1例左氧氟沙星氯化鈉注射液致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的用藥分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

（1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100053；2.北京市豐臺(tái)區(qū)婦幼保健院 藥劑科，北京100069；3.國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100053）

左氧氟沙星氯化鈉注射液為第三代喹諾酮類抗菌藥物，喹諾酮類藥物抗菌譜廣、組織穿透力強(qiáng)，不需要皮試，廣泛應(yīng)用于成人呼吸道感染、泌尿生殖系感染、腹腔感染等各系統(tǒng)感染性疾病。其不良反應(yīng)主要累及消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及附件、心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)等[1-2]。一項(xiàng)Meta分析表明氟喹諾酮類藥物的使用與心律失常和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加之間有顯著的關(guān)聯(lián)，與環(huán)丙沙星相比，左氧氟沙星在心臟死亡率分析中的風(fēng)險(xiǎn)更高[3]。筆者參與了1例冠心病、嚴(yán)重心力衰竭合并肺部感染患者在使用多種抗菌藥物過程中出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（torsades de pointes，TdP）的診治全過程，通過分析不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素、發(fā)生機(jī)制以及防治措施，為臨床藥師開展重癥患者藥學(xué)服務(wù)及臨床喹諾酮類藥物的心血管安全防范提供參考。

1 病例概況

患者，男性，82歲，主因心前區(qū)不適4個(gè)月余，于2019年6月27日入院。患者于2019年4月26日夜間突發(fā)寒戰(zhàn)、喘憋、咳鮮血及端坐呼吸，伴咳嗽，咳痰，考慮“心力衰竭合并雙肺感染”，給予地高辛片（0.125 mg，qd）強(qiáng)心治療，使用注射用哌拉西林舒巴坦鈉（商品名稱：一君，2.5 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治療。2019年6月26日患者復(fù)查心肌酶cTNI 0.046 ng·mL-1陽性，且NT-proBNP 16 516 pg·mL-1較前明顯升高，考慮心衰加重，且存在心肌損傷；并出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽，無痰，胸片提示雙肺模糊影，考慮肺部感染，使用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（商品名稱：舒普深，3 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治療，療效欠佳。復(fù)查血?dú)夥治鎏崾劲裥秃粑ソ?，持續(xù)予鼻導(dǎo)管吸氧（6 ～ 8 L·min-1）氧療，氧飽和度在90% ～ 96%，為進(jìn)一步治療收入心臟監(jiān)護(hù)室。該患者有高血壓病史20年，糖尿病史20年，高脂血癥4年；房顫3年余，未行復(fù)律治療，目前考慮永久性房顫，1個(gè)月前發(fā)現(xiàn)室性心動(dòng)過速，室性早搏。1個(gè)月前診斷為慢性腎功能不全，CKD3期。否認(rèn)藥物、食物過敏史，無吸煙、飲酒史。

入院查體：T 36.2 ℃，P 76次·min-1，R 24次·min-1，BP 142/65 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高：174 cm，體質(zhì)量：61 kg。神志清醒，精神弱，查體合作。雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及濕啰音，心律不齊，S1強(qiáng)弱不等，可聞及早搏，心尖部可聞及3/6級(jí)全收縮期雜音，腹軟，全腹壓痛，無明顯反跳痛及肌緊張。肝區(qū)叩擊痛陽性，Murphy征可疑陽性，腸鳴音4次·min-1，雙下肢輕度水腫。

輔助檢查：2019年6月27日血生化檢查：總膽紅素40.24 μmol·L-1，直接膽紅素17.77 μmol·L-1，間接膽紅素22.47 μmol·L-1，肌酐（酶法）137 μmol·L-1，白蛋白30.5 g·L-1。入室心梗三項(xiàng)+BNP（2019年6月27日）：心肌酶cTNI 0.040 ng·mL-1、MYO 36.9 ng·mL-1、CK-MB 1.62 ng·mL-1、NT-proBNP 25 256 pg·mL-1。入室血?dú)夥治觯?019年6月27日）：PO289.4 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），PCO231.8 mm Hg。入室心電圖：心房顫動(dòng)，心律84次·min-1，V4-V9導(dǎo)聯(lián)ST段壓低0.1 ～ 0.2 mv。

入院診斷：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，陳舊性心肌梗死，心力衰竭、持續(xù)性心房顫動(dòng)，心功能Ⅲ級(jí)（NYHA分級(jí)），雙側(cè)肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭。

