非酒精性脂肪性肝病與心房顫動關(guān)系的研究進(jìn)展

朱 延，徐 健

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是全球患病率最高的慢性肝臟疾病。其發(fā)病機(jī)制為非酒精刺激下肝臟脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致脂質(zhì)在肝臟細(xì)胞中過度積聚，且多與2型糖尿病、代謝綜合征相關(guān)。NAFLD病人約占世界人口的25%[1]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上人群中，NAFLD患病率高達(dá)40%[2]。心房顫動是目前最常見的心律失常之一，年齡為其患病率與發(fā)病率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在臨床實(shí)踐中，NAFLD與心房顫動的發(fā)病人群具有重合性，尤其是在老年群體中?，F(xiàn)對NAFLD與心房顫動相互關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述，以期對心房顫動的預(yù)防、治療、長期控制策略提供新思路。

1 NAFLD與心房顫動的關(guān)系

Zhang等[3]的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在我國老年病人中，NAFLD與心房顫動患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，相對于無心房顫動的病人，心房顫動群體中NAFLD患病率上升(46.2%與30.6%，P=0.037)；同樣，根據(jù)有無NAFLD進(jìn)行群體劃分，心房顫動的患病率差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.8%與3.4%，P=0.037)。不僅患病率，NAFLD同樣影響心房顫動的發(fā)病率。OPERA研究為1項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，該研究入選通過超聲診斷為NAFLD的病人，并在隨訪過程中記錄心房顫動的發(fā)生情況，隨訪16.2年發(fā)現(xiàn)，NAFLD組的心房顫動發(fā)病率同樣高于非NAFLD組(14.9%與7.9%，P=0.001)，且心房顫動與非心房顫動病人NAFLD患病率比較，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(25%與40%，P=0.001)[4]。Zhou等[5]研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD與心房顫動發(fā)生相關(guān)，且NAFLD可增加心房顫動2.6倍發(fā)生危險(xiǎn)。但這些結(jié)論均來自觀察性研究，尚不足以說明因果關(guān)系。

2 NAFLD與心房顫動相互聯(lián)系的機(jī)制

NAFLD與心房顫動之間相互聯(lián)系的機(jī)制主要包括心外膜脂肪墊增加、心肌重構(gòu)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活、全身炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗等。這些機(jī)制并非獨(dú)立存在，而是共同影響，在NAFLD與心房顫動相關(guān)關(guān)系中起協(xié)同作用。

2.1 心外膜脂肪墊增加 心外膜脂肪墊為心肌組織與心包之間與心肌緊密連接的脂肪組織，主要位于房室間溝和室間溝內(nèi)，同時(shí)包繞心尖、心房和心耳，起到緩沖的作用，同時(shí)可作為心臟的能量儲備庫[6]。心外膜脂肪墊為自主神經(jīng)節(jié)叢(GP)的重要組成部分，且GP激活是心房顫動發(fā)生的基礎(chǔ)[7]。NAFLD發(fā)病與高脂肪攝入有關(guān)。近期1項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD相對于非NAFLD病人，其心外膜脂肪墊質(zhì)量更大[8]。此外，高脂飲食或超重也可導(dǎo)致包括心外膜脂肪墊的異位脂肪沉積。Thanassoulis等[9]通過1項(xiàng)納入3 217例參與者的研究，通過多層螺旋CT掃描估測心外膜脂肪墊質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)心房顫動的發(fā)生與心外膜脂肪墊質(zhì)量有關(guān)，并對臨床心房顫動發(fā)生的危險(xiǎn)因素(包括體質(zhì)指數(shù)、心力衰竭、心肌梗死及其他部位脂肪沉積，包括胸廓內(nèi)脂肪和腹部內(nèi)臟脂肪)調(diào)整后，心外膜脂肪墊質(zhì)量仍可作為預(yù)測心房顫動發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Gaeta等[10]的1項(xiàng)系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，心外膜脂肪墊的質(zhì)量與心房顫動發(fā)生有相關(guān)性，并且持續(xù)性心房顫動相對于陣發(fā)性心房顫動的脂肪墊質(zhì)量更高(P=0.01)。

