原發(fā)性高血壓與代謝性疾病的相關(guān)性研究進展

王霄霄，王海霞

近年來，高血壓的發(fā)病率明顯上升，并多伴有中心型肥胖、血糖代謝異常、血脂紊亂及血尿酸升高等多種代謝性疾病。高血壓及代謝性疾病可能協(xié)同作用或互為因果，不僅累及心血管系統(tǒng)，也累及代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)。這些疾病的聚集發(fā)病對靶器官危害更大，也更復(fù)雜?，F(xiàn)綜述高血壓與代謝性疾病之間的關(guān)系，為其診治提供依據(jù)。

1 高血壓概述

高血壓指在未使用降壓藥物情況下，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg；根據(jù)血壓升高水平，將高血壓分為1級高血壓、2級高血壓和3級高血壓，以上定義適用于18歲以上成年人[1-2]。原發(fā)性高血壓指發(fā)病機制不清的高血壓，診斷需排除繼發(fā)性原因，是全球范圍內(nèi)最常見的慢性疾病之一，發(fā)病率約為15%[3]。《中國居民營養(yǎng)慢性病狀況報告2015》顯示，2012年我國高血壓患病率為25.2%[4]。高血壓是心腦血管疾病中最重要的危險因素，累及心、腎、腦、視網(wǎng)膜、血管等，其中以腦卒中、心功能下降、慢性腎功能不全較常見，病程遷延漫長，致殘率、致死率高，給個人、家庭及社會帶來沉重的負擔。

2 高血壓與代謝性疾病

我國人群高血壓的患病率呈增長態(tài)勢[5]，同時中心型肥胖、糖代謝異常、血脂紊亂、血尿酸升高等多種代謝性疾病的發(fā)病率也明顯上升。隨著生活方式、飲食習(xí)慣的改變及老年人口數(shù)量的增長，由不良生活方式導(dǎo)致的代謝紊亂在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[6]。目前，常見的代謝性疾病有糖尿病或糖耐量異常、血脂及脂蛋白代謝異常、肥胖癥、高尿酸血癥與痛風(fēng)等。

1920年，瑞典醫(yī)師Kylin發(fā)現(xiàn)高血壓、肥胖、痛風(fēng)經(jīng)常出現(xiàn)在一個病人身上；1988年，Reaven將胰島素抵抗、高胰島素血癥、高脂血癥以及高血壓定義為“X綜合征”[7]。隨著社會的發(fā)展，此種集結(jié)狀態(tài)發(fā)病現(xiàn)象日漸增多，且與心血管病的聯(lián)系逐漸明確，1998年，世界衛(wèi)生組織(WHO)將其命名為代謝綜合征。2004年，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會根據(jù)我國居民情況，認為代謝綜合征主要組成為高血壓、糖尿病或血糖調(diào)節(jié)受損、中心型肥胖、以高三酰甘油血癥和低高密度脂蛋白血癥為特征的血脂紊亂，此外還包括高尿酸血癥及微量白蛋白尿[8]。高血壓的原因是復(fù)雜和多因素的，代謝綜合征中的肥胖、胰島素抵抗、血脂紊亂都參與高血壓的發(fā)病并可以改變其進程。

3 常見代謝性疾病對高血壓的影響

3.1 中心型肥胖 中心型肥胖即腹型肥胖，根據(jù)WHO建議，肥胖病診斷標準為體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥30 kg/m2。而我國居民BMI≥30 kg/m2者僅占5%～10%，但在BMI≥22.3 kg/m2時心血管危險性已經(jīng)增加。有報道指出，相對于無肥胖和高血壓的個體，患有肥胖癥的高血壓病人BMI和動脈血壓具有相關(guān)性[9-10]。臨床研究也證實，對于肥胖合并高血壓病人，控制體重可以使血壓下降[11]。

肥胖促進高血壓發(fā)生的可能機制主要有以下3個方面：①肥胖癥大多數(shù)伴有胰島素抵抗及高胰島素血癥，胰島素抵抗及高胰島素血癥可激活交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，從而使腎臟鈉的重吸收增加[9]。肥胖合并高血壓的典型特征就是腎鈉重吸收和細胞外液容量增加導(dǎo)致的動脈血壓升高。②肥胖者常合并脂質(zhì)代謝異常和糖代謝紊亂，體力活動相對較少，血管順應(yīng)性差，動脈硬化風(fēng)險顯著增加，從而使血壓升高。③中心型肥胖所致的“瘦素抵抗”在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮著作用[12]。瘦素是一種由白色脂肪組織產(chǎn)生的多肽激素，其主要功能是通過興奮交感神經(jīng)抑制食欲、增加能量消耗來抑制脂肪組織的形成和體重的增加。瘦素抵抗是指機體對瘦素的反應(yīng)變?nèi)趸蛳У默F(xiàn)象，也被稱為“受體耐受”。大多數(shù)肥胖者的瘦素抵抗是選擇性的，即在抑制食欲和減輕體重方面，瘦素作用下降，但在增加交感神經(jīng)活性等方面其作用卻仍然正常[13-14]。這種狀態(tài)下瘦素的能量平衡被打破，交感神經(jīng)活性相對增強，會促進或加重高血壓的發(fā)生及發(fā)展。