2 主要治療經(jīng)過

完善相關(guān)檢查，給予冠心病二級(jí)預(yù)防治療，強(qiáng)心、利尿改善心功能，呼吸機(jī)輔助呼吸，腸管輔助腸內(nèi)營養(yǎng)喂入，使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉控制肺部感染，輸血及輸注白蛋白等對癥支持治療。2019年7月23日動(dòng)態(tài)心電圖提示房顫、短陣室性心動(dòng)過速（心率110 ～ 130次·min-1）、頻發(fā)室早，加用鹽酸胺碘酮注射液（商品名稱：可達(dá)龍）10 mL·h-1微量泵入。2019年8月1日痰培養(yǎng)為嗜麥芽窄食單胞菌，藥敏結(jié)果僅對左氧氟沙星和四環(huán)素類藥物敏感，全院會(huì)診時(shí)呼吸科臨床專家建議加用左氧氟沙星氯化鈉注射液（商品名稱：可樂必妥）0.5 g，qd抗感染治療，臨床藥師評估患者目前情況建議應(yīng)謹(jǐn)慎使用該藥，并保持血鉀在高限水平，同時(shí)密切監(jiān)測不良反應(yīng)，醫(yī)生接受意見，對患者進(jìn)行補(bǔ)鉀，并在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下先使用左氧氟沙星氯化鈉注射液；8月1日下午15：14靜脈滴注左氧氟沙星氯化鈉注射液[第一三共制藥（北京）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20020636，批號(hào)：BW007N1]0.5 g，qd，用藥前7月31日06：24 QT/QTc 330/387 ms，16：31血鉀3.99 mmol·L-1，用藥時(shí)8月1日15：29血鉀4.33 mmol·L-1，用藥后血鉀維持在4.0 mmol·L-1左右，用藥過程中QT/QTc 294 ～ 362/395 ～ 450 ms，臨床藥師提示醫(yī)生，該患者重度腎功能衰竭，左氧氟沙星氯化鈉注射液用量應(yīng)改為qod，醫(yī)生采納建議?；颊?月6日出現(xiàn)躁動(dòng)，06：37 QT/QTc 318/430 ms，心率110 ～ 150次·min-1，8月9日輸注左氧氟沙星氯化鈉注射液過程中出現(xiàn)心動(dòng)過速后停止輸液，05：43急查血鉀3.34 mmol·L-1，05：50 QT/QTc 630/731 ms。07：19頻繁出現(xiàn)短暫室速，心室率波動(dòng)在100 ～ 212次·min-1，醫(yī)生給予患者鹽酸胺碘酮注射液0.075 g靜推，后繼續(xù)予鹽酸胺碘酮注射液 1000 μg·kg-1·min-1微量泵泵入，臨床藥師提示醫(yī)生鹽酸胺碘酮與左氧氟沙星延長QT的作用可能相加，醫(yī)生接受建議，停用鹽酸胺碘酮。08：34患者血壓：144/55 mm Hg，P 83次·min-1，SPO2100%，心電圖表現(xiàn)為形態(tài)多變的寬QRS波群，振幅與波峰呈周期性改變，QRS波群方向圍繞等電位線連續(xù)扭轉(zhuǎn)，心率100 ～ 212次·min-1，心電監(jiān)護(hù)出現(xiàn)TdP。給予患者鹽酸利多卡因注射液微量泵入，并補(bǔ)鉀；09：00仍然頻繁短陣室速，15：42血鉀4.4 mmol·L-1，20：37 QT/QTc 368/391 ms；臨床藥師查房提示TdP與左氧氟沙星氯化鈉注射液可能性大，建議停用，8月10日患者未再滴注左氧氟沙星氯化鈉注射液，血鉀維持在4 mmol·L-1以上。停藥后患者QT/QTc逐漸恢復(fù)正常，至8月13日完全恢復(fù)正常，未再出現(xiàn)惡性心律失常。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 治療方案的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入監(jiān)護(hù)室后考慮心衰加重，根據(jù)《冠心病合理用藥指南（第2版）》[4]，進(jìn)行強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管、抗感染治療是合理的。患者雙肺感染，痰培養(yǎng)結(jié)果為嗜麥芽窄食單胞菌，藥敏結(jié)果僅對左氧氟沙星和四環(huán)素類藥物敏感。根據(jù)相關(guān)共識(shí)[5]，對嗜麥芽窄食單胞菌有效的抗菌藥物有復(fù)方磺胺甲唑，米諾環(huán)素，替加環(huán)素，喹諾酮類藥物及多黏菌素?？紤]患者心梗后合并心衰、室性早搏及短陣室性心動(dòng)過速、老年、使用袢利尿劑等多項(xiàng)QT間期延長的危險(xiǎn)因素，臨床藥師認(rèn)為該患者不適宜使用左氧氟沙星氯化鈉注射液，建議可在頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的基礎(chǔ)上聯(lián)合米諾環(huán)素。但醫(yī)生考慮到本院無四環(huán)素類靜脈制劑，而患者嚴(yán)重心衰，口服藥物吸收效果差，堅(jiān)持使用左氧氟沙星。臨床藥師建議如果使用左氧氟沙星必須將血鉀維持在4.5 ～ 5.0 mmol·L-1，并嚴(yán)密監(jiān)測QT間期變化和心律失常不良反應(yīng)[6]。醫(yī)生予以采納，8月1日- 8月2日給予患者口服枸櫞酸鉀顆粒（商品名稱：可維加）1袋，tid，8月3日- 8月5日給予患者氯化鉀注射液1.5 g輸液泵補(bǔ)鉀。用藥過程中，臨床藥師根據(jù)藥品說明書提示左氧氟沙星應(yīng)緩慢滴注，滴注時(shí)間不少于60 min，醫(yī)生采納建議。左氧氟沙星治療4 d后臨床藥師監(jiān)測患者肝腎功能，計(jì)算該患者肌酐清除率多日均小于19 mL·min-1，根據(jù)《熱?。荷８５驴刮⑸镏委熤改希ǖ?6版）》Ccr ＜ 20 mL·min-1時(shí)給藥劑量應(yīng)為：首劑750 mg，然后500 mg，q 48 h。建議應(yīng)改為500 mg，qod，醫(yī)生采納建議。8月6日停用1 d左氧氟沙星，從8月7日左氧氟沙星改為500 mg，qod，ivgtt。