綜上所述，NAFLD可能通過增加心外膜脂肪墊厚度增加心房顫動發(fā)生的危險(xiǎn)性。

2.2 心肌重構(gòu) Jung等[11]通過對20 821名參與者進(jìn)行現(xiàn)況調(diào)查，校正了包括體質(zhì)指數(shù)、高血壓、高脂血癥、糖尿病及胰島素抵抗因素后，發(fā)現(xiàn)NAFLD病人相對于正常人，其左心舒張功能降低，并且脂肪變性的嚴(yán)重程度與左心舒張功能重構(gòu)程度相關(guān)。心臟舒張功能降低則造成舒張期心室不能完全舒張，進(jìn)一步導(dǎo)致左房內(nèi)壓力變大，這是心房顫動發(fā)生的基礎(chǔ)。隨后，Simon等[12]的1項(xiàng)病例對照研究同樣得出了相同的結(jié)論，此外，該研究發(fā)現(xiàn)NAFLD與心室壁增厚有關(guān)。Uetake等[13]研究發(fā)現(xiàn)，心室肌肥厚可導(dǎo)致心室僵硬程度增加，后者也與心房顫動發(fā)生相關(guān)。心臟舒張功能降低的機(jī)制目前尚不完全清晰。LEE等[14]通過對心肌行正電子發(fā)射斷層掃描(PET)評估葡萄糖攝取，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NAFLD病人心肌細(xì)胞對葡萄糖攝取低于非NAFLD病人，提示心肌細(xì)胞能量攝取障礙可能是連接肝臟脂肪變性與心室舒張功能障礙的橋梁。此外，心外膜脂肪墊的增加也會限制心肌舒張，導(dǎo)致心肌重構(gòu)。不僅是心室肌重構(gòu)，NAFLD同樣可影響心房肌。Mahfouz等[15]通過超聲心動圖評估房間隔脂肪厚度(IAST)，并通過左房僵硬程度(LASt)反映左房功能，結(jié)果提示，NAFLD組IAST與LASt指數(shù)更高。多因素回歸分析顯示，IAST與LASt是NAFLD群體心房顫動的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。除了機(jī)械重構(gòu)以外，NAFLD同樣會對心房電生理特性產(chǎn)生影響。Ozveren等[16]通過超聲多普勒顯像評估心房電機(jī)械延遲(EMD)及12導(dǎo)聯(lián)心電圖計(jì)算P波離散度，發(fā)現(xiàn)二者在NAFLD病人中明顯高于正常人，提示NAFLD病人的心房傳導(dǎo)受損，并成為心房顫動的危險(xiǎn)因素。但目前仍缺乏對NAFLD病人心肌離子通道、心房肌細(xì)胞動作電位的改變，為更多的研究提供了思路。

2.3 RAS系統(tǒng)激活 Wang等[17]通過構(gòu)建SD大鼠肝臟損傷及肝纖維化模型，并測量血管緊張素Ⅱ的含量，發(fā)現(xiàn)肝臟損傷會伴隨RAS系統(tǒng)激活，提示二者之間聯(lián)系緊密。Wu等[18]通過高膽固醇飲食構(gòu)建小鼠NAFLD模型，測定肝內(nèi)血管緊張素Ⅱ與腎素含量，發(fā)現(xiàn)二者與NAFLD呈正相關(guān)，并進(jìn)一步驗(yàn)證了RAS系統(tǒng)的激活會加速NAFLD的形成與發(fā)展。Tiao等[19]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過抑制RAS系統(tǒng)可改善高脂肪飲食誘導(dǎo)的NAFLD。Pelusi等[20]研究發(fā)現(xiàn)，RAS系統(tǒng)抑制劑可以防止NAFLD發(fā)展至肝纖維化。Oikonomou等[21]的1項(xiàng)系統(tǒng)綜述納入了12項(xiàng)觀察性研究，闡述了NAFLD與高血壓之間互為危險(xiǎn)因素，并且這種關(guān)系獨(dú)立于超重及其他代謝綜合征的范圍之外，甚至在血壓正常的人群中，血壓升高同樣是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，NAFLD與RAS系統(tǒng)是互為因果、相互促進(jìn)的關(guān)系。Li等[22]綜合分析了15項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，證實(shí)了RAS系統(tǒng)抑制劑可有效預(yù)防心房顫動復(fù)發(fā)，提示心房顫動的發(fā)生與RAS系統(tǒng)激活有關(guān)。