3.2 胰島素抵抗和高胰島素血癥 胰島素抵抗是指胰島素對機體細胞發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的能力減弱，導(dǎo)致機體分泌更多的胰島素以滿足細胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運和代謝需要，此外還通過抑制肝糖異生來維持正血糖水平的狀態(tài)。胰島素抵抗的臨床定義仍然難以確定，因為目前沒有一個普遍接受的胰島素抵抗測試，臨床上胰島素抵抗是結(jié)合糖代謝紊亂情況，通過與胰島素抵抗綜合征和代謝綜合征的相關(guān)代謝后果來識別[15]。肥胖是胰島素抵抗最常見的原因，胰島素抵抗的發(fā)生隨體重增加而增加，隨體重下降而下降，提示肥胖不僅和胰島素抵抗相關(guān)，還可能參與了胰島素抵抗的過程[16]。

胰島素抵抗參與高血壓發(fā)生的可能機制有以下幾點：①胰島素抵抗導(dǎo)致高胰島素血癥的發(fā)生，而高胰島素血癥可以促進腎小管(主要為近曲小管)對水鈉的重吸收，使水鈉潴留、外周循環(huán)容量增加，從而升高血壓。②胰島素抵抗使交感神經(jīng)活性及RAAS系統(tǒng)的興奮性增高[17]，脂肪組織也擁有局部產(chǎn)生RAAS系統(tǒng)產(chǎn)物的能力，并通過自分泌、旁神秘、內(nèi)分泌的形式參與肥胖和高血壓的發(fā)生。③高血濃度的胰島素可直接或間接地通過胰島素生長因子，刺激動脈平滑肌細胞增生、肥大，促進平滑肌細胞從血管中層向內(nèi)膜遷移，使動脈內(nèi)膜增厚、血管重塑、管腔狹窄、阻力增加[18]。④正常情況下胰島素可以通過抑制電壓門控通道、激活Ca2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶來降低細胞內(nèi)Na+及Ca2+的濃度，進而降低血管阻力。但在胰島素抵抗時，胰島素的這種作用被鈍化、抵消[19-20]。細胞內(nèi)高Na+及Ca2+濃度使得細胞水腫、平滑肌腫脹、血管反應(yīng)性和收縮增強，外周阻力變大導(dǎo)致血壓上升。⑤胰島素受體存在于血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞中，胰島素可通過釋放局部活性物質(zhì)尤其是一氧化氮(NO)來調(diào)節(jié)組織的內(nèi)皮細胞功能、血管緊張性以及血液流動。此外，有報道提示胰島素可刺激血管平滑肌細胞中內(nèi)皮生長因子的合成與釋放，這可能和胰島素抵抗狀態(tài)下的NO代謝異常有關(guān)，胰島素抵抗時血管內(nèi)皮細胞分泌內(nèi)皮素和NO的平衡被打破[21]；而內(nèi)皮素是強力血管收縮劑，可引起外周阻力增加，促進平滑肌細胞及心肌細胞的增殖，引起心血管重塑。升高的血壓會加重血管內(nèi)皮損傷，使內(nèi)皮細胞分泌內(nèi)皮素和NO之間的平衡進一步被破壞。

3.3 血脂代謝紊亂 血脂是指血漿中的三酰甘油、膽固醇和類脂(磷脂、糖脂、固醇、類固醇)的總稱。血脂異常(dyslipidemia)指血漿中脂質(zhì)的量和質(zhì)的異常。脂質(zhì)水溶性差，在血漿中以與蛋白質(zhì)結(jié)合的脂蛋白形式存在，故血脂異常實際上也表現(xiàn)為脂蛋白異常。人體的脂蛋白代謝主要有3條途徑：①外源性途徑，即攝入的三酰甘油和膽固醇在小腸中形成乳糜微粒(CM)并代謝；②內(nèi)源性途徑，即肝臟合成的極低密度脂蛋白(VLDL)轉(zhuǎn)變?yōu)榈兔芏戎鞍?LDL)，以及LDL被肝臟和其他器官代謝；③膽固醇逆轉(zhuǎn)運途徑，即高密度脂蛋白(HDL)攜肝外膽固醇至肝內(nèi)代謝。在這些途徑中，LDL是主要的膽固醇攜帶脂蛋白，約占75%[22]。致動脈粥樣硬化及心血管風(fēng)險增加的血脂異常主要指高三酰甘油血癥以及低高密度脂蛋白血癥。