3.2 藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)

患者8月9日出現(xiàn)TdP，臨床藥師分析患者心電圖QT/QTc變化和血鉀水平監(jiān)測結(jié)果，與醫(yī)生溝通后考慮藥源性TdP可能性大。根據(jù)國家ADR中心制定的ADR關(guān)聯(lián)性判定標(biāo)準(zhǔn)，與ADR出現(xiàn)有合理時(shí)間關(guān)系的藥物涉及地高辛片、鹽酸胺碘酮注射液、左氧氟沙星氯化鈉注射液和丙泊酚注射液。該患者6月27日- 8月11日一直口服地高辛片，可見與本次不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性較小。丙泊酚注射液用于重癥監(jiān)護(hù)成年患者接受機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜，患者出現(xiàn)ADR前后持續(xù)丙泊酚注射液微量泵入，與本次不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性也較小。鹽酸胺碘酮是治療心律失常的首選藥物，其安全性高于其他抗心律失常藥物，鹽酸胺碘酮注射液本身發(fā)生TdP極其罕見，常見報(bào)道是與抗生素合用時(shí)才出現(xiàn)TdP[1]，因此不能排除胺碘酮的影響。根據(jù)Naranjo評分量表[7]對可疑的藥物評分，地高辛片為0分，結(jié)果判定為不可能。鹽酸胺碘酮注射液為2分，結(jié)果判定為可能。左氧氟沙星氯化鈉注射液為4分，結(jié)果判定為可能。故考慮此次藥源性TdP可能是左氧氟沙星氯化鈉注射液所致，其中低血鉀是促進(jìn)左氧氟沙星氯化鈉注射液出現(xiàn)TdP的危險(xiǎn)因素之一，不能排除其影響，不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果是可能。