2.4 全身炎癥反應(yīng) 既往研究證實(shí)，心房顫動既可以觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)，同時(shí)也可以作為炎癥反應(yīng)的結(jié)果[23]。Targher等[24]對NAFLD病人血清學(xué)炎癥指標(biāo)進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)炎性指標(biāo)超敏C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、纖溶酶原激活物抑制劑-1升高，同時(shí)具有抗炎作用的脂聯(lián)素水平明顯降低。除了炎癥反應(yīng)以外，脂聯(lián)素本身也可將NAFLD與心房顫動聯(lián)系起來。K?r?j?m?ki等[25]認(rèn)為，脂聯(lián)素水平降低是NAFLD與心房顫動的共同機(jī)制，低脂聯(lián)素也可以解釋全身炎癥在NAFLD和心房顫動之間起到的重要作用。Sinner等[26]指出丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的升高增加了心房顫動發(fā)生的危險(xiǎn)，Zhang等[3]的研究得到了相同的結(jié)論，同樣提示炎癥反應(yīng)在NAFLD合并心房顫動過程中的重要作用。

2.5 胰島素抵抗 Asrih[27]研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD與胰島素抵抗有密切的關(guān)系。Wang等[28]通過對代謝綜合征病人的研究發(fā)現(xiàn)，P波離散度及最長寬度與胰島素抵抗獨(dú)立相關(guān)，提示胰島素抵抗可能導(dǎo)致心房顫動的發(fā)生。Hijioka等[29]對陣發(fā)性心房顫動行射頻消融的病人進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗的病人術(shù)后心房傳導(dǎo)速度較無抵抗的病人降低，且心房顫動的復(fù)發(fā)率更高，提示胰島素抵抗可以促使心房電重構(gòu)，為心房顫動發(fā)生提供基礎(chǔ)。Maria等[30]構(gòu)建胰島素抵抗合并心房顫動的大鼠模型，發(fā)現(xiàn)其心房肌無纖維化，但心房肌細(xì)胞胰島素敏感的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體被下調(diào)，肌細(xì)胞能量產(chǎn)生受到影響，導(dǎo)致離子通道如Na+-K+-ATP酶與鈣通道功能被抑制，是心房肌細(xì)胞產(chǎn)生早后除極與遲后除極，即電重構(gòu)。Garg等[31]通過對空腹與葡萄糖耐量后測量證實(shí)胰島素抵抗與心房顫動發(fā)生之間并無相關(guān)性。Cho等[32]對SPRINT研究數(shù)據(jù)的橫斷面分析提示，在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高的老年病人中，胰島素抵抗并不是預(yù)測心房顫動發(fā)生的危險(xiǎn)因素。因此，需要更多深入的研究探明胰島素抵抗與心房顫動發(fā)生的關(guān)聯(lián)。

3 NAFLD對心房顫動管理的影響

Whitsett等[33]通過對NAFLD病人的研究發(fā)現(xiàn)，在活檢證實(shí)的NAFLD病人中，心房顫動的發(fā)生率約為4.6%，而且更容易發(fā)生心力衰竭和腦血管事件，所有的NAFLD合并心房顫動的病人其抗凝評分均≥2分，提示兩種疾病同時(shí)出現(xiàn)會增加心房顫動的栓塞風(fēng)險(xiǎn)。若病人已發(fā)展成為肝硬化失代償期，應(yīng)用抗凝藥物將增加出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對于合并食管胃底靜脈曲張的病人[34]。路曉茅等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病合并NAFLD的病人中，總膽固醇是心房顫動發(fā)生的危險(xiǎn)因素。他汀類藥物是目前廣泛認(rèn)同的抗炎癥藥物，并可提升脂聯(lián)素水平，降低NAFLD和心房顫動的發(fā)病率[35]。RAS系統(tǒng)阻滯劑能抑制心肌纖維化，預(yù)防心房顫動發(fā)生，同時(shí)也可以抑制肝纖維化，可用于治療NAFLD合并心房顫動[36-37]。

4 小 結(jié)

心房顫動和NAFLD都是最常見的慢性疾病之一，但目前對心房顫動和NAFLD同時(shí)發(fā)生仍有許多問題未得到明確的答案，需要開展更多深入的研究闡明兩者之間的機(jī)制，且NAFLD為心房顫動的治療和預(yù)防提供了新的潛在的靶點(diǎn)。