血脂異常在高血壓發(fā)病中的可能機制有：①血脂代謝異常時，血液黏稠度增加，血流阻力增大，促使高血壓發(fā)生。②脂質(zhì)顆粒進入動脈壁后結(jié)合細胞外基質(zhì)分子，并通過氧化和其他過程進行修飾，增加血管炎癥[23]；血管內(nèi)巨噬細胞大量攝取脂質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽毎⑿纬伞爸y”，使血管中層的平滑肌細胞增殖并導(dǎo)致纖維帽和斑塊形成，血管硬化及順應(yīng)性下降，促進高血壓的發(fā)生。③血液中游離脂肪酸(FFA)的升高可使脂肪組織中脂肪酸過度非β氧化，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和三酰甘油產(chǎn)物釋放并沉積在心臟、胰島和肝臟，最終使其發(fā)生凋亡和纖維化，即脂毒性[24]；FFA還可導(dǎo)致胰島素抵抗[25]。④脂肪細胞的細胞毒性作用會損害胰島素信號通路、改變過氧化物酶增殖體激活受體(PPAR-γ)來調(diào)節(jié)基因表達，反過來增加脂肪酸的攝取和氧化，PPAR-γ與脂肪細胞的分化、脂肪的儲存和胰島素敏感性相關(guān)，存在于內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、心肌細胞以及巨噬細胞中，其激動劑可以對抗血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在體內(nèi)和體外的作用[26]，減少非脂肪細胞中脂質(zhì)產(chǎn)生的同時增加脂肪細胞中的脂質(zhì)沉積、緩解系膜擴張、減少腎小球高濾過和尿蛋白排出。⑤具有血管保護作用的脂聯(lián)素，在較瘦的個體中表達較高，并和高胰島素敏感性和低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達相關(guān)[27]。脂聯(lián)素在肥胖和血脂異常的情況下分泌減少并使阻力血管內(nèi)皮功能異常，對胰島素抵抗的發(fā)生具有協(xié)同作用。

4 小 結(jié)

近年來，人們對心血管病多重危險因素的作用以及心、腦、腎等高血壓相關(guān)靶器官保護的認識不斷深入，但對有關(guān)高血壓的發(fā)病機制仍沒有統(tǒng)一的認識。交感神經(jīng)興奮性增加、RAAS系統(tǒng)激活、血管平滑肌離子轉(zhuǎn)運異常、腎性水鈉潴留以及胰島素抵抗等異常都參與了高血壓的發(fā)病。代謝性疾病在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。心臟、血管是高血壓病理生理作用的主要靶點，主要累及心、腦、腎、視網(wǎng)膜等組織器官，以腦卒中、心功能下降、慢性腎功能不全較為常見。

代謝綜合征主要以高血壓、中心型肥胖、胰島素抵抗、糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損、高三酰甘油血癥、低高密度脂蛋白血癥為特點，是多重危險因素的聚集，起病與遺傳、環(huán)境有關(guān)，涉及代謝、內(nèi)分泌、心血管、神經(jīng)等多學(xué)科，目前發(fā)病機制還有待深入研究。代謝綜合征中主要的靶器官損害包括心肌重構(gòu)、心肌缺血、動脈粥樣硬化、早期腎功能損害等，以多重危險因素聚集為特征，以腹型肥胖和運動減少為始動因素，以脂毒性和胰島素抵抗為重要環(huán)節(jié)，以心血管損害為主要后果。多種危險因素聚集的協(xié)同作用，對靶器官造成的危害比單一因素更大，也更復(fù)雜。

盡管遺傳性及繼發(fā)性因素在高血壓的病因中占相當一部分，但代謝紊亂仍為高血壓的主要危險因素。因此，高血壓可被認為是由多重心血管代謝危險因素引起的高血壓綜合征。為了明確代謝異常在高血壓發(fā)病機制中的重要性，有研究提出了代謝性高血壓的概念，其常見的臨床類型包括肥胖相關(guān)性高血壓、糖尿病引起的高血壓、家族性血脂異常相關(guān)性高血壓、代謝綜合征、高半胱氨酸血癥高血壓、鹽敏感性高血壓等[28]。這些代謝相關(guān)性高血壓部分由代謝異常引起，還有部分首先引起血壓升高，然后出現(xiàn)代謝異常。其集結(jié)發(fā)病提示高血壓與代謝性疾病協(xié)同作用。但在臨床實踐中很難確定高血壓和代謝綜合征的因果關(guān)系。目前，人們對高血壓及其并發(fā)癥和代謝性疾病的相關(guān)性的認識仍有待深化。