抗體的患者是否應(yīng)提早治療？血清抗體水平居高不下的患者，是否在3～6個(gè)月觀察期后即給予免疫抑制治療？疾病緩解期抗PLA2R抗體水平增高是否應(yīng)再次治療？目前仍需要一系列大規(guī)模前瞻性臨床研究，給出一個(gè)可靠的結(jié)論。在此之前，臨床醫(yī)生可將血清抗PLA2R抗體作為一項(xiàng)常規(guī)檢測(cè)，用于疾病的診斷、監(jiān)測(cè)。鑒于抗體滴度因疾病狀態(tài)變化而波動(dòng)，建議在發(fā)病初期、免疫抑制治療前進(jìn)行檢測(cè)，以避免對(duì)進(jìn)入免疫緩解的患者過度治療。接受免疫抑制治療的患者，可以定期復(fù)查抗體水平，觀察他們對(duì)治療的反應(yīng)。此外，對(duì)其他足細(xì)胞自身抗體的識(shí)別將有助于進(jìn)一步了解PLA2R陰性的IMN。