3.3 藥源性TdP的處理

臨床上遇到藥源性TdP時(shí)，一旦診斷明確，需立即停用可疑藥物，并給予抑制早期后除極、提高基礎(chǔ)心率和縮短QT間期治療。抑制早期后除極：靜脈注射10%硫酸鎂（1 ～ 2）g·（5 ～ 10）min-1，必要時(shí)15 min后重復(fù)1 ～ 2次；如TdP停止發(fā)作，可持續(xù)靜脈滴注硫酸鎂3 ～ 20 mg·min-1，直至QT間期縮短至500 ms左右。如硫酸鎂無效，可靜脈注射利多卡因1.5 mg·kg-1，然后持續(xù)靜脈滴注l ～ 4 mg·min-1。低血鉀患者給予補(bǔ)鉀，靜脈滴注氯化鉀1.5 g·h-1，必要時(shí)繼續(xù)靜脈滴注保持血鉀濃度為4.5 ～ 5.0 mmol·L-1，并維持血容量和電解質(zhì)的平衡。提高基礎(chǔ)心率和縮短QT間期：可采用人工臨時(shí)心臟起搏，使心率達(dá)到120 ～ 140次·min-1，當(dāng)心律失常緩解，再減慢起搏心率至可防止異位心搏的最低心率。也可給予異丙腎上腺素1 ～ 4 μg·min-1使心率增至100 ～ 120 次·min-1。然后減慢心率至可控制異位心搏的最低心率?；颊呷粲幸庾R(shí)喪失，心室顫動(dòng)發(fā)作，可進(jìn)行體外電復(fù)律。心室快速起搏后仍出現(xiàn)惡性室性心律失常者，可靜脈注射普萘洛爾1 ～ 5 mg或美托洛爾5 mg[8]。本例患者開始出現(xiàn)心動(dòng)過速后醫(yī)生泵入鹽酸胺碘酮注射液，臨床藥師查房建議停用可疑抗菌藥物左氧氟沙星氯化鈉注射液和鹽酸胺碘酮注射液，醫(yī)生接受建議。根據(jù)鹽酸胺碘酮注射液藥品說明書（2018年7月18日修訂），鹽酸胺碘酮注射液禁止與左氧氟沙星聯(lián)用，同時(shí)臨床藥師提示應(yīng)對患者同時(shí)進(jìn)行口服和靜脈補(bǔ)鉀，醫(yī)生采納建議，給予患者氯化鉀注射液1.5 g輸液泵入，同時(shí)口服門冬氨酸鉀鎂片2片，tid。8月9日患者心電圖顯示TdP 后，醫(yī)生使用鹽酸利多卡因注射液400 mg+5% GS 30 mL以8 mL·h-1微量泵泵入。8月13日患者QT和QTc間期恢復(fù)正常，未再出現(xiàn)惡性心律失常。

3.4 氟喹諾酮類藥物TdP的機(jī)制、影響因素及風(fēng)險(xiǎn)評分

氟喹諾酮類藥物通過選擇性抑制快速延遲整流鉀電流（Ikr），延長動(dòng)作電位，導(dǎo)致QT間期延長，引起TdP[9]。藥物導(dǎo)致QT間期延長，誘發(fā)TdP的概率是不可預(yù)測的，大多數(shù)患者除了使用藥物以外，至少具有一個(gè)以上的其他危險(xiǎn)因素。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)[10]發(fā)現(xiàn)老年和女性患者特別容易引起QT間期延長，而潛在的心動(dòng)過緩、利尿劑使用、基線QT延長、低鉀血癥、低鎂血癥、結(jié)構(gòu)性心臟病和肝腎功能不全是QT延長的常見危險(xiǎn)因素。根據(jù)QT間期延長危險(xiǎn)因素評分表及相應(yīng)的分值風(fēng)險(xiǎn)分層[11]，該患者具有以下危險(xiǎn)因素：年齡＞ 68歲（82歲），使用袢利尿劑，血清鉀≤3.5 mmol·L-1（8月9日患者發(fā)生TdP 時(shí)血鉀3.34 mmol·L-1），心衰，使用一種QTc延長藥物（左氧氟沙星），≥ 2種致QTc延長藥物（左氧氟沙星和鹽酸胺碘酮）。該患者總分為15分，屬于高危分層，出現(xiàn)QT間期延長的風(fēng)險(xiǎn)大于73%，這也是臨床藥師在全院會(huì)診時(shí)建議謹(jǐn)慎使用左氧氟沙星氯化鈉注射液，出現(xiàn)TdP時(shí)建議及時(shí)停用左氧氟沙星和鹽酸胺碘酮，并給予補(bǔ)鉀的理論依據(jù)。

4 討論

氟喹諾酮類抗菌藥物引起的藥源性TdP在ICU老年心血管重癥患者中的發(fā)生概率大[3]。因患者常合并多個(gè)誘發(fā)TdP的危險(xiǎn)因素，臨床藥師對QT延長評分屬于中高危的患者進(jìn)行嚴(yán)密全程化藥學(xué)監(jiān)護(hù)：結(jié)合患者病理生理特點(diǎn)、病原菌特征及藥敏結(jié)果，建議更換為其他對QT間期無影響的抗菌藥物，由于該患者藥敏結(jié)果顯示對其它很多藥物耐藥選擇范圍較小，如果必須使用氟喹諾酮類抗菌藥物，重點(diǎn)監(jiān)護(hù)心功能及QTc變化的前提下，干預(yù)其他可以改變的危險(xiǎn)因素，如：血鉀水平維持到4.5 ～ 5.0 mmol·L-1水平、避免合并使用QT間期延長藥物如胺碘酮等[12]。持續(xù)評估患者的肝腎功能，及時(shí)調(diào)整給藥方案；監(jiān)測評估QTc動(dòng)態(tài)變化，協(xié)助臨床及時(shí)發(fā)現(xiàn)并制定藥源性TdP處置措施，確?；颊哂盟幇踩?/p>